Токсин дифтерии - Diphtheria toxin

предшественник токсина дифтерии
комплекс дифтерийного токсина и гепарин-связывающего фактора роста эпидермиса
Идентификаторы
Организм	Коринебактерии дифтерии
Символ	токсичный
Entrez	2650491
RefSeq (Prot)	NP_938615
UniProt	P00587
Прочие данные
Номер ЕС	2.4.2.36
Хромосома	геном: 0,19 - 0,19 Мб
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Токсин дифтерии, домен C
Идентификаторы
Символ	Дифтерия_C
Pfam	PF02763
Pfam клан	CL0084
ИнтерПро	IPR022406
SCOP2	1ddt / Объем / СУПФАМ
TCDB	1.C.7
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum резюме структуры

Токсин дифтерии, Т домен
Идентификаторы
Символ	Дифтерия_Т
Pfam	PF02764
ИнтерПро	IPR022405
SCOP2	1ddt / Объем / СУПФАМ
TCDB	1.C.7
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum резюме структуры

Токсин дифтерии, R домен
Идентификаторы
Символ	Дифтерия_R
Pfam	PF01324
ИнтерПро	IPR022404
SCOP2	1ddt / Объем / СУПФАМ
TCDB	1.C.7
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum резюме структуры

Токсин дифтерии является экзотоксин секретно Коринебактерии, то патогенный бактерия что вызывает дифтерия. Токсин ген кодируется профаг (а вирус который встроился в геном бактерии-хозяина).^[1] В токсин вызывает заболевание у людей, проникая в цитоплазму клетки и подавляя синтез белка.^[2]

Структура

Токсин дифтерии - единственный полипептид цепь из 535 аминокислот, состоящая из двух подразделения связаны дисульфидные мостики, известный как Токсин A-B. Связывание с клеточной поверхностью субъединицы B (менее стабильной из двух субъединиц) позволяет субъединице A (более стабильной части белка) проникать через клетка-хозяин.^[3]

В Кристальная структура токсина дифтерии гомодимер было определено до 2,5 Ангстрем разрешающая способность. В структура показывает Y-образный молекула состоящий из трех домены. Фрагмент A содержит каталитический C домен, а фрагмент B состоит из T и R доменов:^[4]

• В аминоконцевой каталитический домен, известный как домен C, имеет необычный бета + альфа складывать.^[5] Блоки домена C синтез белка путем передачи АДФ-рибоза из НАД к дифтамид остаток фактор элонгации эукариот 2 (ЭЭФ-2).^[6][7]
• Центральный домен транслокации, известный как T-домен или TM-домен, имеет многоспиральную глобин -подобно складывать с двумя дополнительными спирали на амино-конце, но нет аналога первому глобин спираль. Считается, что эта область развернется в мембрана.^[8] А pH -индуцированный конформационное изменение в домене T вставка триггеров в эндосомальная мембрана и облегчает перенос домена C в цитоплазма.^[6][7]
• А карбокси-концевой рецептор-связывающий домен, известный как R-домен, имеет бета-бутерброд складывать состоящий из девяти жил на двух листах с топологией «греческий ключ»; это подкласс иммуноглобулиноподобная складка.^[5] Домен R связывается с рецептор клеточной поверхности, позволяя токсину проникать в клетка к рецептор -опосредованный эндоцитоз.^[6][7]

Механизм

Дифтамид

1. Обработка
   1. Лидирующая область расщепляется во время секреции.
   2. Протеолитический разрез разделяет субъединицы A и B, которые остаются соединенными дисульфидными связями, пока не достигнут цитозоля.
2. Токсин связывается с гепарин-связывающим предшественником эпидермального фактора роста (HB-EGF).
3. Комплекс подвергается эндоцитозу со стороны клетки-хозяина.
4. Подкисление внутри эндосомы вызывает перемещение субъединицы А в цитозоль.
   1. Дисульфидные связи разорваны.
   2. Субъединица B остается в эндосоме в виде поры.
5. АДФ-рибозилаты субъединицы А являются хозяевами eEF-2. eEF-2 необходим для синтеза белка; когда он инактивирован, хозяин не может производить белок и поэтому умирает.

Токсин дифтерии имеет тот же механизм действия, что и фермент НАД (+) - дифтамид-АДФ-рибозилтрансфераза (EC 2.4.2.36 ). Катализирует перенос НАД⁺ к остатку дифтамида в eEF-2, инактивируя этот белок. Это делает АДФ-рибозилирование необычный аминокислота дифтамид. Таким образом, он действует как Трансляционная РНК ингибитор. Катализируемая реакция выглядит следующим образом:

НАД⁺ + пептид дифтамид ${displaystyle ightleftharpoons }$ никотинамид + пептид N- (АДФ-D-рибозил) дифтамид.

В экзотоксин А из Синегнойная палочка использует аналогичный механизм действия.

Смертельная доза и эффекты

Токсин дифтерии необычайно мощный.^[3] В смертельная доза для человека - около 0,1 мкг токсина на кг массы тела. Смерть наступает через некроз из сердце и печень.^[9] Токсин дифтерии также был связан с развитием миокардита. Миокардит, вызванный токсином дифтерии, считается одним из самых серьезных факторов риска для непривитых детей.

История

Токсин дифтерии был открыт в 1888 г. Эмиль Ру и Александр Йерсен. В 1890 г. Эмиль Адольф фон Беринг разработали антитоксин на основе крови лошадей, иммунизированных ослабленными бактериями.^[10] В 1951 году Фриман обнаружил, что ген токсина кодируется не бактериальной хромосомой, а лизогенный фаг заражение всеми токсигенными штаммами.^[11][12][13]

Клиническое использование

Наркотик денилейкин дифтитокс использует токсин дифтерии в качестве противоопухолевый агент.

Resimmune является иммунотоксин то есть в клинических испытаниях в Кожная Т-клеточная лимфома пациенты. В нем используется дифтерийный токсин (усеченный клеточным связывающим доменом), связанный с антителом к ​​CD3ε (UCHT1). {^[14]

Исследование

Подобно другим токсинам A-B, токсин дифтерии отлично переносит экзогенные белки через мембраны клеток млекопитающих, которые обычно непроницаемы для крупных белков. Эта уникальная способность может быть использована для доставки терапевтических белков вместо каталитического домена токсина.^[15][16]

Этот токсин также использовался в нейробиологических исследованиях и исследованиях рака для уничтожения определенных популяций клеток, которые экспрессируют рецептор дифтерийного токсина (гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста ). Введение токсина в организм, который естественным образом не экспрессирует этот рецептор (например, мышей), приведет к избирательному удалению популяции клеток, которые его экспрессируют.^[17][18]

Рекомендации

1. ТАБЛИЦА 1. Свойства вирулентности бактерий, измененные бактериофагами из Вагнер П.Л., Вальдор М.К. (август 2002 г.). «Бактериофаговый контроль бактериальной вирулентности». Инфекция и иммунитет. 70 (8): 3985–93. Дои:10.1128 / IAI.70.8.3985-3993.2002. ЧВК  128183. PMID  12117903.
2. Bell CE, Eisenberg D (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура токсина дифтерии, связанного с никотинамидадениндинуклеотидом». Биохимия. 35 (4): 1137–49. Дои:10.1021 / bi9520848. PMID  8573568.
3. Мерфи-младший (1996). "Коринебактерии Diphtheriae: Производство токсинов дифтерии ". В Baron S et al. (ред.). Медицинская микробиология (4-е изд.). Галвестон, Техас: Univ. Техасского медицинского отделения. ISBN  978-0-9631172-1-2. PMID  21413281.
4. Чхве С., Беннетт М.Дж., Фуджи Дж., Курми П.М., Кантарджиев К.А., Кольер Р.Дж., Айзенберг Д. (май 1992 г.). «Кристаллическая структура токсина дифтерии». Природа. 357 (6375): 216–22. Bibcode:1992Натура.357..216C. Дои:10.1038 / 357216a0. PMID  1589020. S2CID  4264277.
5. Bell CE, Eisenberg D (январь 1997 г.). «Кристаллическая структура безнуклеотидного дифтерийного токсина». Биохимия. 36 (3): 481–8. CiteSeerX  10.1.1.432.7047. Дои:10.1021 / bi962214s. PMID  9012663.
6. Беннетт М.Дж., Айзенберг Д. (сентябрь 1994 г.). «Уточненная структура мономерного дифтерийного токсина при разрешении 2,3 А». Белковая наука. 3 (9): 1464–75. Дои:10.1002 / pro.5560030912. ЧВК  2142954. PMID  7833808.
7. Bell CE, Eisenberg D (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура токсина дифтерии, связанного с никотинамидадениндинуклеотидом». Биохимия. 35 (4): 1137–49. Дои:10.1021 / bi9520848. PMID  8573568.
8. Беннетт MJ, Choe S, Eisenberg D (сентябрь 1994). «Уточненная структура димерного дифтерийного токсина при разрешении 2,0 А». Белковая наука. 3 (9): 1444–63. Дои:10.1002 / pro.5560030911. ЧВК  2142933. PMID  7833807.
9. Паппенгеймер AM (1977). «Токсин дифтерии». Ежегодный обзор биохимии. 46 (1): 69–94. Дои:10.1146 / annurev.bi.46.070177.000441. PMID  20040.
10. Энке У (2015). "125 Jahre Diphtherieheilserum: Das Behring'sche Gold" [125 лет исцеляющей сыворотки от дифтерии: золото Беринга]. Deutsches Ärzteblatt (на немецком). 112 (49): А-2088.
11. Фримен VJ (июнь 1951 г.). «Исследования вирулентности штаммов Corynebacterium diphtheriae, инфицированных бактериофагом». Журнал бактериологии. 61 (6): 675–88. Дои:10.1128 / JB.61.6.675-688.1951. ЧВК  386063. PMID  14850426.
12. Фримен В.Дж., Морс И.Ю. (март 1952 г.). «Дальнейшие наблюдения за изменением вирулентности инфицированных бактериофагом вирулентных штаммов Corynebacterium diphtheria». Журнал бактериологии. 63 (3): 407–14. Дои:10.1128 / JB.63.3.407-414.1952. ЧВК  169283. PMID  14927573.
13. Дифтерия из Интернет-учебник по бактериологии Тодара, Kenneth Todar 2009. По состоянию на 8 сентября 2010 г.
14. Ву Дж. Х., Ли Й. Дж., Невилл Д. М., Франкель А. Э. (2010). «Фармакология иммунотоксина дифтерии против CD3 в испытаниях CD3-положительных Т-клеточных лимфом». Иммунотерапия рака. Методы молекулярной биологии. 651. С. 157–75. Дои:10.1007/978-1-60761-786-0_10. ISBN  978-1-60761-785-3. PMID  20686966.
15. Auger A, Park M, Nitschke F, Minassian LM, Beilhartz GL, Minassian BA, Melnyk RA (август 2015). «Эффективная доставка структурно разнообразного белкового груза в клетки млекопитающих с помощью бактериального токсина». Молекулярная фармацевтика. 12 (8): 2962–71. Дои:10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00233. PMID  26103531.
16. Бейльхарц Г.Л., Сугиман-Марангос С.Н., Мельник Р.А. (октябрь 2017 г.). «Переназначение бактериальных токсинов для внутриклеточной доставки терапевтических белков». Биохимическая фармакология. 142: 13–20. Дои:10.1016 / j.bcp.2017.04.009. PMID  28408344. S2CID  6212879.
17. Хан Дж. Х., Кушнер С. А., Ю А. П., Сян Х. Л., Буч Т., Вайсман А. и др. (Март 2009 г.). «Избирательное стирание памяти о страхе». Наука. 323 (5920): 1492–6. Bibcode:2009Научный ... 323.1492H. Дои:10.1126 / science.1164139. PMID  19286560. S2CID  1257448.
18. Таммела Т, Мудрец Дж (2020). «Исследование неоднородности опухоли в моделях мышей». Ежегодный обзор биологии рака. 4: 99–119. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033413.

внешняя ссылка

• Дифтерия + Токсин в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Как работает токсин дифтерии - Анимация

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR022406

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR022405

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR022404