Биологические аспекты фтора - Biological aspects of fluorine

Вращающееся прозрачное изображение человеческой фигуры с выделенными органами
ПЭТ сканирование с использованием фтора-18

Фтор может взаимодействовать с биологическими системами в виде фторсодержащих соединений. Хотя элементарный фтор (F2) очень редко встречается в повседневной жизни, сотни фторсодержащих соединений встречаются в природе в виде минералов, лекарств, пестицидов и материалов. Встречающиеся в природе фторорганический соединения чрезвычайно редки, но фторидные соединения искусственного происхождения широко распространены: например, двадцать процентов всех коммерческих фармацевтических препаратов содержат фтор, в том числе Липитор и Прозак.[1][2] Во многих случаях фторсодержащие соединения безвредны или даже полезны для живых организмов; в других они токсичный.

Помимо использования в медицине, фторированные соединения, созданные человеком, также сыграли роль в ряде заслуживающих внимания экологических проблем. Хлорфторуглероды (ХФУ), когда-то являвшиеся основными компонентами многочисленных коммерческих аэрозольных продуктов, доказали, что они наносят ущерб земному озоновый слой и привели к широкому охвату Монреальский протокол; хотя на самом деле хлор в CFCs является деструктивным фактором, фтор является важной частью этих молекул, потому что он делает их очень стабильными и долгоживущими. Точно так же стабильность многих фторорганических соединений подняла проблему биостойкость. Долгоживущие молекулы из гидроизоляционных спреев, например ПФОК и ПФОС, обнаруживаются во всем мире в тканях диких животных и людей, включая новорожденных.

Биология фтора также имеет отношение к ряду передовых технологий. ПФУ (перфторуглероды ) способны удерживать достаточно кислорода, чтобы поддерживать человека жидкое дыхание. Фторорганические соединения в виде радиоизотопа 18F также лежит в основе современной медицинской техники визуализации, известной как позитронно-эмиссионная томография (ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ). ПЭТ-сканирование позволяет получить трехмерные цветные изображения частей тела, в которых содержится много сахара, в частности мозга или опухолей.

Стоматологическая уход

Основные статьи: Фторидная терапия и Фторирование воды

С середины 20 века в популяционных исследованиях было установлено (хотя и не до конца понято), что фторид снижает кариес. Первоначально исследователи предположили, что фторид помогает преобразовывать эмаль зубов из более растворимого в кислоте минерала гидроксиапатит к менее растворимому в кислоте минералу фторапатиту. Однако более поздние исследования не показали разницы в частоте кариес (полости) между зубами, которые предварительно фторировали в разной степени. В настоящее время считается, что фтор предотвращает кариес, прежде всего, помогая зубам, которые находятся на самых ранних стадиях разрушения зубов.[3]

белый мужчина держит пластиковый поднос с коричневой слизью и сует маленькую палочку в открытый рот черного мальчика
Местное лечение фтором в Панаме

Когда зубы начинают разлагаться из-за кислоты, вырабатываемой потребляющими сахар бактериями, кальций потерян (деминерализация). Однако зубы имеют ограниченную способность восстанавливать кальций, если кариес не слишком развит (реминерализация). Фторид снижает деминерализацию и увеличивает реминерализацию. Кроме того, есть некоторые свидетельства того, что фтор мешает бактериям, которые потребляют сахар во рту и вырабатывают кислоты, разрушающие зубы.[3] В любом случае непосредственно во рту присутствует только фторид (местное лечение ) что предотвращает кариес; Проглатывание иона фтора не приносит пользы зубам.[3]

Фторирование воды это контролируемое добавление фторида к общественное водоснабжение чтобы уменьшить разрушение зубов у людей, которые пьют воду.[4] Его использование началось в 1940-х годах после исследований детей в регионе, где вода естественным образом фторирована. В настоящее время он широко используется в общественных системах водоснабжения в Соединенных Штатах и ​​некоторых других частях мира, так что около двух третей населения США имеет доступ к источникам фторированной воды.[5] и около 5,7% людей во всем мире.[6] Хотя наилучшие доступные доказательства не показывают никакой связи с другими побочными эффектами, кроме флюороза (стоматологический и, в худших случаях, скелетный ), большинство из которых мягкие,[7] фторирование воды вызывает споры по этическим соображениям, соображениям безопасности и эффективности,[6] и противодействие фторированию воды существует, несмотря на его широкую поддержку со стороны здравоохранение организации.[8] Преимущества фторирования воды в последнее время уменьшились, предположительно из-за доступности фторида в других формах, но все еще поддаются измерению, особенно для групп с низким доходом.[9] Систематические обзоры в 2000 и 2007 годах показали значительное уменьшение кариеса у детей, подвергшихся фторированию воды.[10]

Фторид натрия, дифторид олова, и чаще всего монофторфосфат натрия, используются в зубная паста. В 1955 году в США была представлена ​​первая зубная паста с фтором. Сейчас почти вся зубная паста в развитых странах фторирована. Например, 95% европейских зубных паст содержат фтор.[9] Гели и пены часто рекомендуются для особых групп пациентов, особенно тех, кто проходит лучевую терапию головы (больные раком). Пациенту вводят на четыре минуты большое количество фтора. Лаки, которые можно наносить быстрее, существуют и выполняют аналогичную функцию. Фторид также часто присутствует в рецептах и ​​без рецепта. жидкости для полоскания рта и является следовым компонентом пищевых продуктов, изготовленных с использованием фторированной воды.[11]

Медицинские приложения

Фармацевтические препараты

большое изображение только капсулы с видимыми словами Prozac и DISTA
Прозак, один из нескольких известных фторсодержащих препаратов

Из всех продаваемых на рынке фармацевтических препаратов двадцать процентов содержат фтор, в том числе важные лекарства многих различных фармацевтических классов.[12] Фтор часто добавляется к молекулам лекарства во время дизайн препарата, поскольку даже один атом может значительно изменить химические свойства молекулы желаемым образом.

Из-за значительной стабильности связь углерод-фтор, многие препараты фторированы, чтобы задержать их метаболизм, который представляет собой химический процесс, в ходе которого лекарства превращаются в соединения, которые позволяют удалить их. Это продлевает их период полураспада и позволяет увеличить время между дозированием и активацией. Например, ароматическое кольцо может препятствовать метаболизму лекарства, но это представляет проблему безопасности, потому что некоторые ароматические соединения метаболизируются в организме в ядовитые эпоксиды родным организмом ферменты. Замещая фтор в параграф положение, однако, защищает ароматическое кольцо и предотвращает образование эпоксида.[нужна цитата ]

Добавление фтора к биологически активным органическим соединениям увеличивает их липофильность (способность растворяться в жирах), потому что связь углерод-фтор даже более гидрофобна, чем связь углерод-водород. Этот эффект часто увеличивает биодоступность из-за повышенного проникновения через клеточные мембраны.[13] Хотя потенциал выделения фтора во фториде уходящая группа зависит от его положения в молекуле,[14] органофториды обычно очень стабильны, поскольку углерод-фторная связь прочна.

Фтор также находит свое общее применение минералокортикоиды, класс препаратов, повышающих артериальное давление. Добавление фтора увеличивает его лечебную силу и противовоспалительное действие.[15] Фторсодержащий флудрокортизон является одним из самых распространенных из этих препаратов.[16] Дексаметазон и триамцинолон, которые являются одними из самых мощных из синтетических кортикостероид класс препаратов, также содержат фтор.[16]

Несколько вдохнул генерал анестетик агенты, включая наиболее часто используемые ингаляционные агенты, также содержат фтор. Первый фторированный анестетик, галотан, оказались намного безопаснее (не взрывоопасны и не горючие) и долговечны, чем те, которые использовались ранее. Современные фторированные анестетики еще долго действуют и почти не растворяются в крови, что ускоряет пробуждение.[17] Примеры включают севофлуран, десфлуран, энфлуран, и изофлуран, все гидрофторуглерод производные.[18]

До 1980-х годов антидепрессанты переделано не только серотонин поглощение, но также и поглощение измененных норэпинефрин; последний вызывал большинство побочных эффектов антидепрессантов. Первым лекарством, изменяющим только захват серотонина, было Прозак; он породил обширные селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) класс антидепрессантов и самый продаваемый антидепрессант. Многие другие антидепрессанты СИОЗС представляют собой фторированные органические вещества, в том числе Celexa, Luvox, и Lexapro.[19] Фторхинолоны являются широко используемым семейством антибиотики широкого спектра действия.[20]

Молекулярные структуры некоторых фторсодержащих фармацевтических препаратов
Аторвастатин-3D-vdW.pngФторурацил-3D-vdW.pngФлюдрокортизон-из-xtal-1972-matt-3D-sf.pngИзофлуран-3D-vdW.png
Липитор (аторвастатин)5-ФУ (фторурацил)Флоринеф (флудрокортизон)Изофлуран

Сканирование

Основные статьи: Позитронно-эмиссионная томография и Флудезоксиглюкоза (18F)
ПЭТ-сканирование для диагностики болезни Альцгеймера

Соединения, содержащие фтор-18, радиоактивный изотоп, который выделяет позитроны, часто используются в позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) сканирование, потому что период полураспада изотопа, составляющий около 110 минут, является очень долгим по стандартам позитронных эмиттеров. Один такой радиофармпрепарат является 2-дезокси-2- (18F) фтор-D-глюкоза (обычно обозначаемая как флудезоксиглюкоза), обычно сокращенно 18Ф-ФДГ, или просто ФДГ.[21] В ПЭТ-визуализации FDG можно использовать для оценки метаболизма глюкозы в головном мозге и для визуализации раковых опухолей. После инъекции в кровь, FDG поглощается «FDG-avid» тканями с высокой потребностью в глюкозе, такими как мозг и большинство типов злокачественных опухолей.[22] Томография, довольно часто с помощью компьютера для создания аппарата ПЭТ / КТ (КТ означает «компьютерная томография»), который затем может использоваться для диагностики или мониторинга лечения рака, особенно Лимфома Ходжкина, рак легких и рак груди.[23]

Природный фтор моноизотопен, состоит исключительно из фтор-19. Соединения фтора очень подвержены ядерный магнитный резонанс (ЯМР), поскольку фтор-19 имеет ядерное вращение из1⁄2, высота ядерный магнитный момент, и высокий магнитогирическое соотношение. Соединения фтора обычно имеют быстрый ЯМР. расслабление, что позволяет использовать быстрое усреднение для получения соотношение сигнал шум похожий на водород-1 Спектры ЯМР.[24] Фтор-19 обычно используется при ЯМР-исследовании метаболизма, белковых структур и конформационных изменений.[25] Кроме того, инертные фторированные газы могут стать дешевым и эффективным инструментом для визуализации вентиляции легких.[26]

Исследование транспорта кислорода

Смотрите также: Заменитель крови и Жидкое дыхание

Жидкие фторуглероды обладают очень высокой способностью удерживать газ в растворе. Они могут содержать больше кислорода или углекислого газа, чем кровь. По этой причине они вызывают постоянный интерес, связанный с возможностью искусственной крови или жидкостного дыхания.[27]

Компьютерная модель нанокристалла перфлуброна (красный) и гентамицина (белый, антибиотик)

Заменители крови являются предметом исследований, потому что спрос на переливание крови растет быстрее, чем на донорство. В некоторых случаях искусственная кровь может быть более удобной или безопасной. Поскольку фторуглероды обычно не смешиваются с водой, их необходимо смешивать с эмульсиями (маленькие капли перфторуглерода, взвешенные в воде), чтобы использовать их в качестве крови.[28][29] Один такой продукт, Оксицит, прошел начальные клинические испытания.[30][31]

Возможные медицинские применения жидкостного дыхания (в котором используется чистая перфторуглеродная жидкость, а не водная эмульсия) включают помощь недоношенным детям или жертвам ожогов (если нормальная функция легких нарушена). Рассматривалось как частичное, так и полное наполнение легких, хотя только первое прошло сколько-нибудь значительных испытаний на людях. Было проведено несколько испытаний на животных и несколько испытаний частичной жидкостной вентиляции на людях.[32] Одна попытка Alliance Pharmaceuticals дошла до клинических испытаний, но от нее отказались из-за недостаточного преимущества по сравнению с другими методами лечения.[33]

Нанокристаллы представляют собой возможный способ доставки водорастворимых или жирорастворимых лекарств в перфторхимическую жидкость. Эти частицы разрабатываются для лечения младенцев с поврежденными легкими.[34]

Перфторуглероды запрещены в спорте, где они могут использоваться для увеличения потребления кислорода спортсменами, работающими на выносливость. Один велосипедист, Мауро Джанетти, был исследован после почти смертельного случая, когда предполагалось использование ПФУ.[35][36] Другие предполагаемые приложения включают глубоководные погружения и космические путешествия, приложения, которые требуют полной, а не частичной жидкостной вентиляции.[37][38] Фильм 1989 года Пропасть изображали вымышленное использование перфторуглерода для ныряния человеком, но также снимали реальную крысу, выживающую при охлаждении и погружении в перфторуглерод.[39] (Смотрите также список вымышленных обработок перфторуглеродного дыхания.)

Сельскохозяйственная химия

Примерно 30% агрохимические соединения содержат фтор.[40] Большинство из них используются как яды, но некоторые вместо этого стимулируют рост.

Знак, предупреждающий об ядовитых приманках с фторацетатом натрия

Фторацетат натрия использовался в качестве инсектицида, но он особенно эффективен против вредителей-млекопитающих.[41] Название «1080» относится к каталожному номеру яда, который стал его торговой маркой.[42] Фторацетат похож на ацетат, который играет ключевую роль в Цикл Кребса (ключевая часть клеточного метаболизма). Фторацетат останавливает цикл и лишает клетки энергии.[42] Некоторые другие инсектициды содержат фторид натрия, который намного менее токсичен, чем фторацетат.[43] Насекомые, которых кормили 29-фторостигмастерином, используют его для производства фторацетатов. Если фтор переносится в клетку тела, он блокирует метаболизм в занятой позиции.[44]

Трифлуралин широко использовался в 20 веке, например, на более чем половине площадей хлопковых полей США в 1998 году.[45]) Из-за предполагаемых канцерогенных свойств некоторые страны Северной Европы запретили его в 1993 году.[46] По состоянию на 2015 год Европейский союз запретил это, хотя Dow подала иск об отмене этого решения в 2011 году.[47]

Биохимия

Южная Африка gifblaar один из немногих организмов, которые естественным образом производят соединения фтора.

Биологически синтезируемые фторорганические соединения немногочисленны, хотя некоторые из них производятся широко.[48][49] Самый распространенный пример: фторацетат, с активной молекулой яда, идентичной коммерческой "1080". Он используется как защита от травоядных не менее 40 зеленых растений в Австралии, Бразилии и Африке;[42] другие биологически синтезированные фторорганические соединения включают ω-фтор жирные кислоты, фторацетон, и 2-фторцитрат.[49] У бактерий фермент аденозилфторидсинтаза, образующий связь углерод – фтор. Было заявлено, что это открытие может привести к биологическим путям синтеза фторорганических соединений.[50]

Фторид считается для человека частично незаменимым элементом: он не необходим для поддержания жизни, но вносит свой вклад (в узких пределах суточного потребления) в здоровье зубов и прочность костей. Суточные потребности во фторе у людей варьируются в зависимости от возраста и пола: от 0,01 мг для младенцев до 6 месяцев до 4 мг для взрослых мужчин, с верхним допустимым пределом 0,7 мг для младенцев до 10 мг для взрослых мужчин и женщин.[51][52] Небольшие количества фтора могут быть полезны для прочности костей, но это проблема только при составлении искусственных диет.[53] (Смотрите также дефицит фтора.)

Опасности

NFPA 704
огненный алмаз
Знак пожарно-алмазной опасности элементарного фтора.[54]
4 диагональных табло с предупреждениями, ядовитые, коррозионные, ингаляционные, окислители
Знаки опасности для коммерчески перевозимого фтора в США[55]

Газообразный фтор

Элементарный фтор очень токсичен. При концентрации выше 25 ppm он вызывает значительное раздражение, поражая глаза, дыхательные пути и легкие, а также поражая печень и почки. При концентрации 100 ppm человеческие глаза и нос серьезно повреждаются.[56] Люди могут подвергаться воздействию фтора на рабочем месте при вдыхании, контакте с кожей или глазами. В Управление по охране труда (OSHA) установил законный предел (Допустимый предел воздействия ) для воздействия фтора на рабочем месте 0,1 ppm (0,2 мг / м3) в течение 8-часового рабочего дня. В Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH) установил рекомендуемый предел воздействия (REL) 0,1 частей на миллион (0,2 мг / м3) в течение 8-часового рабочего дня. На уровне 25 ppm фтор сразу опасно для жизни и здоровья.[57]

Плавиковая кислота

Смотрите также: Химический ожог
левая и правая руки, два взгляда, обожженные указательные пальцы
Типичные ожоги HF: внешние признаки могут не проявляться в течение 24 часов, после чего лечение кальцием становится менее эффективным.[58]

Плавиковая кислота, водный раствор фтороводорода (HF), является контактным ядом. Несмотря на то, что с химической точки зрения это относительно слабая кислота, она гораздо опаснее обычных сильных кислот. минеральные кислоты, Такие как азотная кислота, серная кислота, или же соляная кислота. Благодаря меньшей химической диссоциации в воде (оставаясь нейтральной молекулой) фтороводород проникает в ткани быстрее, чем обычные кислоты. Отравление может происходить легко через кожу или глаза, а также при вдыхании или проглатывании. С 1984 по 1994 годы в США в результате несчастных случаев с сердечной недостаточностью погибло не менее девяти рабочих.[59]

Попадая в кровь, фтороводород реагирует с кальцием и магнием, что приводит к дисбалансу электролитов, потенциально включая гипокальциемия. Последующее воздействие на сердце (аритмия сердца ) может быть фатальным.[59] Образование нерастворимых фторид кальция также вызывает сильную боль.[60] Ожоги площадью более 160 см2размером с человеческую руку может вызвать серьезную системную токсичность.[61]

Симптомы воздействия фтористоводородной кислоты могут проявиться не сразу, с восьмичасовой задержкой для 50% HF и до 24 часов для более низких концентраций. Фтористый водород нарушает функцию нервов, а это означает, что первоначально ожоги могут быть безболезненными. Если ожог был замечен изначально, то HF следует смыть сильной струей воды в течение десяти-пятнадцати минут, чтобы предотвратить его дальнейшее проникновение в организм. Одежда, в которой был обожжен человек, также может представлять опасность.[62] Воздействие фтористоводородной кислоты часто лечится глюконат кальция, источник Ca2+ который связывается с ионами фтора. Ожоги кожи можно лечить с помощью промывки водой и 2,5-процентного геля глюконата кальция.[63][64] или специальные растворы для полоскания.[65] Поскольку HF абсорбируется, необходимо дальнейшее лечение. Глюконат кальция можно вводить инъекционно или внутривенно. Использование хлорид кальция противопоказан и может привести к серьезным осложнениям. Иногда требуется хирургическое удаление ткани или ампутация.[61][66]

Фторид-ион

узловатая копытная нога
Марокканская корова с флюорозом от промышленного загрязнения
Смотрите также: Токсичность фтора

Растворимые фториды умеренно токсичны. Для фторида натрия смертельная доза для взрослых составляет 5–10 г, что эквивалентно 32–64 мг элементарного фторида на килограмм массы тела.[67] Доза, которая может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья, составляет около одной пятой смертельной дозы.[68] Хроническое избыточное потребление фтора может привести к флюороз скелета, болезнь костей, от которой страдают миллионы людей в Азии и Африке.[68][69]

Ион фтора легко всасывается в желудке и кишечнике. Проглоченный фторид образует в желудке плавиковую кислоту. В этой форме фторид проникает через клеточные мембраны, а затем связывается с кальцием и препятствует работе различных ферментов. Фторид выделенный через мочу. Пределы воздействия фтора основаны на анализе мочи, который используется для определения способности человеческого организма избавляться от фтора.[68][70]

Исторически сложилось так, что большинство случаев отравления фтором было вызвано случайным проглатыванием инсектицидов, содержащих неорганический фторид.[71] Большинство обращений в токсикологические центры по поводу возможного отравления фтором поступают из-за приема фторсодержащей зубной пасты.[68] Неисправность оборудования для фторирования воды происходила несколько раз, включая инцидент на Аляске, в результате которого почти 300 человек заболели и один погиб.[72]

Биоперсистентность

Основная статья: Перфторированное соединение

Из-за прочности связи углерод-фтор фторорганические соединения переносятся в окружающей среде. Перфторированные соединения (ПФУ) привлекли особое внимание как стойкие глобальные загрязнители. Эти соединения могут попадать в окружающую среду в результате их прямого использования в гидроизоляционных материалах и противопожарных пенах или косвенно из-за утечек с заводов по производству фторполимеров (где они являются промежуточными продуктами). Из-за кислотной группы ПФУ растворимы в воде в низких концентрациях.[73] Несмотря на то, что существуют и другие частные агентства по борьбе с загрязнением окружающей среды, львиная доля экологических исследований была проведена по двум наиболее известным: перфтороктансульфоновая кислота (ПФОС) и перфтороктановая кислота (PFOA). Агентство по охране окружающей среды США классифицирует эти материалы как «новые загрязнители» на основании растущего, но все еще неполного понимания их воздействия на окружающую среду.[74][75][76]

Следовые количества ПФУ были обнаружены во всем мире, в организмах от белых медведей в Арктике до глобальной человеческой популяции. И ПФОС, и ПФОК были обнаружены в грудном молоке и крови новорожденных. Обзор 2013 года показал, что количество ПФОС и ПФОК в разных почвах и грунтовых водах сильно различается, при этом нет четкой картины доминирования одного химического вещества. Концентрации ПФУ, как правило, были выше в районах с большим количеством населения или промышленной деятельности, а в районах с большим количеством ПФОС, как правило, также было больше ПФОК.[77] два химических вещества были обнаружены в разных концентрациях в разных популяциях; например, одно исследование показало больше ПФОС, чем ПФОК, у немцев, а другое исследование показало обратное у американцев. ПФУ, возможно, начинают снижаться в биосфере: одно исследование показало, что уровни ПФОС в дикой природе Миннесоты снижаются, предположительно потому, что 3 млн прекратил его производство.[74][75]

Молекула ПФОС

В организме ПФУ связываются с такими белками, как сывороточный альбумин. Их распределение в тканях у людей неизвестно, но исследования на крысах показывают, что они в основном присутствуют в печени, почках и крови. Они не метаболизируются организмом, но выводятся почками. Время пребывания в организме сильно варьируется в зависимости от вида. У грызунов период полураспада составляет дни, а у человека - годами. Многие животные демонстрируют половые различия в способности избавлять организм от PFAA, но без четкой картины. Гендерные различия в периоде полураспада зависят от вида животных.[74][75][78]

Потенциальное воздействие ПФУ на здоровье неясно. В отличие от хлорированных углеводородов, ПФУ не липофильный (хранится в жире), ни генотоксичный (повреждающие гены). И ПФОК, и ПФОС в высоких дозах вызывают рак и смерть новорожденных у грызунов. Исследования на людях не смогли доказать воздействие при нынешнем воздействии. Дельфины афалины имеют одни из самых высоких концентраций ПФОС среди всех изученных диких животных; одно исследование предполагает влияние на их иммунную систему.[74][75][78]

Биохимические причины токсичности также неясны и могут различаться в зависимости от молекулы, воздействия на здоровье и даже животного. PPAR-альфа представляет собой белок, который взаимодействует с PFAA и обычно вызывает рак грызунов, вызванный загрязнением.[74][75][78]

Менее фторированные химические вещества (т.е. неперфторированные соединения) также могут быть обнаружены в окружающей среде. Поскольку биологические системы нелегко метаболизируют фторированные молекулы, фторированные фармацевтические препараты, такие как антибиотики и антидепрессанты, можно найти в очищенных городских сточных водах и сточных водах.[79] Фторсодержащие агрохимикаты поддаются измерению на сельскохозяйственных угодьях сток и близлежащие реки.[80][требуется полная цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Г. Зигемунд, В. Швертфегер, А. Файринг, Б. Смарт, Ф. Бер, Х. Фогель, Б. МакКусик «Фтористые соединения, органические» в «Энциклопедии промышленной химии Ульмана» 2005, Wiley-VCH, Weinheim. Дои:10.1002 / 14356007.a11_349
  2. ^ Aigueperse, Жан; Моллард, Поль; Девилье, Дидье; Chemla, Marius; Фарон, Роберт; Романо, Рене; Куэр, Жан-Пьер (2005), «Соединения фтора, неорганические», в Ullmann (ed.), Энциклопедия промышленной химии, Weinheim: Wiley-VCH, Дои:10.1002 / 14356007.a11_307, ISBN  978-3527306732
  3. ^ а б c Pizzo G .; Пископо, М. Р .; Пиццо, I .; Джулиана, Г. (2007). «Фторирование воды в общинах и профилактика кариеса: критический обзор» (PDF). Клиническое оральное исследование. 11 (3): 189–193. Дои:10.1007 / s00784-007-0111-6. PMID  17333303.
  4. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (2001 г.). «Рекомендации по использованию фторида для профилактики и контроля кариеса зубов в США». Рекомендации и отчеты MMWR. 50 (RR – 14): 1–42. PMID  11521913.
  5. ^ Рипа, Л. В. (1993). «Полвека общественного фторирования воды в США: обзор и комментарии» (PDF). Журнал стоматологии общественного здравоохранения. 53 (1): 17–44. Дои:10.1111 / j.1752-7325.1993.tb02666.x. PMID  8474047. Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-03-04.
  6. ^ а б Cheng, K. K .; Chalmers, I .; Шелдон, Т.А. (2007). «Добавление фтора в воду» (PDF). BMJ. 335 (7622): 699–702. Дои:10.1136 / bmj.39318.562951.BE. ЧВК  2001050. PMID  17916854.
  7. ^ Марья, С. М. (2011). Учебник по стоматологии общественного здравоохранения. JP Medical Limited. п. 343. ISBN  9789350252161.
  8. ^ Армфилд, Дж. М. (2007). «Когда общественные действия подрывают общественное здоровье: критический анализ антифторированной литературы». Политика Австралии и Новой Зеландии в области здравоохранения. 4 (1): 25. Дои:10.1186/1743-8462-4-25. ЧВК  2222595. PMID  18067684.
  9. ^ а б Фейерсков, Оле; Кидд, Эдвина (2008). Кариес зубов: заболевание и его клиническое лечение. Джон Вили и сыновья. п. 518. ISBN  978-1-4051-3889-5.
  10. ^ Национальный совет здравоохранения и медицинских исследований (Австралия) (2007 г.). «Систематический обзор эффективности и безопасности фторирования» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) 13 января 2012 г.. Получено 24 февраля 2009. Резюме: Йунг, К. А. (2008). «Систематический обзор эффективности и безопасности фторирования». Доказательная стоматология. 9 (2): 39–43. Дои:10.1038 / sj.ebd.6400578. PMID  18584000.
  11. ^ Кракер, Конни Майерс (2009). «Современные концепции профилактической стоматологии» (PDF). dentalcare.com. п. 12. Архивировано из оригинал (PDF) 14 октября 2013 г.. Получено 20 января 2012.
  12. ^ Эмсли, Джон (2011). Строительные блоки природы: руководство по элементам от А до Я (2-е изд.). Издательство Оксфордского университета. п. 178. ISBN  978-0-19-960563-7.
  13. ^ Суинсон, Джоэл (2005). «Фтор - жизненно важный элемент в аптечке» (PDF). ФармаХим: 26–27. Архивировано из оригинал (PDF) 8 февраля 2012 г.. Получено 26 августа 2010.
  14. ^ Шубигер, П. А. (2006). Химия домашних животных: движущая сила в молекулярной визуализации. Springer. п. 144. ISBN  9783540326236.
  15. ^ Goulding, Nicolas J .; Цветок, Род Дж. (2001). Глюкокортикоиды. Springer. п. 40. ISBN  9783764360597.
  16. ^ а б Радж, П. Притхви; Эрдин, Сердар (2012). Обезболивающие: иллюстрированное руководство. Джон Вили и сыновья. п. 58. ISBN  9781118300459.
  17. ^ Беге, Жан-Пьер; Бонне-Делпон, Даниэле (2008). Биоорганическая и медицинская химия фтора. Джон Вили и сыновья. стр.335 –336. ISBN  9780470281871.
  18. ^ Наполнитель, Р .; Саха, Р. (2009). «Фтор в медицинской химии: век прогресса и 60-летняя ретроспектива избранных основных моментов» (PDF). Медицинская химия будущего. 1 (5): 777–791. Дои:10.4155 / fmc.09.65. PMID  21426080. Архивировано из оригинал (PDF) 2013-10-22.
  19. ^ Митчелл, Э. Сиобхан; Триггл, Д. Дж. (2004). Антидепрессанты. Публикация информационной базы. С. 37–39. ISBN  978-1-4381-0192-7.
  20. ^ Nelson, J.M .; Чиллер, Т. М .; Пауэрс, Дж. Х .; Ангуло, Ф. Дж. (2007). «Устойчивые к фторхинолонам виды Campylobacter и отказ от использования фторхинолонов в птицеводстве: история успеха общественного здравоохранения» (PDF). Клинические инфекционные болезни. 44 (7): 977–980. Дои:10.1086/512369. PMID  17342653.
  21. ^ Schmitz, A .; Kälicke, T .; Willkomm, P .; Grünwald, F .; Kandyba, J .; Шмитт, О. (2000). «Использование позитронно-эмиссионной томографии фтор-18 фтор-2-дезокси-D-глюкозы в оценке туберкулезного спондилита» (PDF). Журнал заболеваний позвоночника. 13 (6): 541–544. Дои:10.1097/00002517-200012000-00016. PMID  11132989.
  22. ^ Бустаманте, Эрнесто; Педерсен, Питер Л. (1977). «Высокий аэробный гликолиз клеток гепатомы крысы в ​​культуре: роль митохондриальной гексокиназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 74 (9): 3735–3739. Bibcode:1977PNAS ... 74.3735B. Дои:10.1073 / пнас.74.9.3735. ЧВК  431708. PMID  198801.
  23. ^ Хаят, М.А. (2007). Визуализация рака: карциномы легких и груди. Академическая пресса. п. 41. ISBN  9780123742124.
  24. ^ Нельсон, Дж. Х. (2003). Спектроскопия ядерного магнитного резонанса. Прентис Холл. С. 129–139. ISBN  978-0-13-033451-0.
  25. ^ Дэниэлсон, Марк А .; Фальке, Джозеф Дж. (1996). "Использование 19F ЯМР для исследования структуры белка и конформационных изменений ». Ежегодный обзор биофизики и структуры биомолекул. 25: 163–195. Дои:10.1146 / annurev.bb.25.060196.001115. ЧВК  2899692. PMID  8800468.
  26. ^ Kuethe, Dean O .; Каприхан, Арвинд; Фукусима, Эйити; Ваггонер, Р. Аллен (2005). «Визуализация легких с использованием инертных фторированных газов». Магнитный резонанс в медицине. 39 (1): 85–88. Дои:10.1002 / mrm.1910390114. PMID  9438441.
  27. ^ Gabriel, J. L .; Miller, T. F .; Вольфсон, М. Р. Младший; Шаффер, Т. Х. (1996). «Количественные отношения структура-активность перфторированных гетероуглеводородов как потенциальных респираторных сред. Применение к растворимости кислорода, коэффициенту распределения, вязкости, давлению пара и плотности». Журнал ASAIO. 42 (6): 968–973. Дои:10.1097/00002480-199642060-00009. PMID  8959271.
  28. ^ Саркар, С. (2008). «Искусственная кровь». Индийский журнал интенсивной терапии. 12 (3): 140–144. Дои:10.4103/0972-5229.43685. ЧВК  2738310. PMID  19742251.
  29. ^ Шиммейер, С. (2002). «В поисках кровезаменителя». Освещение. 5 (1). Архивировано из оригинал 2 октября 2011 г.. Получено 2 декабря 2010.
  30. ^ Таскер, Фред (19 марта 2008 г.). «Майами Геральд: искусственная кровь превращается из научной фантастики в научный факт». Miami Herald (на noblood.org). Архивировано из оригинал 24 июля 2008 г. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь) Альтернативный URL
  31. ^ Дэвис, Николь (2006). "Лучше крови". Популярная наука. Архивировано из оригинал на 2011-06-04. Получено 30 сентября 2012.
  32. ^ Shaffer, T. H .; Wolfson, M. R .; Кларк, Л. Р. (1992). «Обзор современного искусства: Жидкостная вентиляция». Детская пульмонология. 14 (102–109): 102–9. Дои:10.1002 / ppul.1950140208. PMID  1437347.
  33. ^ Kacmarek, R.M .; Wiedemann, H.P .; Лавин, П. Т .; Wedel, M. K .; Tütüncü, A. S .; Слуцкий, А. С. (2006). «Частичная жидкостная вентиляция у взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 173 (8): 882–889. Дои:10.1164 / rccm.200508-1196OC. PMID  16254269.
  34. ^ Shaffer, Thomas H .; Wolfson, Marla R .; Гринспен, Джей С. (1999). «Жидкостная вентиляция: текущее состояние». Педиатрия в обзоре. 20 (12): e134 – e142. Дои:10.1542 / pir.20-12-e134. PMID  10587539.
  35. ^ Гейнс, Пол (18 октября 1998 г.). «Новая угроза кровяного допинга». Нью-Йорк Таймс.
  36. ^ "Умирать от езды". 1999-04-21.
  37. ^ Килстра, Дж. А. (1977). Возможность жидкостного дыхания у человека. Университет Дьюка. Архивировано из оригинал 7 июля 2008 г.. Получено 5 мая 2008.
  38. ^ Обязательство глобального единства. «Жидкое дыхание - Космические путешествия». experiencefestival.com. Архивировано из оригинал 17 апреля 2010 г.. Получено 17 мая 2008.
  39. ^ Алжан Хармец (1989). «ФИЛЬМ; 'Бездна': набег на глубокие воды». Нью-Йорк Таймс. Получено 2 октября 2012.
  40. ^ «Сокровище фтора». Новости ICIS. 2006-10-02. Получено 20 февраля 2011.
  41. ^ Эйслер, Рональд (1995). Биологический отчет 27: Монофторацетат натрия (1080) Опасности для рыб, диких животных и беспозвоночных: синоптический обзор (PDF) (Отчет). Центр экологических наук Патаксента (Национальная биологическая служба США). Архивировано из оригинал (PDF) 12 июня 2010 г.. Получено 5 июн 2011.
  42. ^ а б c Proudfoot, A. T .; Bradberry, S.M .; Вейл, Дж. А. (2006). «Отравление фторацетатом натрия». Токсикологические обзоры. 25 (4): 213–219. Дои:10.2165/00139709-200625040-00002. PMID  17288493.
  43. ^ «Озоноразрушающие вещества I класса». Фторид натрия - применение пестицидов. Оценочная карта. Получено 20 февраля 2011.
  44. ^ Барнетт, Уильям Э. (1995). «Физико-органические аспекты фторированных аргихимикатов». Фтор в сельском хозяйстве. Смитерс Рапра Паблишинг. С. 1–19. ISBN  9781859570333.
  45. ^ «Информационный бюллетень: Трифлуралин». Новости пестицидов. 52: 20–21. 2001.
  46. ^ Европейская комиссия (2007). Трифлуралин (PDF) (Отчет).
  47. ^ Дело T-475/07, Dow AgroSciences Ltd против Европейской комиссии (2011 г.). Генеральный суд Европейского Союза (Третий Камбер).
  48. ^ Гриббл, Гордон В. (2002). «Встречающиеся в природе фторорганические соединения». Фторорганические соединения. Справочник по химии окружающей среды. 3N. С. 121–136. Дои:10.1007/10721878_5. ISBN  978-3-540-42064-4.
  49. ^ а б Мерфи, С .; Schaffrath, C .; О'Хаган, Д. (2003). «Фторированные натуральные продукты: Биосинтез фторацетата и 4-фтортеонина в Streptomyces cattleya". Атмосфера. 52 (2): 455–461. Bibcode:2003Чмсп..52..455М. Дои:10.1016 / S0045-6535 (03) 00191-7. PMID  12738270.
  50. ^ O'Hagan, D .; Schaffrath, C .; Cobb, S.L .; Гамильтон, Дж. Т .; Мерфи, К. Д. (2002). «Биохимия: биосинтез молекулы фторорганического соединения». Природа. 416 (6878): 279. Bibcode:2002Натура.416..279O. Дои:10.1038 / 416279a. PMID  11907567.
  51. ^ Olivares, M .; Уауи Р. (2004). Основные питательные вещества в питьевой воде: таблицы 2,6,7,8. (Проект) (PDF) (Отчет). ВОЗ. Архивировано из оригинал (PDF) 19 октября 2012 г.. Получено 30 декабря 2008.
  52. ^ Совет по пищевым продуктам и питанию, Институт медицины, Национальные академии. Референсные диетические дозы (DRI): рекомендуемые диетические и адекватные дозы, элементы. http://www.nationalacademies.org/hmd/~/media/Files/Activity%20Files/Nutrition/DRI-Tables/2_%20RDA%20and%20AI%20Values_Vitamin%20and%20Elements.pdf?la=en В архиве 2018-11-13 в Wayback Machine Доступ 2 января 2019 г.
  53. ^ Нильсен, Форрест Х. (2009). «Микроэлементы в парентеральном питании: бор, кремний и фтор». Гастроэнтерология. 137 (5 приложение): S55 – S60. Дои:10.1053 / j.gastro.2009.07.072. PMID  19874950.
  54. ^ "ФТОР | CAMEO Chemicals | NOAA".
  55. ^ NOAA 9Лист данных F.
  56. ^ Кеплингер и Суисса 1968.
  57. ^ "CDC - Карманный справочник NIOSH по химической опасности - фтор". www.cdc.gov. Получено 2015-11-03.
  58. ^ Итон, Чарльз. "Рисунок hfl". E-Hand.com: электронный учебник хирургии кисти. Центр рук (бывшая практика доктора Итона). Получено 28 сентября 2013.
  59. ^ а б Блоджетт, Суруда и Крауч 2001.
  60. ^ Hoffman et al. 2007 г., п. 1333.
  61. ^ а б HSM 2006.
  62. ^ Фишман 2001, стр.458–459.
  63. ^ Эль Саади и др. 1989 г..
  64. ^ Роблин и др. 2006 г..
  65. ^ Hultén et al. 2004 г..
  66. ^ Зорич 1991, стр.182–3.
  67. ^ Liteplo et al. 2002 г., п. 100.
  68. ^ а б c d Шин и Сильверберг 2013.
  69. ^ Редди 2009.
  70. ^ Баез, Баез и Марталер 2000.
  71. ^ Augenstein et al. 1991 г..
  72. ^ Гесснер и др. 1994 г..
  73. ^ Giesy, John P .; Каннан, Курунтачалам (2002). "Рецензирование: перфторхимические поверхностно-активные вещества в окружающей среде". Экологические науки и технологии. 36 (7): 146A – 152A. Bibcode:2002EnST ... 36..146G. Дои:10.1021 / es022253t. PMID  11999053.
  74. ^ а б c d е Стинланд К., Флетчер Т., Савиц Д.А. (2010). «Эпидемиологические данные о влиянии перфтороктановой кислоты (ПФОК) на здоровье». Environ. Перспектива здоровья. 118 (8): 1100–8. Дои:10.1289 / ehp.0901827. ЧВК  2920088. PMID  20423814.
  75. ^ а б c d е Беттс, Келлин (ноябрь 2007 г.). «ПФОС и ПФОК в организме человека: новое исследование связывает пренатальное воздействие с более низкой массой тела при рождении». Перспективы гигиены окружающей среды. 115 (11): A550. Дои:10.1289 / ehp.115-a550a. ЧВК  2072861. PMID  18007977.
  76. ^ «Информационный бюллетень о новых загрязнителях - ПФОС и ПФОК» (PDF). 2013-04-23. Архивировано из оригинал (PDF) 29 октября 2013 г.. Получено 1 ноября, 2013.
  77. ^ П. Зарейталабад, Дж. Сименс, М. Хамер, В. Амелунг Перфтороктановая кислота (PFOA) и перфтороктансульфоновая кислота (PFOS) в поверхностных водах, отложениях, почвах и сточных водах - обзор концентраций и коэффициентов распределения В архиве 2016-03-04 в Wayback Machine Chemosphere 91 (2013) 725–732. Рассмотрение
  78. ^ а б c Лау С., Анитол К., Ходес С., Лай Д., Пфалес-Хатченс А., Сид Дж. (2007). «Перфторалкиловые кислоты: обзор результатов мониторинга и токсикологических исследований» (PDF). Toxicol Sci. 99 (2): 366–394. Дои:10.1093 / toxsci / kfm128. PMID  17519394.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  79. ^ Литц и Мейер, 2006 г., стр. 7–8.
  80. ^ Аренс 2011.

внешняя ссылка