Куниц домен - Kunitz domain - Wikipedia

Kunitz / домен ингибитора трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота
PDB 1kth EBI.jpg
3D-структура C-терминал Домен Куниц от человека цепь коллагена альфа-3 (VI).[1]
Идентификаторы
СимволKunitz_BPTI
PfamPF00014
ИнтерПроIPR002223
PROSITEPDOC00252
SCOP25pti / Объем / СУПФАМ
CDDcd00109

Куниц домены активны домены из белки которые подавляют функцию ферменты, разрушающие белок или, более конкретно, области типа Куница являются ингибиторы протеазы. Они относительно небольшие, в длину от 50 до 60 см. аминокислоты и молекулярная масса 6 кДа. Примерами ингибиторов протеазы типа Кунитца являются апротинин (ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота, BPTI), болезнь Альцгеймера белок-предшественник амилоида (APP) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI).

Автономные домены Kunitz используются в качестве основы для разработки новых фармацевтические препараты.[2]

Структура

Структура представляет собой дисульфид богатая альфа + бета складка. Ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота представляет собой широко изученную модельную структуру. Некоторые члены семьи похожи на поставить галочку антикоагулянтный пептид (ТАП, P17726). Это высокоселективный ингибитор фактор Ха в путях свертывания крови.[3] Молекулы ТАП очень диполярный,[4] и расположены так, чтобы образовать скрученный двухцепочечный антипараллельный бета-лист за которым следует альфа-спираль.[3]

Большинство последовательностей, имеющих этот домен, относятся к МЕРОПЫ семейство ингибиторов I2, клан IB; семейство ингибиторов трипсина поджелудочной железы Кунитца / крупного рогатого скота, они ингибируют протеазы семейства S1[5] и ограничены метазоа за единственным исключением: Энтомопоксвирус Amsacta moorei, разновидность поксвирус. Это короткие (от 50 до 60 аминокислотных остатков) альфа / бета-белки с небольшим количеством вторичных структур. Складка ограничена тремя дисульфидными связями. Примером типа для этого семейства является BPTI.[6] (или основной ингибитор протеазы), но это семейство включает множество других членов,[7][8][9][10] такие как основная протеаза змеиного яда; млекопитающее ингибиторы интер-альфа-трипсина; трипстатин, ингибитор трипсина тучных клеток крысы; домен, обнаруженный в альтернативно сплайсированной форме амилоидного бета-белка Альцгеймера; домены на C-конец из альфа-1 и альфа-3 цепи типа VI и типа VII коллагены; предшественник ингибитора пути тканевого фактора; и Ингибитор протеазы Kunitz STI содержалась в бобовые семена.

Разработка лекарств

Домены Куница стабильны как автономные пептиды, способны распознавать специфические белковые структуры, а также работать как конкурентоспособный ингибиторы протеаз в свободной форме. Эти свойства привели к попыткам разработки биофармацевтический препараты из доменов Куниц. Домены-кандидаты выбираются из молекулярных библиотек, содержащих более 10 миллионов вариантов, с помощью таких методов отображения, как фаговый дисплей,[11] и может производиться в больших масштабах генно-инженерный организмы.

Первым из этих препаратов, появившихся на рынке, был калликреин ингибитор экалантид, используется для лечения наследственных ангионевротический отек.[11] Он был одобрен в США в 2009 году.[12] Другой пример Депелестат, ингибитор нейтрофильная эластаза прошедшие Фазу II клинические испытания для лечения острый респираторный дистресс-синдром в 2006/2007 г.[13] и также был описан как потенциально вдыхаемый кистозный фиброз лечение.[14]

Примеры

Белки человека, содержащие этот домен, включают:

Некоторые ингибиторы протеаз растений семейства Куниц, Семейство белков Kunitz-STI, включить бета-трилистник.[15]

использованная литература

  1. ^ PDB: 1KTH​; Арну Б., Дюкрюа А., Пранже Т. (июль 2002 г.). «Анизотропное поведение С-концевого домена типа Кунитца альфа-3 цепи человеческого коллагена типа VI при атомном разрешении (0,9 Å)». Acta Crystallogr. D. 58 (Пт 7): 1252–4. Дои:10.1107 / S0907444902007333. PMID  12077460.
  2. ^ Никсон, AE; Вуд, CR (2006). «Разработанные протеиновые ингибиторы протеаз». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 9 (2): 261–8. PMID  16566296.
  3. ^ а б Antuch W, Güntert P, Billeter M, Hawthorne T., Grossenbacher H, Wüthrich K (сентябрь 1994 г.). «Структура раствора ЯМР рекомбинантного клещевого антикоагулянтного белка (rTAP), ингибитора фактора Ха от клеща Ornithodoros moubata». FEBS Lett. 352 (2): 251–7. Дои:10.1016/0014-5793(94)00941-4. PMID  7925983. S2CID  2280234.
  4. ^ Сент-Чарльз Р., Падманабхан К., Арни Р.В., Падманабхан К.П., Тулински А. (февраль 2000 г.). «Структура клещевого антикоагулянтного пептида при разрешении 1,6 A в комплексе с бычьим ингибитором трипсина поджелудочной железы». Белковая наука. 9 (2): 265–72. Дои:10.1110 / пс. 9.2.265. ЧВК  2144540. PMID  10716178.
  5. ^ Роулингс Н.Д., Барретт А.Дж., Толле Д.П. (2004). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидазы». Biochem. J. 378 (Pt 3): 705–16. Дои:10.1042 / BJ20031825. ЧВК  1224039. PMID  14705960.
  6. ^ Wlodawer A, Housset D, Kim KS, Fuchs J, Woodward C (1991). «Кристаллическая структура мутанта Y35G бычьего ингибитора трипсина поджелудочной железы». J. Mol. Биол. 220 (3): 757–770. Дои:10.1016 / 0022-2836 (91) 90115-М. PMID  1714504.
  7. ^ Салье JP (1990). «Ингибитор интер-альфа-трипсина: появление семейства в суперсемействе ингибиторов протеазы типа Куниц». Trends Biochem. Наука. 15 (11): 435–439. Дои:10.1016 / 0968-0004 (90) 90282-Г. PMID  1703675.
  8. ^ Такахаши К., Икео К., Годжобори Т. (1992). «Эволюционное происхождение домена ингибитора трипсина типа Кунитца, встроенного в белок-предшественник бета-амилоида при болезни Альцгеймера». J. Mol. Evol. 34 (6): 536–543. Дои:10.1007 / BF00160466. PMID  1593645. S2CID  26698630.
  9. ^ Sprecher CA, Foster DC, Kisiel W, Mathewes S (1994). «Молекулярное клонирование, экспрессия и частичная характеристика второго ингибитора пути тканевого фактора человека». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (8): 3353–3357. Bibcode:1994PNAS ... 91.3353S. Дои:10.1073 / пнас.91.8.3353. ЧВК  43575. PMID  8159751.
  10. ^ Биманн К., Папаяннопулос И.А. (1992). «Аминокислотная последовательность ингибитора протеазы, выделенного из Sarcophaga bullata, определенная масс-спектрометрией». Белковая наука. 1 (2): 278–288. Дои:10.1002 / pro.5560010210. ЧВК  2142190. PMID  1304909.
  11. ^ а б Леманн, А (2008). «Экаллантид (DX-88), плазменный ингибитор калликреина для лечения наследственного ангионевротического отека и предотвращения кровопотери при кардиоторакальной хирургии с помпой». Мнение эксперта по биологической терапии. 8 (8): 1187–99. Дои:10.1517/14712598.8.8.1187. PMID  18613770. S2CID  72623604.
  12. ^ Dyax Corp. (2009). "Полная справочная информация Kalbitor" (PDF). Получено 2010-05-02.
  13. ^ Номер клинического исследования NCT00455767 для "Исследование безопасности и эффективности депелестата у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС)" в ClinicalTrials.gov
  14. ^ Attucci, S; Готье, А; Коркмаз, Б; Delépine, P; Мартино, MF; Saudubray, F; Diot, P; Готье, Ф (2006). «EPI-hNE4, устойчивый к протеолизу ингибитор эластазы нейтрофилов человека и потенциальный противовоспалительный препарат для лечения кистозного фиброза». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 318 (2): 803–9. Дои:10.1124 / jpet.106.103440. PMID  16627747. S2CID  1771342.
  15. ^ Азаркан М., Мартинес-Родригес С., Буц Л., Байенс-Волант Д., Гарсия-Пино А. (декабрь 2011 г.). «Пластичность складки β-трилистника представляет собой эволюционную платформу для ингибирования протеаз». Журнал биологической химии. 286 (51): 43726–34. Дои:10.1074 / jbc.M111.291310. ЧВК  3243510. PMID  22027836.
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR002223