Нейровоспаление - Neuroinflammation

Нейровоспаление является воспаление нервной ткани. Это может быть инициировано в ответ на различные сигналы, включая инфекцию, травматическое повреждение мозга,[1] токсические метаболиты или аутоиммунитет.[2] в Центральная нервная система (CNS), включая мозг и спинной мозг, микроглия являются резидентными клетками врожденного иммунитета, которые активируются в ответ на эти сигналы.[2] ЦНС обычно является иммунологически привилегированным участком, потому что периферические иммунные клетки обычно блокируются гематоэнцефалический барьер (BBB), специализированная структура, состоящая из астроцитов и эндотелиальных клеток.[3] Однако циркулирующие периферические иммунные клетки могут превосходить нарушенный ГЭБ и встречаться с нейронами и глиальными клетками, экспрессирующими главный комплекс гистосовместимости молекулы, поддерживающие иммунный ответ.[4] Хотя реакция инициируется для защиты центральной нервной системы от инфекционного агента, эффект может быть токсичным и широко распространенным воспалением, а также дальнейшей миграцией лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер.[2]

Причины

Нейровоспаление принято считать хроническим, а не острым воспалением Центральная нервная система.[5] Острое воспаление обычно сразу же следует за повреждением центральной нервной системы и характеризуется воспалительными молекулами, эндотелиальная клетка активация, тромбоцит отложение и ткань отек.[6] Хроническое воспаление - это длительная активация глиальных клеток и привлечение других иммунных клеток в мозг. Это хроническое воспаление, которое обычно связано с нейродегенеративные заболевания. Общие причины хронического нейровоспаления включают:

Нейроиммунный ответ

Смотрите также: Нейроиммунная система

Глиальные клетки

Микроглия признаны клетки врожденного иммунитета из Центральная нервная система.[2] Микроглия активно исследует окружающую среду и значительно изменяет морфологию своих клеток в ответ на нервное повреждение.[7] Острое воспаление в головном мозге обычно характеризуется быстрой активацией микроглии.[5] В этот период периферический иммунный ответ отсутствует. Однако со временем хроническое воспаление вызывает деградацию тканей и гематоэнцефалического барьера. За это время микроглия производит активные формы кислорода и высвобождают сигналы для привлечения периферических иммунных клеток для воспалительного ответа.[7]

Астроциты глиальные клетки, которые являются наиболее многочисленными клетками мозга. Они участвуют в поддержании и поддержке нейронов и составляют важный компонент гематоэнцефалического барьера. После повреждения мозга, такого как черепно-мозговая травма, астроциты могут активироваться в ответ на сигналы, испускаемые поврежденными нейронами или активированной микроглией.[6][1] После активации астроциты могут выделять различные факторы роста и претерпевать морфологические изменения. Например, после травмы астроциты образуют глиальный шрам состоит из протеогликановой матрицы, которая препятствует регенерация аксонов.[6]. Однако более поздние исследования показали, что рубец глии не вреден, а полезен для регенерации аксонов. [8]

Цитокины

Цитокины представляют собой класс белков, регулирующих воспаление, клеточная сигнализация и различные клеточные процессы, такие как рост и выживание.[9] Хемокины - это подмножество цитокинов, регулирующих миграция клеток, например, привлечение иммунных клеток к месту инфекции или травмы.[9] Различные типы клеток головного мозга могут продуцировать цитокины и хемокины, такие как микроглия, астроциты, эндотелиальные клетки, и другие глиальные клетки. Физиологически хемокины и цитокины действуют как нейромодуляторы которые регулируют воспаление и развитие. В здоровом мозге клетки секретируют цитокины, чтобы создать местную воспалительную среду, привлечь микроглию и устранить инфекцию или травму. Однако при нейровоспалении клетки могут иметь длительное высвобождение цитокинов и хемокинов, что может нарушить гематоэнцефалический барьер.[10] Периферические иммунные клетки вызываются к месту повреждения через эти цитокины и теперь могут мигрировать через нарушенный гематоэнцефалический барьер в мозг. Общие цитокины, вырабатываемые при травме головного мозга, включают: интерлейкин-6 (Ил-6), который производится в астроглиоз, и интерлейкин-1 бета (IL-1β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), который может вызывать нейрональную цитотоксичность. Хотя провоспалительные цитокины могут вызывать гибель клеток и вторичное повреждение тканей, они необходимы для восстановления поврежденной ткани.[11] Например, TNF-α вызывает нейротоксичность на ранних стадиях нейровоспаления, но способствует росту тканей на более поздних стадиях воспаления.

Периферический иммунный ответ

В гематоэнцефалический барьер это структура, состоящая из эндотелиальные клетки и астроциты который образует барьер между мозгом и циркулирующей кровью. Физиологически это позволяет защитить мозг от потенциально токсичных молекул и клеток крови. Форма астроцитов узкие стыки и поэтому может строго регулировать то, что может проходить через гематоэнцефалический барьер и попадать в межстраничное пространство.[6] После травмы и длительного высвобождения воспалительных факторов, таких как хемокины, гематоэнцефалический барьер может быть нарушен, становясь проницаемым для компонентов циркулирующей крови и периферических иммунных клеток. Клетки, участвующие во врожденных и адаптивных иммунных ответах, таких как макрофаги, Т-клетки, и В-клетки, затем может попасть в мозг. Это усугубляет воспалительную среду мозга и способствует хроническому нейровоспалению и нейродегенерации.

Травматическое повреждение мозга

Травматическое повреждение мозга (ЧМТ) - это травма головного мозга, вызванная воздействием значительной силы на голову.[6] После ЧМТ существуют как репаративные, так и дегенеративные механизмы, которые приводят к воспалительной среде. В течение нескольких минут после травмы выделяются провоспалительные цитокины. Провоспалительный цитокин Ил-1β является одним из таких цитокинов, который усугубляет повреждение тканей, вызванное ЧМТ. ЧМТ может нанести значительный ущерб жизненно важным компонентам мозга, включая гематоэнцефалический барьер. Il-1β вызывает Фрагментация ДНК и апоптоз, и вместе с TNF-α может вызвать повреждение гематоэнцефалического барьера и инфильтрацию лейкоциты. (). Повышенная плотность активированных иммунных клеток была обнаружена в мозге человека после сотрясения мозга.[1]

Повреждение спинного мозга

Повреждение спинного мозга (SCI) можно разделить на три отдельные фазы. Первичная или острая фаза происходит от секунд до минут после травмы, вторичная фаза - от нескольких минут до недель после травмы, а хроническая фаза - от месяцев до лет после травмы.[12] Первичная травма спинного мозга вызывается компрессией или рассечением спинного мозга, что приводит к эксайтотоксичности глутамата, дисбалансу ионов натрия и кальция и повреждению свободными радикалами.[13] Нейродегенерация посредством апоптоза и демиелинизации нейрональных клеток вызывает воспаление в месте повреждения.[12] Это приводит к вторичной травме спинного мозга, симптомы которой включают отек, кавитацию паренхимы спинного мозга, реактивный глиоз и потенциально необратимую потерю функции.[12]

Во время воспалительной реакции, вызванной SCI, несколько провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 1β (IL-1β), индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS ), Интерферон-γ (IFN-γ), Ил-6, Ил-23, и фактор некроза опухоли α (TNFα) секретируются, активируя локальную микроглию и привлекая различные иммунные клетки, такие как наивные макрофаги, полученные из костного мозга.[14] Эти активированные микроглия и макрофаги играют роль в патогенезе SCI.

После инфильтрации эпицентра места повреждения макрофаги претерпевают переключение фенотипа с фенотипа M2 на фенотип M1-подобный. Фенотип M2 связан с противовоспалительными факторами, такими как Ил-10, IL-4 и IL-13 и способствует заживлению ран и восстановлению тканей. Однако M1-подобный фенотип связан с провоспалительными цитокинами и активными формами кислорода, которые способствуют увеличению повреждений и воспалений.[15] Такие факторы, как миелин Дебрис, который образуется в результате повреждения в месте повреждения, как было показано, вызывает изменение фенотипа с M2 на M1.[16] Уменьшение популяции макрофагов M2 и увеличение популяции макрофагов M1 связано с хроническим воспалением.[16] Кратковременное воспаление важно для удаления клеточного мусора из места повреждения, но именно это хроническое длительное воспаление приведет к дальнейшей гибели клеток и повреждению, исходящему от места повреждения.[17]

Старение

Старение часто ассоциируется с когнитивные нарушения и повышенная склонность к развитию нейродегенеративные заболевания, Такие как Болезнь Альцгеймера.[18] Повышенные маркеры воспаления ускоряют процесс старения мозга[19] В одном только пожилом мозге, без каких-либо явных заболеваний, наблюдаются хронически повышенные уровни провоспалительных цитокинов и пониженные уровни противовоспалительных цитокинов. Гомеостатический дисбаланс между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами при старении является одним из факторов, повышающих риск нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, увеличивается количество активированных микроглия в старом мозге, в котором повышено выражение главный комплекс гистосовместимости II (MHC II), ионизированный адаптер связывания кальция-1 (IBA1), CD86, Антиген макрофага ED1, CD4, и общий антиген лейкоцитов.[20] Эти активированные микроглии снижают способность нейронов подвергаться долгосрочное потенцирование (LTP) в гиппокамп и тем самым уменьшают способность формировать воспоминания.[21]

Роль в нейродегенеративном заболевании

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (AD) исторически характеризовалась двумя основными отличительными чертами: нейрофибриллярные сплетения и амилоид-бета бляшки.[22] Нейрофибриллярные сплетения представляют собой нерастворимые агрегаты тау-белки, и амилоид-бета бляшки - это внеклеточные отложения белка бета-амилоида. Современные представления о патологии БА выходят за рамки этих двух типичных признаков и позволяют предположить, что значительная часть нейродегенерации при болезни Альцгеймера происходит из-за нейровоспаления.[22] Активированная микроглия в изобилии обнаруживается в мозге после вскрытия БА. В настоящее время считается, что активированная воспалительными цитокинами микроглия не может фагоцитоз амилоид-бета, которые могут способствовать накоплению налета, а не очищению.[23] Кроме того, воспалительный цитокин ИЛ-1β активируется при AD и ассоциируется с уменьшением синаптофизин и, как следствие, синаптическая потеря. Дополнительным доказательством того, что воспаление связано с прогрессированием болезни при БА, является то, что люди, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обычно связывают со снижением АД в более позднем возрасте.[нужна цитата ] Повышенные маркеры воспаления показали связь с ускоренным старением мозга, что может объяснить связь с нейродегенерацией в областях мозга, связанных с БА.[19]

болезнь Паркинсона

Ведущая гипотеза болезнь Паркинсона прогрессирование включает нейровоспаление в качестве основного компонента.[24] Эта гипотеза предполагает, что стадия 1 болезни Паркинсона начинается в кишка, о чем свидетельствует большое количество случаев, начинающихся с запора[нужна цитата ]. Воспалительная реакция в кишечнике может играть роль[нужна цитата ] в альфа-синуклеин (α-Syn) агрегация и неправильная укладка, характерные для болезни Паркинсона патология. Если в кишечнике есть баланс между хорошими и плохими бактериями, бактерии могут оставаться в кишечнике. Тем не мение, дисбактериоз Полезные бактерии и плохие бактерии могут вызвать «дырявую» кишку, вызывая воспалительную реакцию. Этот ответ способствует неправильному сворачиванию α-Syn и передаче между нейронами, поскольку белок продвигается к ЦНС.[нужна цитата ] В мозговой ствол уязвима для воспаления, что объясняет стадию 2, включая нарушения сна и депрессия. На стадии 3 гипотезы воспаление влияет на черная субстанция, то дофамин продуцирующие клетки головного мозга, начиная с моторного дефицита, характерного для болезни Паркинсона. Стадия 4 болезни Паркинсона включает дефицит, вызванный воспалением в ключевых областях мозга, которые регулируют исполнительную функцию и объем памяти. В качестве доказательства, подтверждающего эту гипотезу, пациенты на стадии 3 (двигательный дефицит), которые не испытывают когнитивного дефицита, уже показывают нейровоспаление кора. Это говорит о том, что нейровоспаление может быть предшественником дефицита, наблюдаемого при болезни Паркинсона.[24]

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз является наиболее распространенным неврологическим заболеванием, приводящим к инвалидности среди молодых людей.[25] Он характеризуется демиелинизация и нейродегенерация, которые способствуют распространенным симптомам когнитивного дефицита, слабости конечностей и утомляемости.[26] При рассеянном склерозе воспалительный цитокины нарушить гематоэнцефалический барьер и обеспечить миграцию периферических иммунных клеток в Центральная нервная система. Когда они переехали в Центральная нервная система, В-клетки и плазматические клетки производить антитела против миелиновой оболочки который изолирует нейроны, разрушая миелин и замедляя проводимость в нейронах. Кроме того, Т-клетки может проникать через гематоэнцефалический барьер, активироваться местным антигенпредставляющие клетки, и атакуют миелиновую оболочку. Это имеет тот же эффект разрушения миелина и замедления проводимости. Как и при других нейродегенеративных заболеваниях, активированный микроглия вырабатывают воспалительные цитокины, которые способствуют распространению воспаления. Было показано, что подавление микроглии снижает тяжесть рассеянного склероза.[24]

Роль как терапевтическая цель

Медикаментозная терапия

Поскольку нейровоспаление связано с множеством нейродегенеративных заболеваний, возрастает интерес к определению того, повлияет ли уменьшение воспаления на обратное. нейродегенерация. Подавление воспалительного цитокины, Такие как ИЛ-1β, уменьшает потерю нейронов, наблюдаемую при нейродегенеративных заболеваниях. Современные методы лечения рассеянного склероза включают интерферон-B, глатирамера ацетат и митоксантрон, которые действуют путем уменьшения или ингибирования Т-клетка активация, но имеет побочный эффект системной иммуносупрессии [27] При болезни Альцгеймера использование нестероидных противовоспалительных препаратов снижает риск развития болезни. Современные методы лечения болезни Альцгеймера включают НПВП и глюкокортикоиды. НПВП действуют, блокируя превращение простагландина H2 в другие простагландины (PGs) и тромбоксан (Техас). Простогландины и тромбоксан действуют как медиаторы воспаления и увеличивают проницаемость микрососудов.

Упражнение

Упражнение является перспективным механизмом профилактики и лечения различных заболеваний, характеризующихся нейровоспалением.[20] Аэробные упражнения широко используются для уменьшения воспаления на периферии. Было показано, что упражнения уменьшают распространение микроглия в мозгу уменьшаются гиппокамп экспрессия связанных с иммунитетом генов и снижение экспрессии воспалительных цитокинов, таких как TNF-α.

Рекомендации

  1. ^ а б c Эберт С.Е., Дженсен П., Озенн Б., Арман С., Сварер С., Стенбек Д.С. и другие. Молекулярная визуализация нейровоспаления у пациентов после легкой черепно-мозговой травмы: продольное исследование 123 I-CLINDE SPECT. Eur J Neurol 2019. DOI: 10.1111 / ene.13971.
  2. ^ а б c d Гендельман HE (декабрь 2002 г.). «Нейронный иммунитет: друг или враг?». Журнал нейровирологии. 8 (6): 474–9. Дои:10.1080/13550280290168631. PMID  12476342.
  3. ^ Дас Сарма Дж (апрель 2014 г.). «Опосредованное микроглией нейровоспаление является усилителем вирусной невропатологии». Журнал нейровирологии. 20 (2): 122–36. Дои:10.1007 / s13365-013-0188-4. PMID  23979705.
  4. ^ 'т Харт Б.А., ден Даннен В.Ф. (сентябрь 2013 г.). «Комментарий к спецвыпуску: Заболевания ЦНС и иммунная система». Журнал нейроиммунной фармакологии. 8 (4): 757–9. Дои:10.1007 / s11481-013-9486-0. PMID  23754135.
  5. ^ а б Streit WJ, Mrak RE, Griffin WS (июль 2004 г.). «Микроглия и нейровоспаление: патологическая перспектива». Журнал нейровоспаления. 1 (1): 14. Дои:10.1186/1742-2094-1-14. ЧВК  509427. PMID  15285801.
  6. ^ а б c d е Mayer CL, Huber BR, Peskind E (октябрь 2013 г.). «Черепно-мозговая травма, нейровоспаление и посттравматические головные боли». Головная боль. 53 (9): 1523–30. Дои:10.1111 / руководитель.12173. ЧВК  4089888. PMID  24090534.
  7. ^ а б Garden GA (октябрь 2013 г.). «Эпигенетика и модуляция нейровоспаления». Нейротерапия. 10 (4): 782–8. Дои:10.1007 / s13311-013-0207-4. ЧВК  3805872. PMID  23963788.
  8. ^ Андерсон М.А., Бурда Дж. Э., Софронев М.В. (апрель 2016 г.). «Образование рубцов астроцитов способствует регенерации аксонов центральной нервной системы». Природа. 1 (1): 20. Дои:10.1038 / природа17623. ЧВК  5243141. PMID  27027288.
  9. ^ а б Рамеш Г., Маклин АГ, Филипп М.Т. (июль 2013 г.). «Цитокины и хемокины на перекрестке нейровоспаления, нейродегенерации и нейропатической боли». Медиаторы воспаления. 2013: 480739. Дои:10.1155/2013/480739. ЧВК  3753746. PMID  23997430.
  10. ^ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (май 2020 г.). «Возможные терапевтические цели для воспаления, связанного с внутримозговым кровоизлиянием: обновление». J Cereb Blood Flow Metab. Дои:10.1177 / 0271678X20923551. PMID  32423330.
  11. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол. 178: 101610. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023.
  12. ^ а б c Чжоу X, He X, Ren Y (октябрь 2014 г.). «Функция микроглии и макрофагов при вторичном повреждении после травмы спинного мозга». Исследование нейронной регенерации. 9 (20): 1787–95. Дои:10.4103/1673-5374.143423. ЧВК  4239768. PMID  25422640.
  13. ^ Гарсия Э., Агилар-Севаллос Дж., Сильва-Гарсия Р., Ибарра А. (2016). «Активация цитокинов и факторов роста in vivo и in vitro после травмы спинного мозга». Медиаторы воспаления. 2016: 9476020. Дои:10.1155/2016/9476020. ЧВК  4935915. PMID  27418745.
  14. ^ Кэмерон MJ, Кельвин DJ (2013). Цитокины, хемокины и их рецепторы. Landes Bioscience.
  15. ^ Мартинес Ф.О., Гордон С. (03.03.2014). «Парадигма активации макрофагов M1 и M2: время для переоценки». Отчеты F1000Prime. 6 (13): 13. Дои:10.12703 / п6-13. ЧВК  3944738. PMID  24669294.
  16. ^ а б Ван Х, Цао К., Сунь Икс, Чен И, Дуань З., Сунь Л., Го Л, Бай П, Сунь Д., Фан Дж., Хе Икс, Янг В., Рен Ю. (апрель 2015 г.). «Макрофаги при повреждении спинного мозга: фенотипические и функциональные изменения в результате воздействия миелинового мусора». Глия. 63 (4): 635–51. Дои:10.1002 / glia.22774. ЧВК  4331228. PMID  25452166.
  17. ^ Фелингс М.Г., Нгуен Д.Х. (май 2010 г.). «Иммуноглобулин G: потенциальное средство для ослабления нейровоспаления после травмы спинного мозга». Журнал клинической иммунологии. 30 Дополнение 1 (1): S109–12. Дои:10.1007 / s10875-010-9404-7. ЧВК  2883090. PMID  20437085.
  18. ^ Гомеш да Силва, Серджио (2013). «Вызванная физическими упражнениями противовоспалительная реакция гиппокампа у старых крыс». Журнал нейровоспаления. 10: 61. Дои:10.1186/1742-2094-10-61. ЧВК  3657539. PMID  23663962.
  19. ^ а б Яновиц Д., Хабес М., Толедо Дж. Б., Ханнеманн А., Френцель С., Терок Дж., Даватцикос С., Хоффманн В., Грабе Х. Дж. (2019). «Воспалительные маркеры и модели изображения позднего старения мозга в общей популяции». Визуализация мозга и поведение. Дои:10.1007 / s11682-019-00058-у. PMID  30820858.
  20. ^ а б Кохман Р.А., Бхаттачарья Т.К., Войчик Э., Родс Дж.С. (сентябрь 2013 г.). «Физические упражнения снижают активацию микроглии, выделенной из гиппокампа и мозга старых мышей». Журнал нейровоспаления. 10: 114. Дои:10.1186/1742-2094-10-114. ЧВК  3848770. PMID  24044641.
  21. ^ Линч М.А. (2010). «Возрастные нейровоспалительные изменения негативно влияют на функцию нейронов». Границы старения нейронауки. 1: 6. Дои:10.3389 / нейро.24.006.2009. ЧВК  2874409. PMID  20552057.
  22. ^ а б Meraz-Ríos MA, Toral-Rios D, Franco-Bocanegra D, Villeda-Hernández J, Campos-Peña V (август 2013 г.). «Воспалительный процесс при болезни Альцгеймера». Границы интегративной неврологии. 7: 59. Дои:10.3389 / fnint.2013.00059. ЧВК  3741576. PMID  23964211.
  23. ^ Франк-Кэннон TC, Alto LT, McAlpine FE, Tansey MG (ноябрь 2009 г.). «Разве нейровоспаление раздувает огонь нейродегенеративных заболеваний?». Молекулярная нейродегенерация. 4: 47. Дои:10.1186/1750-1326-4-47. ЧВК  2784760. PMID  19917131.
  24. ^ а б c Барнум CJ, Тэнси MG (август 2012 г.). «Нейровоспаление и немоторные симптомы: темный пассажир болезни Паркинсона?». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 12 (4): 350–8. Дои:10.1007 / s11910-012-0283-6. PMID  22580742.
  25. ^ «Рассеянный склероз: надежда благодаря исследованиям». Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. Получено 2016-08-22.
  26. ^ Zindler E, Zipp F (декабрь 2010 г.). «Повреждение нейронов при хроническом воспалении ЦНС». Лучшие практики и исследования. Клиническая анестезиология. 24 (4): 551–62. Дои:10.1016 / j.bpa.2010.11.001. PMID  21619866.
  27. ^ McPherson RC, Anderton SM (сентябрь 2013 г.). «Адаптивные иммунные ответы при аутоиммунных заболеваниях ЦНС: механизмы и терапевтические возможности». Журнал нейроиммунной фармакологии. 8 (4): 774–90. Дои:10.1007 / s11481-013-9453-9. PMID  23568718.

дальнейшее чтение