Цекропин - Cecropin

Семейство цекропинов
2IGR.pdb.png
2IGR?
Идентификаторы
СимволЦекропин
PfamPF00272
ИнтерПроIPR000875
PROSITEPDOC00241
SCOP21f0d / Объем / СУПФАМ
TCDB1.C.17
OPM суперсемейство151
Белок OPM1d9j

Цекропины находятся антимикробные пептиды.[1][2] Впервые они были изолированы от гемолимфа из Гиалофора цекропия, откуда и был получен термин цекропин. Цекропины лизировать мембраны бактериальных клеток; они также подавляют захват пролина и вызывают протекание мембран.

Цекропины[3][4][5] составляют основную часть врожденная иммунная система из насекомые. Цекропины - это небольшие белки длиной от 31 до 37 аминокислот, которые активны против обоих грамположительный и грамотрицательные бактерии. Цекропины, выделенные из насекомых, кроме Гиалофора цекропия (Моль Cecropia) получили различные названия; бактерицидин, лепидоптерин, саркотоксин и т. д. Все они структурно связаны

Члены

Члены включают:

Цекропин А
Пептидная последовательность (KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK). Вторичная структура включает два α спирали.[6]:4.2 При низком соотношении пептидов и липидов ионные каналы При высоком соотношении пептидов и липидов образуются поры.[7]
Цекропин B
Пептидная последовательность (KWKVFKKIEKMGRNIRNGIVKAGPAIAVLGEAKAL). Вторичная структура включает две α-спирали.[6]:4.2
CECD
из Aedes aegypti (Комар желтой лихорадки).[8]
Папилиоцин
из Papilio xuthus (бабочка) [8]
Цекропин Р1
Пептидная последовательность (SWLSKTAKKLENSAKKRISEGIAIQGGPR). Антибактериальный пептид от Ascaris suum, паразитическая нематода, обитающая в кишечнике свиней, также принадлежит к этому семейству.

Производные

Производное цекропина B представляет собой противораковый полипептид (L). Структура состоит в основном из альфа-спиралей, что определяется методом ЯМР в растворе. Молекулярная масса белка = 4203,4 г / моль.[9]

Некоторые из цекропинов (например, цекропин A и цекропин B) обладают противораковыми свойствами и называются противораковыми пептидами (ACP).[6]:3Гибридные ACP на основе цекропина А были изучены на предмет противораковых свойств.[6]:7.1

Противораковые свойства

Противораковая активность цекропина B, цекропина P1 и Shiva-1 была впервые продемонстрирована в исследованиях in vitro клеточных линий лейкемии и лимфомы млекопитающих, где клетки были чувствительны к концентрациям пептидов порядка 10−6 М.[10] Две линии клеток рака груди и яичников с множественной лекарственной устойчивостью также показали чувствительность к пептидам.[10] Кроме того, сообщается, что противораковая активность пептида завершается в течение одного часа после лечения.[10] Исследования in vivo клеток аденокарциномы асцитической толстой кишки на мышах показали аналогичную тенденцию, когда мыши, получавшие цекропин B, демонстрировали увеличенное время выживания по сравнению с необработанными мышами.[10]Структурные исследования цекропина B и его производного цекропина B3 показали, что противораковая активность обусловлена ​​способностью антимикробных пептидов образовывать поры в клеточных мембранах карциномы желудка.[6][11] Измерение электрических токов на поверхности клеток показало, что цекропин B, но не цекропин B3, индуцирует внешние токи, указывающие на образование пор.[11] Кроме того, в цекропине ​​B3 отсутствует амфипатическая группа, присутствующая в цекропине ​​B, что позволяет предположить, что эта амфипатическая группа необходима для того, чтобы цекропин B вставлялся в клеточные мембраны и образовывал поры.[11] Цекропин B оказывает сильное действие на бактерии, а также на раковые клетки, в то время как B3 мало влияет на них.[11] Примечательно, что другое производное, цекропин B1, имеет две амфипатические области и проявляет мощную активность против клеточных линий лейкемии человека в концентрациях, которые не влияют на нормальные фибробласты или эритроциты.[6]

Различные цекропины действуют на разные типы раковых клеток человека и проявляют активность в концентрациях, не вредных для нормальных клеток. Например, недавнее исследование цекропинов A и B продемонстрировало сильную цитотоксическую активность против четырех клеточных линий рака мочевого пузыря, в то время как доброкачественные мышиные и человеческие фибробласты не были чувствительны к цекропину A или B.[12] Было показано, что цекропины многих видов насекомых проявляют активность в отношении разнообразных линий раковых клеток человека. Например, было показано, что Mdcec, цекропин, происходящий от обычной комнатной мухи, оказывает антипролиферативное действие на клеточную линию гепатоцеллюлярной карциномы человека BEL-7402, не затрагивая нормальные клетки печени.[13] Эксперименты с проточной цитометрией и ОТ-ПЦР показали, что лечение Mdcec увеличивает экспрессию проапоптотических генов, таких как каспаза-3, что приводит к гибели раковых клеток.[13] Эти же гены не показали значительных изменений экспрессии в здоровых клетках после обработки Mdcec.[13] Это предполагает определенную степень специфичности, которая обещает развитие новых методов лечения рака.

Кроме того, подтверждая терапевтическую эффективность, исследование цекропина А подтвердило, что цекропин А избирательно лизирует лейкозные клетки, оказывая незначительное влияние на нормальные лимфоциты.[14] В том же исследовании химиотерапевтические препараты цитарабин и 5-фторурацил взаимодействуют с цекропином А in vitro, усиливая цитотоксическое действие на лейкозные клетки.[14] Это указывает на потенциал терапевтического применения антимикробных пептидов при раке, когда лечение цекропинами может снизить требуемую дозировку химиотерапевтических препаратов, уменьшая нежелательные побочные эффекты. Основные проблемы при использовании цекропинов в качестве терапевтических средств против рака связаны с доставкой пептидов в опухолевые клетки.[6][15] Повторное введение пептидов необходимо для поддержания системных уровней цекропинов на уровне, достаточном для противораковой активности.[6][15] Необходимость повторного введения усложняет возможные планы лечения. Одна из предложенных альтернатив предполагает использование генной терапии для введения генов цекропина в раковые клетки.[6][15] Исследование, в котором гены цекропина были экспрессированы в клеточной линии карциномы мочевого пузыря человека, показало, что опухолевые клетки, несущие гены цекропина, обладают пониженной онкогенностью, вплоть до полной потери онкогенности в некоторых клонах клеток.[15]

Более поздние исследования выявили новые цекропины, которые могут оказаться полезными при разработке средств лечения рака. Например, анализ генома и транскриптома черви еловой Choristoneura fumiferana привело к идентификации новых цекропинов, которые отличаются от ранее охарактеризованных цекропинов тем, что они заряжены отрицательно, а не положительно.[16] BH3-подобный мотив (аминокислотная последовательность G- [KQR] - [HKQNR] - [IV] - [KQR]) присутствует как в анионных, так и в катионных цекропинах, и анализ показывает, что этот мотив может взаимодействовать с Bcl-2, a белок, участвующий в апоптозе.[16] Дальнейшее изучение структуры цекропина и противоопухолевых свойств может помочь в разработке новых противоопухолевых препаратов.

Свойства антибиотикопленки

Цекропин А может уничтожать планктонных и сидячих биопленка -формирование уропатогенный Кишечная палочка (UPEC) клетки отдельно или в сочетании с антибиотиком налидиксовая кислота, синергетически устраняя инфекцию in vivo (у насекомых-хозяев Galleria mellonella ) без нецелевой цитотоксичности. Мультицелевой механизм действия включает в себя проницаемость внешней мембраны с последующим разрушением биопленки, вызванным ингибированием активности эффлюксного насоса и взаимодействием с внеклеточными и внутриклеточными нуклеиновыми кислотами.[17]

Рекомендации

  1. ^ Цекропины в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
  2. ^ Лауэрс А., Твайффелс Л., Соин Р., Вокье С., Крюйс В., Гейдан С. (март 2009 г.). «Посттранскрипционная регуляция генов, кодирующих антимикробные пептиды у дрозофилы». Журнал биологической химии. 284 (13): 8973–83. Дои:10.1074 / jbc.M806778200. ЧВК  2659254. PMID  19176529.
  3. ^ Боман Х.Г., Халтмарк Д. (1987). «Бесклеточный иммунитет у насекомых». Ежегодный обзор микробиологии. 41: 103–26. Дои:10.1146 / annurev.mi.41.100187.000535. PMID  3318666.
  4. ^ Боман Х.Г. (апрель 1991 г.). «Антибактериальные пептиды: ключевые компоненты, необходимые для иммунитета». Клетка. 65 (2): 205–7. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90154-Q. PMID  2015623. S2CID  42206617.
  5. ^ Боман Х.Г., Фэй И., Гудмундссон Г.Х., Ли Дж.Й., Лидхольм Д.А. (октябрь 1991 г.). «Бесклеточный иммунитет у Cecropia. Модельная система антибактериальных белков». Европейский журнал биохимии. 201 (1): 23–31. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb16252.x. PMID  1915368.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я Хоскин Д.В., Рамамурти А. (февраль 2008 г.). «Исследования противоопухолевой активности антимикробных пептидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1778 (2): 357–75. Дои:10.1016 / j.bbamem.2007.11.008. ЧВК  2238813. PMID  18078805.
  7. ^ Сильвестро Л.С. (январь 2000 г.). Функция и структура цекропина А (Кандидатская диссертация). Пенсильванский университет.
  8. ^ а б семейство цекропинов OPM
  9. ^ PDB: 2IGR​; Wu JM, Jan PS, Yu HC, Haung HY, Fang HJ, Chang YI и др. (Май 2009 г.). «Структура и функция индивидуализированного противоракового пептида CB1a». Пептиды. 30 (5): 839–48. Дои:10.1016 / j.peptides.2009.02.004. PMID  19428759. S2CID  32115657.
  10. ^ а б c d Мур А.Дж., Дивайн Д.А., Бибби М.С. (1994). «Предварительная экспериментальная противораковая активность цекропинов». Пептидные исследования. 7 (5): 265–9. PMID  7849420.
  11. ^ а б c d Е Дж.С., Чжэн XJ, Люн К.В., Чен Х.М., Шеу Ф.С. (август 2004 г.). «Индукция переходных пор, подобных ионному каналу, в раковой клетке антибиотическим пептидом». Журнал биохимии. 136 (2): 255–9. Дои:10.1093 / jb / mvh114. PMID  15496597.
  12. ^ Suttmann H, Retz M, Paulsen F, Harder J, Zwergel U, Kamradt J и др. (Март 2008 г.). «Антимикробные пептиды семейства цекропинов проявляют сильную противоопухолевую активность против клеток рака мочевого пузыря». BMC Urology. 8: 5. Дои:10.1186/1471-2490-8-5. ЧВК  2276511. PMID  18315881.
  13. ^ а б c Джин Х, Мэй Х, Ли Х, Ма И, Цзэн АХ, Ван И и др. (Апрель 2010 г.). «Индуцирующая апоптоз активность антимикробного пептида цекропина Musca domestica в клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека BEL-7402 и возможный механизм». Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 42 (4): 259–65. Дои:10.1093 / abbs / gmq021. PMID  20383464.
  14. ^ а б Хуэй Л., Люнг К., Чен Х.М. (2002). «Комбинированные эффекты антибактериального пептида цекропина А и противораковых агентов на лейкозные клетки». Противораковые исследования. 22 (5): 2811–6. PMID  12530001.
  15. ^ а б c d Winder D, Günzburg WH, Erfle V, Salmons B (январь 1998 г.). «Экспрессия антимикробных пептидов оказывает противоопухолевое действие в клетках человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 242 (3): 608–12. Дои:10.1006 / bbrc.1997.8014. PMID  9464264.
  16. ^ а б Мааруфи Х., Кассон М., Левеск РК (25 апреля 2018 г.). «Новые анионные цекропины еловой почковой черви содержат С-конец поли-L-аспарагиновой кислоты». bioRxiv: 307702. Дои:10.1101/307702. S2CID  90706651.
  17. ^ Кальси М., Тонк М., Хардт М., Добриндт Ю., Здибицка-Барабас А., Цитринска М., Вилчинскас А., Мукерджи К. (2020). «Противомикробный пептид насекомого цекропин А разрушает уропатогенные биопленки Escherichia coli». Биопленки и микробиомы NPJ. 6 (1): 6. Дои:10.1038 / s41522-020-0116-3. ЧВК  7016129. PMID  32051417.>

дальнейшее чтение

  • Hoskin 2008 (выше) раздел 4.2

внешняя ссылка