Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат - Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate

«PIP2» перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. PIP2 (значения).
Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат
Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат.svg
Имена
Название ИЮПАК
1,2-диацил-sn-глицеро-3-фосфо- (1-D-мио-инозитол-4,5-бисфосфат)
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C47ЧАС80О19п3
Молярная масса1042,05 г / моль
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат или же PtdIns (4,5)п2, также известный как PIP2 или PI (4,5) P2, является несовершеннолетним фосфолипид компонент клеточных мембран. PtdIns (4,5)п2 обогащается плазматическая мембрана где он является субстратом для ряда важных сигнальных белков.[1]

PIP2 образуется в основном фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназами I типа из ПИ (4) П. У многоклеточных обществ PIP2 могут также образовываться фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназами II типа из ПИ (5) П.[2]

В жирные кислоты PIP2 различны у разных видов и тканей, но наиболее распространенными жирными кислотами являются стеариновый в позиции 1 и арахидонический в 2.[3]

Сигнальные пути

PIP2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая PIP2 цикл, Сигнализация PI3K и метаболизм PI5P.[4] Недавно его нашли в ядро[5] с неизвестной функцией.

Функции

Динамика цитоскелета возле мембран

PIP2 регулирует организацию, полимеризацию и разветвление нитчатого актина (F-актина) посредством прямого связывания с регуляторными белками F-актина.[6]

Эндоцитоз и экзоцитоз

Первые свидетельства того, что фосфоинозитиды (ИП) (особенно PI (4,5) P2) важны в процессе экзоцитоза, были получены в 1990 году. Emberhard et al.[7] обнаружил, что применение PI-специфичных фосфолипаза C в хромаффинные клетки, проницаемые дигитонином, снижали уровни PI и подавляли экзоцитоз, запускаемый кальцием. Это ингибирование экзоцитоза было предпочтительным для АТФ-зависимой стадии, что указывает на то, что для секреции требуется функция PI. Более поздние исследования выявили связанные белки, необходимые на этой стадии, такие как белок-переносчик фосфатидилинозита,[8] и фосфоинозитол-4-монофосфатаза-5-киназа типа Iγ (PIPKγ),[9] который опосредует восстановление PI (4,5) P2 при инкубации проницаемых клеток АТФ-зависимым образом. В этих более поздних исследованиях PI (4,5) P2-специфические антитела сильно ингибировали экзоцитоз, тем самым обеспечивая прямые доказательства того, что PI (4,5) P2 играет ключевую роль в процессе экзоцитоза LDCV (большой плотный сердцевинный пузырь).

Благодаря использованию идентификации PI-специфической киназы / фосфатазы и открытия PI-антител / лекарств / блокаторов, роль PI (особенно PI (4,5) P2) в регуляции секреции была тщательно исследована. Исследования с использованием сверхэкспрессии домена PHPLCδ1 (действующего как буфер или блокатор PI (4,5) P2),[10] Нокаут PIPKIγ в хромаффинной клетке[11] и в центральной нервной системе[12], Нокдаун PIPKIγ в линиях бета-клеток,[13] и сверхэкспрессия связанного с мембраной инозитол-5-фосфатазного домена синаптоянина 1,[14] секреция всех предполагаемых везикул (синаптических пузырьков и LDCV) серьезно нарушалась после истощения или блокирования PI (4,5) P2. Более того, некоторые исследования[14][12][11] показали нарушение / снижение RRP этих везикул, хотя количество пристыкованных везикул не изменилось[11] после истощения PI (4,5) P2, что указывает на дефект на этапе предварительной сварки (этап грунтовки). Последующие исследования показали, что PI (4,5) P2 взаимодействует с CAPS,[15] Munc13[16] и синаптотагмин1[17] вероятно, играют роль в этом PI (4,5) P2-зависимом дефекте прайминга.

IP3/ DAG путь[18]

PIP2 функционирует как промежуточное звено в [IP3/ DAG pathway], который инициируется связыванием лигандов с рецепторами, связанными с G-белком, активируя граммq альфа-субъединица. PtdIns (4,5)п2 это субстрат для гидролиз к фосфолипаза C (PLC), мембраносвязанный фермент активируется через белковые рецепторы, такие как α1 адренорецепторы. PIP2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как М-канал. Продукты PLC-катализации PIP2 находятся инозитол 1,4,5-трифосфат (Insп3; IP3) и диацилглицерин (DAG), оба из которых функционируют как вторые посланники. В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад, активируя протеинкиназа C (PKC). PKC, в ​​свою очередь, активирует другие цитозольные белки, фосфорилируя их. Эффект PKC может быть отменен фосфатазами. IP3 попадает в цитоплазму и активирует IP3 рецепторы на гладкой эндоплазматический ретикулум (ER), который открывает кальциевые каналы на гладком ER, позволяя мобилизовать ионы кальция через специфический Ca2+ каналы в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки.

Докинг фосфолипидов

Дальнейшая информация: фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфат

PI 3-киназы класса I фосфорилируют PtdIns (4,5)п2 формирование фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфат (PtdIns (3,4,5)п3) и PtdIns (4,5)п2 можно конвертировать из PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns (3,4,5)п3 и PtdIns (4,5)п2 не только действуют как субстрат для ферментов, но и служат стыковка фосфолипидов которые связывают определенные домены, которые способствуют привлечению белков к плазматической мембране и последующей активации сигнальных каскадов.[19][20]

Калиевые каналы

Внутренне выпрямляющие калиевые каналы было показано, что требуется стыковка PIP2 для активности канала.[22][23]

G-белковые рецепторы

PtdIns (4,5)п2 было показано, что стабилизирует активные состояния класса A G-белковые рецепторы (GPCR) посредством прямого связывания и повышают их селективность в отношении определенных G-белков.[24]

G-протеин-связанные рецепторные киназы

PIP2 было показано, что он вербует G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 2 (GRK2) к мембране путем связывания с большой долей GRK2. Это стабилизирует GRK2, а также ориентирует его таким образом, чтобы обеспечить более эффективное фосфорилирование бета адренергический рецептор, тип GPCR.[25]

Регулирование

PIP2 регулируется множеством различных компонентов. Одна из возникающих гипотез заключается в том, что PIP2 концентрация поддерживается локально. Некоторые из факторов, влияющих на PIP2 регулирование:[26]

  • Липидкиназы, Липид фосфатаза
  • Белки-переносчики липидов
  • Факторы роста, Малые GTPases
  • Вложение ячейки
  • Межклеточное взаимодействие
  • Изменение объема ячейки
  • Состояние дифференцировки клеток
  • Клеточный стресс

Рекомендации

  1. ^ Страчан Т., Прочтите AP (1999). Лептоспира. В: Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Wiley-Liss. ISBN  0-471-33061-2. (через книжную полку NCBI).
  2. ^ Рамех, LE; Толиас, К; Дакворт, Британская Колумбия; Cantley, LC (ноябрь 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Природа. 390 (6656): 192–6. Дои:10.1038/36621. PMID  9367159. S2CID  4403301.
  3. ^ Танака Т., Иваваки Д., Сакамото М., Такай Ю., Моришиге Дж., Мураками К., Сатоучи К. (апрель 2003 г.). «Механизмы накопления арахидоната в фосфатидилинозите у желтохвоста. Сравнительное исследование систем ацилирования фосфолипидов у крыс и рыб видов Seriola quinqueradiata». Eur J Biochem. 270 (7): 1466–73. Дои:10.1046 / j.1432-1033.2003.03512.x. PMID  12654002.
  4. ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). «Изучение функции фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназы». Adv Biol Regul. 57: 193–202. Дои:10.1016 / j.jbior.2014.09.007. ЧВК  4359101. PMID  25311266.
  5. ^ Льюис А.Е., Соммер Л., Арнцен МО, Страм Y, Моррис Н.А., Дивеча Н., Д'Сантос К.С. (2011). «Идентификация ядерных фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-взаимодействующих белков путем экстракции неомицина». Протеомика клеток Mol. 10 (2): M110.003376. Дои:10.1074 / mcp.M110.003376. ЧВК  3033679. PMID  21048195.
  6. ^ Сунь, Хуэй; Ямамото, Масая; Меджильяно, Марисан; Инь, Хелен (19 ноября 1999 г.). «Гельсолин, многофункциональный белок, регулирующий актин». Журнал биологической химии. 274 (47): 33179–82. Дои:10.1074 / jbc.274.47.33179. PMID  10559185.
  7. ^ Эберхард, Дэвид А. и др. (1990). «Доказательства того, что инозитолфосфолипиды необходимы для экзоцитоза. Потеря инозитолфосфолипидов и ингибирование секреции проницаемых клеток, вызванное бактериальной фосфолипазой С и удаление АТФ». Биохимический журнал. 268 (1): 15–25. Дои:10.1042 / bj2680015. ЧВК  1131385. PMID  2160809.
  8. ^ Хэй, Джесси С, Томас М (1993). «Белок-переносчик фосфатидилинозитола, необходимый для АТФ-зависимого праймирования секреции, активируемой Са2 +». Природа. 366 (6455): 572–575. Дои:10.1038 / 366572a0. PMID  8255295. S2CID  4348488.
  9. ^ Хэй, Джесси С. и др. (1995). «АТФ-зависимое фосфорилирование инозитида, необходимое для активированной секреции Са2». Природа. 374 (6518): 173–177. Дои:10.1038 / 374173a0. PMID  7877690. S2CID  4365980.
  10. ^ Holz RW и др. (2000). «Домен гомологии плекстрина, специфичный для фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфата (PtdIns-4, 5-P2) и слитый с зеленым флуоресцентным белком, определяет плазматическую мембрану PtdIns-4, 5-P2 как важную для экзоцитоза». J. Biol. Chem. 275 (23): 17878–17885. Дои:10.1074 / jbc.M000925200. PMID  10747966.
  11. ^ а б c Gong LW, et al. (2005). «Фосфатидилинозитолфосфаткиназа типа Iγ регулирует динамику слияния крупных везикул с плотным ядром». PNAS. 102 (14): 5204–5209. Дои:10.1073 / pnas.0501412102. ЧВК  555604. PMID  15793002.
  12. ^ а б Ди Паоло Дж. И др. (2004). «Нарушение синтеза PtdIns (4, 5) P2 в нервных окончаниях вызывает дефекты в транспортировке синаптических пузырьков». Природа. 431 (7007): 415–422. Дои:10.1038 / природа02896. PMID  15386003. S2CID  4333681.
  13. ^ Waselle L, et al. (2005). «Роль фосфоинозитидных сигналов в контроле экзоцитоза инсулина». Молекулярная эндокринология. 19 (12): 3097–3106. Дои:10.1210 / я.2004-0530. PMID  16081518.
  14. ^ а б Милошевич I и др. (2005). «Уровень плазмалеммы фосфатидилинозитол-4, 5-бисфосфата регулирует размер пула высвобождаемых везикул в хромаффинных клетках». Журнал неврологии. 25 (10): 2557–2565. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3761-04.2005. ЧВК  6725155. PMID  15758165.
  15. ^ Гришанин Р.Н., и др. (2004). «CAPS действует на этапе предварительного слияния при экзоцитозе везикул с плотным ядром как белок, связывающий PIP 2». Нейрон. 43 (4): 551–562. Дои:10.1016 / j.neuron.2004.07.028. PMID  15312653.
  16. ^ Кабачинский Г. и др. (2014). «CAPS и Munc13 используют различные механизмы, связанные с PIP2, для стимуляции экзоцитоза везикул». Молекулярная биология клетки. 25 (4): 508–521. Дои:10.1091 / mbc.E12-11-0829. ЧВК  3923642. PMID  24356451.
  17. ^ Loewen CA, et al. (2006). «Полилизиновый мотив синаптотагмина C2B способствует Са2 + -независимой стадии примирования синаптических везикул in vivo». Молекулярная биология клетки. 17 (12): 5211–5226. Дои:10.1091 / mbc.E06-07-0622. ЧВК  1679685. PMID  16987956.
  18. ^ Рустен, Тор Эрик; Стенмарк, Харальд (апрель 2006 г.). «Анализ фосфоинозитидов и взаимодействующих с ними белков». Методы природы. 3 (4): 251–258. Дои:10.1038 / nmeth867. ISSN  1548-7091. PMID  16554828. S2CID  20289175.
  19. ^ Вон Д.Х. и др. (2006). «Липиды PI (3, 4, 5) P3 и PI (4, 5) P2 нацелены на белки с многоосновными кластерами на плазматическую мембрану». Наука. 314 (5804): 1458–1461. Дои:10.1126 / science.1134389. ЧВК  3579512. PMID  17095657.
  20. ^ Хаммонд Дж. И др. (2012). «PI4P и PI (4, 5) P2 являются важными, но независимыми липидными детерминантами идентичности мембран». Наука. 337 (6095): 727–730. Дои:10.1126 / science.1222483. ЧВК  3646512. PMID  22722250.
  21. ^ GeneGlobe -> Передача сигналов GHRH[постоянная мертвая ссылка ] Проверено 31 мая, 2009 г.
  22. ^ Соум, М. (2001). "Несколько точек входа (4,5) P2 сайты связывания в Kir2.1, внутренне выпрямляющие калиевые каналы ». Письма FEBS. 490 (1–2): 49–53. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02136-6. PMID  11172809. S2CID  36375203.
  23. ^ Hansen, SB; Дао, Х; Маккиннон, Р. (28 августа 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2». Природа. 477 (7365): 495–8. Дои:10.1038 / природа10370. ЧВК  3324908. PMID  21874019.
  24. ^ Йен, Синь-Юнг; Хой, Кин Куан; Лико, Идлир; Хеджер, Джордж; Хоррелл, Майкл Р .; Песня, Ванлинг; Ву, Ди; Гейне, Филипп; Уорн, Тони (2018-07-11). «PtdIns (4,5) P2 стабилизирует активные состояния GPCR и повышает селективность связывания G-белка». Природа. 559 (7714): 423–427. Дои:10.1038 / s41586-018-0325-6. ISSN  0028-0836. ЧВК  6059376. PMID  29995853.
  25. ^ Ян, Пей; Homan, Kristoff T .; Ли, Яоксин; Крус-Родригес, Освальдо; Тесмер, Джон Дж. Дж .; Чен, Чжань (2016-05-24). «Влияние липидной композиции на ориентацию мембраны комплекса G-протеин-киназа 2-Gβ1γ2». Биохимия. 55 (20): 2841–2848. Дои:10.1021 / acs.biochem.6b00354. ISSN  0006-2960. ЧВК  4886744. PMID  27088923.
  26. ^ Хильгеманн, Д. В. (2001). «Сложная и интригующая жизнь PIP2 с ионными каналами и транспортерами». STKE науки. 2001 (111): 19re – 19. Дои:10.1126 / stke.2001.111.re19. PMID  11734659. S2CID  24745275.