LRP5 - LRP5

LRP5
Идентификаторы
ПсевдонимыLRP5, BMND1, EVR1, EVR4, HBM, LR3, LRP-5, LRP7, OPPG, OPS, OPTA1, VBCH2, белок 5, связанный с рецептором ЛПНП, PCLD4, LRP-7
Внешние идентификаторыOMIM: 603506 MGI: 1278315 ГомолоГен: 1746 Генные карты: LRP5
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение LRP5
Геномное расположение LRP5
Группа11q13.2Начните68,312,591 бп[1]
Конец68,449,275 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE LRP5 209468 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

4041

16973

Ансамбль

ENSG00000162337

ENSMUSG00000024913

UniProt

O75197

Q91VN0

RefSeq (мРНК)

NM_001291902
NM_002335

NM_008513

RefSeq (белок)

NP_001278831
NP_002326

NP_032539

Расположение (UCSC)Chr 11: 68.31 - 68.45 МбChr 19: 3.58 - 3.69 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок, связанный с рецепторами липопротеинов низкой плотности 5 это белок что у людей кодируется LRP5 ген.[5][6][7] LRP5 - ключевой компонент LRP5 /LRP6 /Завитые корецепторная группа, которая участвует в канонический путь Wnt. Мутации в LRP5 могут приводить к значительным изменениям костной массы. А Потеря функции причины мутации остеопороз -псевдоглиома (уменьшение костной массы), при усиление функции мутация вызывает резкое увеличение костной массы.

Структура

LRP5 - трансмембранный низкоплотный липопротеин рецептор который имеет аналогичную структуру с LRP6. В каждом белке около 85% его 1600-аминокислота длина внеклеточная. Каждый имеет четыре мотива β-пропеллера на амино-конце, которые чередуются с четырьмя фактор роста эпидермиса (EGF) -подобные повторы. Большинство внеклеточных лигандов связываются с LRP5 и LRP6 на β-пропеллерах. Каждый белок имеет однопроходный сегмент из 22 аминокислот, который пересекает клеточную мембрану, и сегмент из 207 аминокислот, который находится внутри клетки.[8]

Функция

LRP5 действует как корецептор с LRP6 и Завитые члены семейства белков для передачи сигналов Wnt белки через канонический путь Wnt.[8] Этот белок играет ключевую роль в гомеостазе скелета.[7]

Транскрипция

LRP5 промоутер содержит сайты привязки для KLF15 и SP1.[9] Кроме того, 5'-область гена LRP5 содержит четыре RUNX2 участок связывания.[10] Было показано, что LRP5 на мышах и людях ингибирует экспрессию TPH1, ограничивающий скорость биосинтетический фермент для серотонин в энтерохромафинных клетках двенадцатиперстная кишка[11][12][13][14][15][16] и что избыток серотонина в плазме приводит к угнетению в костях. С другой стороны, одно исследование на мышах показало прямое действие Lrp5 на кости.[17]

Взаимодействия

LRP5 был показан взаимодействовать с участием AXIN1.[18][19]

Канонический Сигналы WNT передаются через Завитые рецептор и LRP5 /LRP6 корецептор для подавления активности GSK3beta (GSK3B ) активность не зависит от Сер-9 фосфорилирование.[20] Уменьшение канонических сигналов Wnt при истощении LRP5 и LRP6 приводит к p120-катенин деградация.[21]

Клиническое значение

В Сигнальный путь Wnt был впервые связан с развитием костей, когда Потеря функции мутация в LRP5 вызывает синдром остеопороза-псевдоглиомы.[22] Вскоре после этого в двух исследованиях сообщалось, что усиление функции мутации в LRP5 вызывали высокую костную массу.[23][24] Многие заболевания, связанные с плотностью костей, вызваны мутациями в гене LRP5. Существует противоречие, прорастает ли кость через Lrp5 через кость или кишечник.[25] Большинство текущих данных подтверждают концепцию, что костная масса контролируется LRP5 через остеоциты.[26] Мыши с такими же мутациями увеличения функции Lrp5, что и у мышей, также имеют высокую костную массу.[27] Высокая костная масса сохраняется, когда мутация происходит только в конечностях или в клетках остеобластической линии.[17] Кость механотрансдукция происходит через Lrp5[28] и подавляется, если Lrp5 удален только остеоциты.[29] Есть многообещающие клинические испытания остеопороза склеростин, специфический для остеоцитов белок, который ингибирует передачу сигналов Wnt путем связывания с Lrp5.[26][30] Альтернативная модель, которая была проверена на мышах и людях, заключается в том, что Lrp5 контролирует образование кости, ингибируя экспрессию TPH1, ограничивающий скорость биосинтетический фермент для серотонин, молекула, которая регулирует образование костей, в энтерохромафинных клетках двенадцатиперстная кишка[11][12][13][14][15][16] и что избыток серотонина в плазме приводит к угнетению в костях. Другое исследование показало, что другой ингибитор Tph1 снижает уровень серотонина в крови и кишечнике, но не влияет на костную массу или маркеры костеобразования.[17]

LRP5 может иметь важное значение для развития сосудистой сети сетчатки и может играть роль в созревании капилляров.[31] Мутации в этом гене также вызывают семейная экссудативная витреоретинопатия.[7]

Глиальный внеклеточный лиганд, Норрин, действует на трансмембранный рецептор, Вьющиеся4, корецептор, Lrp5, и вспомогательный мембранный белок, ЦПАН12 на поверхности развивающихся эндотелиальных клеток, чтобы контролировать программу транскрипции, которая регулирует рост и созревание эндотелия.[32]

Нокаут LRP5 у мышей приводил к повышению уровня холестерина в плазме на диете с высоким содержанием жиров из-за снижения печеночного клиренса хиломикрон остатки. При кормлении нормальной диетой у мышей с дефицитом LRP5 наблюдалось заметное нарушение толерантность к глюкозе с заметным снижением внутриклеточного АТФ и Ca2+ в ответ на глюкозу и нарушение секреции инсулина, вызванной глюкозой. IP3 продукция в ответ на глюкозу также была снижена в LRP5 - островках, возможно, вызванных заметным сокращением различных транскриптов для генов, участвующих в чувствительности к глюкозе в LRP5 - островках. LRP5-дефицитным островкам не хватало Wnt-3a -стимулированная секреция инсулина. Эти данные предполагают, что передача сигналов WntLRP5 вносит вклад в индуцированную глюкозой секрецию инсулина в островках.[33]

В остеоартрит хондроциты Путь Wnt / бета-катенин активируется со значительным повышением экспрессии мРНК бета-катенина. Экспрессия мРНК и белка LRP5 также значительно повышается в остеоартрозном хряще по сравнению с нормальным хрящом, а экспрессия мРНК LRP5 была дополнительно увеличена за счет Витамин Д. Блокирование выражения LRP5 с помощью миРНК против LRP5 привело к значительному снижению MMP13 мРНК и экспрессия белков. В катаболический роль LRP5, по-видимому, опосредуется путем Wnt / бета-катенин при остеоартрите человека.[34]

Полифенол куркумин увеличивает экспрессию мРНК LRP5.[35]

Мутации в LRP5 вызывают поликистоз печени.[36]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000162337 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024913 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Привет, П.Дж., Твеллс Р.С., Филлипс М.С., Браун С.Д., Кавагути Ю., Кокс Р., Дуган В., Хаммонд Х., Мецкер М.Л., Тодд Дж. А., Хесс Дж. Ф. (август 1998 г.). «Клонирование нового члена семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности». Ген. 216 (1): 103–11. Дои:10.1016 / S0378-1119 (98) 00311-4. PMID  9714764.
  6. ^ Чен Д., Латроп В., Дон Йи (февраль 1999 г.). «Молекулярное клонирование кДНК Lrp7 (Lr3) мыши и хромосомное картирование ортологичных генов у мышей и человека». Геномика. 55 (3): 314–21. Дои:10.1006 / geno.1998.5688. PMID  10049586.
  7. ^ а б c «Ген Entrez: белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности LRP5».
  8. ^ а б Уильямс Б.О., Insogna KL (февраль 2009 г.). «Куда пошел Wnts: взрывающееся поле передачи сигналов Lrp5 и Lrp6 в кости». Журнал исследований костей и минералов. 24 (2): 171–8. Дои:10.1359 / jbmr.081235. ЧВК  3276354. PMID  19072724.
  9. ^ Ли Дж, Ян И, Цзян Б., Чжан Х, Цзоу И, Гун И (2010). «Sp1 и KLF15 регулируют базальную транскрипцию гена LRP5 человека». BMC Genetics. 11: 12. Дои:10.1186/1471-2156-11-12. ЧВК  2831824. PMID  20141633.
  10. ^ Агуеда Л., Веласкес-Крус Р., Уррейти Р., Йосковиц Г., Саррион П., Хурадо С., Гуэрри Р., Гарсия-Хиральт Н., Ногуэс X, Меллибовский Л., Диес-Перес А., Мари П. Дж., Бальселлс С., Гринберг Д. (май 2011 г. ). «Функциональная значимость BMD-ассоциированного полиморфизма rs312009: новое участие RUNX2 в регуляции транскрипции LRP5». Журнал исследований костей и минералов. 26 (5): 1133–44. Дои:10.1002 / jbmr.293. PMID  21542013. S2CID  20985443.
  11. ^ а б Ядав В.К., Рю Дж. Х., Суда Н., Танака К. Ф., Гингрич Дж. А., Шютц Дж., Глориё Ф. Х., Чианг Си Ю, Заяк Дж. Д., Инсогна К. Л., Манн Дж. Дж., Хен Р., Дуси П., Карсенти Дж. (Ноябрь 2008 г.). «Lrp5 контролирует образование костей, подавляя синтез серотонина в двенадцатиперстной кишке». Ячейка. 135 (5): 825–37. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.059. ЧВК  2614332. PMID  19041748.
  12. ^ а б Код А, Мосиало И., Сильва BC, Рахед М.Т., Чжоу Б., Ван Дж., Таунс ТМ, Хен Р., ДеПиньо Р.А., Гуо XE, Кустени С. (октябрь 2012 г.). «FOXO1 регулирует подавляющую кость функцию серотонина кишечного происхождения». Журнал клинических исследований. 122 (10): 3490–503. Дои:10.1172 / JCI64906. ЧВК  3461930. PMID  22945629.
  13. ^ а б Фрост М., Андерсен Т.Э., Ядав В., Бриксен К., Карсенти Г., Кассем М. (март 2010 г.). «Пациенты с фенотипом с высокой костной массой из-за мутации Lrp5-T253I имеют низкие уровни серотонина в плазме». Журнал исследований костей и минералов. 25 (3): 673–5. Дои:10.1002 / jbmr.44. PMID  20200960. S2CID  24280062.
  14. ^ а б Розен CJ (февраль 2009 г.). «Нарушение биологии костей: секреты серотонина». Природа Медицина. 15 (2): 145–6. Дои:10,1038 / нм0209-145. PMID  19197289. S2CID  5489589.
  15. ^ а б Mödder UI, Achenbach SJ, Amin S, Riggs BL, Melton LJ, Khosla S (февраль 2010 г.). «Связь уровней серотонина в сыворотке крови с плотностью костей и структурными параметрами у женщин». Журнал исследований костей и минералов. 25 (2): 415–22. Дои:10.1359 / jbmr.090721. ЧВК  3153390. PMID  19594297.
  16. ^ а б Фрост М., Андерсен Т., Госсил Ф., Хансен С., Боллерслев Дж., Ван Хул В., Истелл Р., Кассем М., Бриксен К. (август 2011 г.). «Уровни серотонина, склеростина, маркеров обмена костной ткани, а также плотности и микроархитектуры кости у пациентов с фенотипом с высокой костной массой из-за мутации в Lrp5». Журнал исследований костей и минералов. 26 (8): 1721–8. Дои:10.1002 / jbmr.376. PMID  21351148. S2CID  28504199.
  17. ^ а б c Цуй Ю., Низиолек П.Дж., Макдональд Б.Т., Зилстра С.Р., Аленина Н., Робинсон Д.Р., Чжун З., Маттес С., Якобсен К.М., Конлон Р.А., Броммаж Р., Лю К., Мзее Ф., Пауэлл Д.Р., Ян К.М., Замбрович Б., Герритс Х. , Gossen JA, He X, Bader M, Williams BO, Warman ML, Robling AG (июнь 2011 г.). «Lrp5 функционирует в кости, регулируя костную массу». Природа Медицина. 17 (6): 684–91. Дои:10,1038 / нм.2388. ЧВК  3113461. PMID  21602802.
  18. ^ Мао Дж., Ван Дж., Лю Б., Пан В., Фарр Г. Х., Флинн К., Юань Х, Такада С., Кимелман Д., Ли Л., Ву Д. (апрель 2001 г.). «Белок-5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности, связывается с Axin и регулирует канонический путь передачи сигналов Wnt». Молекулярная клетка. 7 (4): 801–9. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00224-6. PMID  11336703.
  19. ^ Ким MJ, Чиа IV, Costantini F (ноябрь 2008 г.). «Сайты-мишени SUMOylation на С-конце защищают Axin от убиквитинирования и придают стабильность белка». Журнал FASEB. 22 (11): 3785–94. Дои:10.1096 / fj.08-113910. ЧВК  2574027. PMID  18632848.
  20. ^ Като М., Като М. (сентябрь 2006 г.). «Перекрестное взаимодействие сигнальных путей WNT и FGF в GSK3beta для регуляции сигнальных каскадов бета-катенина и SNAIL». Биология и терапия рака. 5 (9): 1059–64. Дои:10.4161 / cbt.5.9.3151. PMID  16940750.
  21. ^ Hong JY, Park JI, Cho K, Gu D, Ji H, Artandi SE, McCrea PD (декабрь 2010 г.). «Общие молекулярные механизмы регулируют множество белков катенина: канонические сигналы и компоненты Wnt модулируют изоформу-1 p120-катенина и дополнительные члены подсемейства p120». Журнал клеточной науки. 123 (Pt 24): 4351–65. Дои:10.1242 / jcs.067199. ЧВК  2995616. PMID  21098636.
  22. ^ Gong Y, Slee RB, Fukai N, Rawadi G, Roman-Roman S, Reginato AM и др. (Ноя 2001). «Белок 5, связанный с рецептором ЛПНП (LRP5), влияет на рост костей и развитие глаз». Ячейка. 107 (4): 513–23. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00571-2. PMID  11719191. S2CID  1631509.
  23. ^ Маленький Р. Д., Карулли Дж. П., Дель Мастро Р. Г., Дюпюи Дж., Osborne M, Folz C, Manning SP, Swain PM, Zhao SC, Eustace B, Lappe MM, Spitzer L, Zweier S, Braunschweiger K, Benchekroun Y, Hu X, Adair R, Chee L, FitzGerald MG, Tulig C, Caruso A, Целлас Н., Бава А., Франклин Б., Макгуайр С., Ног X, Гонг Г., Аллен К. М., Анисович А., Моралес А. Дж., Ломедико П. Т., Рекер С. М., Ван Эрдевег П., Реккер Р. Р., Джонсон М.Л. (январь 2002 г.). «Мутация в гене белка 5, связанного с рецептором ЛПНП, приводит к аутосомно-доминантному признаку высокой костной массы». Американский журнал генетики человека. 70 (1): 11–9. Дои:10.1086/338450. ЧВК  419982. PMID  11741193.
  24. ^ Бойден Л.М., Мао Дж., Бельски Дж., Мицнер Л., Фархи А., Митник М.А., Ву Д., Инсогна К., Лифтон Р.П. (май 2002 г.). «Высокая плотность костной ткани из-за мутации белка 5, связанного с рецептором ЛПНП». Медицинский журнал Новой Англии. 346 (20): 1513–21. Дои:10.1056 / NEJMoa013444. PMID  12015390.
  25. ^ Чжан В., Дрейк М.Т. (март 2012 г.). «Возможная роль терапии, направленной на DKK1, LRP5 и серотонин в лечении остеопороза». Текущие отчеты об остеопорозе. 10 (1): 93–100. Дои:10.1007 / s11914-011-0086-8. PMID  22210558. S2CID  23718294.
  26. ^ а б Барон Р., Кнейссель М. (февраль 2013 г.). «Передача сигналов WNT в костном гомеостазе и заболеваниях: от человеческих мутаций до лечения». Природа Медицина. 19 (2): 179–92. Дои:10,1038 / 3074 нм. PMID  23389618. S2CID  19968640.
  27. ^ Бабидж П., Чжао В., Смолл С., Хароде Y, Яворски П.Дж., Букссейн М.Л., Редди П.С., Бодин П.В., Робинсон Дж.А., Бхат Б., Марзольф Дж., Моран Р.А., Бекс Ф. (июнь 2003 г.). «Высокая костная масса у мышей, экспрессирующих мутантный ген LRP5». Журнал исследований костей и минералов. 18 (6): 960–74. Дои:10.1359 / jbmr.2003.18.6.960. PMID  12817748. S2CID  36863658.
  28. ^ Саваками К., Роблинг А.Г., Ай М., Питнер Н.Д., Лю Д., Уорден С.Дж., Ли Дж., Мэй П., Роу Д.В., Дункан Р.Л., Уорман М.Л., Тернер С.Х. (август 2006 г.). «Корецептор Wnt LRP5 необходим для скелетной механотрансдукции, но не для анаболической реакции кости на лечение паратироидным гормоном». Журнал биологической химии. 281 (33): 23698–711. Дои:10.1074 / jbc.M601000200. PMID  16790443.
  29. ^ Чжао Л., Шим Дж. В., Dodge TR, Robling AG, Yokota H (май 2013 г.). «Инактивация Lrp5 в остеоцитах снижает модуль Юнга и чувствительность к механической нагрузке». Кость. 54 (1): 35–43. Дои:10.1016 / j.bone.2013.01.033. ЧВК  3602226. PMID  23356985.
  30. ^ Бюргерс Т.А., Вильямс Б.О. (июнь 2013 г.). «Регуляция передачи сигналов Wnt / β-катенина внутри и из остеоцитов». Кость. 54 (2): 244–9. Дои:10.1016 / j.bone.2013.02.022. ЧВК  3652284. PMID  23470835.
  31. ^ Xia CH, Liu H, Cheung D, Wang M, Cheng C, Du X, Chang B, Beutler B, Gong X (июнь 2008 г.). «Модель семейной экссудативной витреоретинопатии, вызванной мутациями LPR5». Молекулярная генетика человека. 17 (11): 1605–12. Дои:10.1093 / hmg / ddn047. ЧВК  2902293. PMID  18263894.
  32. ^ Е Икс, Ван И, Натанс Дж. (Сентябрь 2010 г.). «Сигнальный путь Norrin / Frizzled4 в развитии и заболевании сосудов сетчатки». Тенденции в молекулярной медицине. 16 (9): 417–25. Дои:10.1016 / j.molmed.2010.07.003. ЧВК  2963063. PMID  20688566.
  33. ^ Фуджино Т, Асаба Х, Кан MJ, Икеда Й, Соне Х, Такада С., Ким Д.Х., Иока RX, Оно М, Томоёри Х, Окубо М, Мурасе Т, Каматаки А, Ямамото Дж, Магури К., Такахаши С., Миямото Ю. , Оиси Х., Нос М., Окадзаки М., Усуи С., Имаидзуми К., Янагисава М., Сакаи Дж., Ямамото Т. Т. (январь 2003 г.). «Белок 5, связанный с рецепторами липопротеинов низкой плотности (LRP5), необходим для нормального метаболизма холестерина и индуцированной глюкозой секреции инсулина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (1): 229–34. Дои:10.1073 / pnas.0133792100. ЧВК  140935. PMID  12509515.
  34. ^ Папатанасиу I, Мализос К.Н., Цезоу А. (март 2010 г.). «Экспрессия белка 5, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP5), в хондроцитах человека, страдающих остеоартритом». Журнал ортопедических исследований. 28 (3): 348–53. Дои:10.1002 / jor.20993. PMID  19810105. S2CID  13525881.
  35. ^ Ан Дж, Ли Х, Ким С., Ха Т (июнь 2010 г.). «Куркумин-индуцированное подавление адипогенной дифференцировки сопровождается активацией передачи сигналов Wnt / бета-катенин». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 298 (6): C1510–6. Дои:10.1152 / ajpcell.00369.2009. PMID  20357182.
  36. ^ Cnossen WR, te Morsche RH, Hoischen A, Gilissen C, Chrispijn M, Venselaar H, Mehdi S, Bergmann C, Veltman JA, Drenth JP (апрель 2014 г.). «Секвенирование всего экзома выявляет мутации LRP5 и каноническую передачу сигналов Wnt, связанную с цистогенезом печени». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (14): 5343–8. Дои:10.1073 / pnas.1309438111. ЧВК  3986119. PMID  24706814.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.