MDA5 - MDA5

IFIH1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 2RQB, 3B6E, 3GA3, 4GL2
Идентификаторы
Псевдонимы	IFIH1, AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, интерферон, индуцированный доменом 1 геликазы C
Внешние идентификаторы	OMIM: 606951 MGI: 1918836 ГомолоГен: 32535 Генные карты: IFIH1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 2 (человек)[1] Группа 2q24.2 Начните 162,267,074 бп[1] Конец 162,318,684 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 2 (мышь)[2] Группа 2 | 2 C1.3 Начните 62,595,798 бп[2] Конец 62,646,255 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • Связывание ДНК • связывание нуклеотидов • GO: 0008026 геликазная активность • связывание ионов цинка • связывание ионов металлов • GO: 0001948 связывание с белками • связывание одноцепочечной РНК • Связывание РНК • связывание двухцепочечной РНК • связывание рибонуклеопротеинового комплекса • гидролазная активность • Связывание АТФ • идентичное связывание с белками Сотовый компонент • цитоплазма • цитозоль • ядро клетки Биологический процесс • положительное регулирование выработки интерферона-альфа • Сигнальный путь MDA-5 • иммунная система • ответ на вирус • белковое сумоилирование • сигнальный путь рецептора распознавания цитоплазматических паттернов в ответ на вирус • отрицательная регуляция выработки интерферона I типа • обнаружение вируса • GO: 0022415 вирусный процесс • врожденная иммунная система • регулирование выработки интерферона III типа • положительное регулирование выработки интерферона-бета • деубиквитинирование белков • положительная регуляция ответа на цитокиновый стимул • клеточный ответ на экзогенную дцРНК • защитный ответ на вирус Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	64135	71586
Ансамбль	ENSG00000115267	ENSMUSG00000026896
UniProt	Q9BYX4	Q8R5F7
RefSeq (мРНК)	NM_022168	NM_001164477 NM_027835
RefSeq (белок)	NP_071451	NP_001157949 NP_082111
Расположение (UCSC)	Chr 2: 162.27 - 162.32 Мб	Chr 2: 62,6 - 62,65 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

MDA5 (белок 5, связанный с дифференцировкой меланомы) это RIG-I-подобный рецептор дцРНК геликаза фермент который закодирован IFIH1 ген в людях.^[5] MDA5 является частью семейства RIG-I-подобных рецепторов (RLR), которое также включает RIG-I и LGP2, и функционирует как рецептор распознавания образов способен обнаруживать вирусы. Обычно считается, что MDA5 распознает двухцепочечную РНК (дцРНК) длиной более 2000 н.^[6] однако было показано, что хотя MDA5 может обнаруживать и связываться с цитоплазматической дцРНК, он также активируется высокомолекулярным комплексом РНК, состоящим из оцРНК и дцРНК.^[7] Для многих вирусов эффективные противовирусные реакции, опосредованные MDA5, зависят от функционально активных LGP2.^[8] Сигнальные каскады в MDA5 инициируются через домен CARD.^[9] Некоторые наблюдения, сделанные на раковых клетках, показывают, что MDA5 также взаимодействует с клеточной РНК, способной вызывать аутовоспалительный ответ.^[10]

Функция

Как рецептор распознавания образов

MDA5 способен обнаруживать длинную дцРНК, геномную РНК дцРНК вирусы а также репликативные промежуточные соединения обоих положительный и отрицательный смысловые РНК-вирусы.^[11] Также было показано, что MDA5 взаимодействует с рядом химические модификации РНК. Эукариотическая информационная РНК, например, часто метилирована в положении 2’-O первого и второго нуклеотида за 5 ’крышка.^[12] Эти структуры называются cap1 и cap2 соответственно.^[13] MDA5 способен обнаруживать отсутствие 2'-O-метилирования, связываться с этим типом РНК и инициировать иммунный ответ.^[14]

Механизм

Активированный MDA5 взаимодействует с митохондриальными противовирусными сигнальными белками (MAVS ) через свои домены активации и рекрутирования каспаз (CARD) на N-конце.^[15] Затем MAVS работает как мультипротеиновый комплекс для набора ингибитора эпсилон субъединицы киназы каппа-B ядерного фактора (IKKε) вместе с серин / треонин-протеинкиназой 1 (TBK1).^[16] Это вызывает фосфорилирование и транспорт факторов регуляции интерферона 3 и 7 (IRF3 и IRF7) в ядро ​​клетки. Оказавшись там, регуляторные факторы вызывают транскрипцию интерферон I типа гены IFN-β и IFN-α.^[17]

Структура

MDA5 классифицируется как АТФ-зависимая DExD / H-бокс-РНК-геликаза. Он состоит из 2-х CARD-доменов, расположенных в N-конец, шарнирная область и домен геликазы, который состоит из доменов RecA-подобных Hel1 и Hel2.^[18] Еще одна шарнирная область соединяет С-концевой домен (CTD), который отвечает за распознавание и связывание РНК.^[19] Помимо положительно заряженной бороздки, распознающей РНК, CTD также содержит цинк-связывающий домен.^[20]

Белки DEAD-бокса, характеризующиеся консервативным мотивом Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), являются предполагаемыми РНК-геликазы. Они участвуют в ряде клеточных процессов, включающих изменение вторичной структуры РНК, таких как инициация трансляции, ядерный и митохондриальный сплайсинг и рибосома и сплайсосома сборка. Основываясь на паттернах их распространения, считается, что некоторые члены этого семейства участвуют в эмбриогенезе, сперматогенезе, а также росте и делении клеток. Этот ген кодирует DEAD-бокс-белок, который активируется в ответ на лечение бета-интерфероном (IFN-β) и соединением, активирующим протеинкиназу C, мезереином (MEZ). Необратимое перепрограммирование меланом может быть достигнуто путем лечения обоими этими агентами; лечение одним только одним агентом приводит только к обратимой дифференциации.^[5]

Клиническое значение

Мутации в IFIH1 / MDA5 связаны с Синдром Синглтона-Мертена^[21] и чтобы Синдром Айкарди – Гутьера.

Некоторые IFIH1 SNP связаны с повышенным риском диабет 1 типа.^[22]

Антитела против MDA5 связаны с амиопатический дерматомиозит с быстро прогрессирующим интерстициальное заболевание легких.

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115267 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026896 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: интерферон IFIH1, индуцированный доменом 1 геликазы C».
6. Като Х., Такеучи О, Микамо-Сато Э., Хираи Р., Кавай Т., Мацусита К. и др. (Июль 2008 г.). «Зависимое от длины распознавание двухцепочечных рибонуклеиновых кислот геном-I, индуцируемым ретиноевой кислотой, и геном 5, связанным с дифференцировкой меланомы». Журнал экспериментальной медицины. 205 (7): 1601–10. Дои:10.1084 / jem.20080091. ЧВК  2442638. PMID  18591409.
7. Пихлмайр А., Шульц О., Тан С.П., Рейвинкель Дж., Като Х., Такеучи О. и др. (Октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, генерируемых во время вирусной инфекции». Журнал вирусологии. 83 (20): 10761–9. Дои:10.1128 / JVI.00770-09. ЧВК  2753146. PMID  19656871.
8. Сато Т., Като Х., Кумагаи Й., Йонеяма М., Сато С., Мацусита К. и др. (Январь 2010 г.). «LGP2 является позитивным регулятором противовирусных реакций, опосредованных RIG-I и MDA5». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010ПНАС..107.1512С. Дои:10.1073 / pnas.0912986107. ЧВК  2824407. PMID  20080593.
9. Такеучи О, Акира С. (февраль 2008 г.). «MDA5 / RIG-I и распознавание вирусов». Текущее мнение в иммунологии. 20 (1): 17–22. Дои:10.1016 / j.coi.2008.01.002. PMID  18272355.
10. Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (январь 2019 г.). «Акт баланса: MDA5 в противовирусном иммунитете и ауто-воспалении». Тенденции в микробиологии. 27 (1): 75–85. Дои:10.1016 / j.tim.2018.08.007. ЧВК  6319154. PMID  30201512.
11. Ву Б., Пейсли А., Ричардс С., Яо Х., Цзэн Х, Линь С. и др. (Январь 2013). «Структурная основа распознавания дцРНК, образования филаментов и активации противовирусного сигнала с помощью MDA5». Ячейка. 152 (1–2): 276–89. Дои:10.1016 / j.cell.2012.11.048. PMID  23273991.
12. Вернер М., Пурта Е., Каминска К.Х., Цимерман И.А., Кэмпбелл Д.А., Миттра Б. и др. (Июнь 2011 г.). «2'-O-рибоза метилирование cap2 у человека: функции и эволюция в горизонтально мобильной семье». Исследования нуклеиновых кислот. 39 (11): 4756–68. Дои:10.1093 / nar / gkr038. ЧВК  3113572. PMID  21310715.
13. Byszewska M, mietański M, Purta E, Bujnicki JM (2014-12-02). «РНК-метилтрансферазы, участвующие в биосинтезе 5 'cap». РНК Биология. 11 (12): 1597–607. Дои:10.1080/15476286.2015.1004955. ЧВК  4615557. PMID  25626080.
14. Цюст Р., Сервантес-Барраган Л., Хабьян М., Майер Р., Нойман Б. В., Зибур Дж. И др. (Февраль 2011 г.). «2'-O-метилирование рибозы обеспечивает молекулярную сигнатуру для различения собственной и чужой мРНК, зависящей от сенсора РНК Mda5». Иммунология природы. 12 (2): 137–43. Дои:10.1038 / ni.1979. ЧВК  3182538. PMID  21217758.
15. Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). «Механизмы распознавания образов и сигнализации RIG-I и MDA5». Границы иммунологии. 5: 342. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00342. ЧВК  4107945. PMID  25101084.
16. Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J и др. (Ноябрь 2017 г.). «MAVS активирует TBK1 и IKKε через TRAFs NEMO-зависимым и независимым образом». Патогены PLOS. 13 (11): e1006720. Дои:10.1371 / journal.ppat.1006720. ЧВК  5699845. PMID  29125880.
17. Брисс М, Ли Х (2019). «Сравнительный анализ структуры и функций рецепторов RIG-I-Like: RIG-I и MDA5». Границы иммунологии. 10: 1586. Дои:10.3389 / fimmu.2019.01586. ЧВК  6652118. PMID  31379819.
18. Роулинг, округ Колумбия, Пайл AM (апрель 2014 г.). «Детали, сборка и работа двигателей семейства РИГ-И». Текущее мнение в структурной биологии. 25: 25–33. Дои:10.1016 / j.sbi.2013.11.011. ЧВК  4070197. PMID  24878341.
19. Ёнеяма М., Кикучи М., Нацукава Т., Шинобу Н., Имаидзуми Т., Миягиши М. и др. (Июль 2004 г.). «РНК-геликаза RIG-I выполняет важную функцию в индуцированных двухцепочечной РНК врожденных противовирусных реакциях». Иммунология природы. 5 (7): 730–7. Дои:10.1038 / ni1087. PMID  15208624. S2CID  34876422.
20. Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K и др. (Февраль 2008 г.). «С-концевой регуляторный домен представляет собой датчик РНК 5'-трифосфата RIG-I». Молекулярная клетка. 29 (2): 169–79. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.10.032. PMID  18243112.
21. Ратч Ф., Макдугалл М., Лу К., Буэрс И., Мамаева О., Ничке Ю. и др. (Февраль 2015 г.). «Определенная мутация увеличения функции IFIH1 вызывает синдром Синглтона-Мертена». Американский журнал генетики человека. 96 (2): 275–82. Дои:10.1016 / j.ajhg.2014.12.014. ЧВК  4320263. PMID  25620204.
22. Орам Р.А., Патель К., Хилл А., Шилдс Б., Макдональд Т.Дж., Джонс А. и др. (Март 2016 г.). «Оценка генетического риска диабета 1 типа может способствовать различению между диабетом 1 и 2 типа у молодых людей». Уход за диабетом. 39 (3): 337–44. Дои:10.2337 / dc15-1111. ЧВК  5642867. PMID  26577414.

дальнейшее чтение

• Канг, округ Колумбия, Гопалкришнан Р.В., Ву К., Янковский Э., Пайл А.М., Фишер ПБ (январь 2002 г.). «mda-5: предполагаемая интерферон-индуцируемая РНК-геликаза с двухцепочечной РНК-зависимой АТФазной активностью и свойствами подавления роста меланомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (2): 637–42. Bibcode:2002PNAS ... 99..637K. Дои:10.1073 / pnas.022637199. ЧВК  117358. PMID  11805321.
• Ковачович М., Мартинон Ф., Мишо О., Бодмер Дж. Л., Хофманн К., Чопп Дж. (Май 2002 г.). «Сверхэкспрессия Helicard, CARD-содержащей геликазы, расщепляемой во время апоптоза, ускоряет деградацию ДНК». Текущая биология. 12 (10): 838–43. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 00842-4. PMID  12015121. S2CID  177124.
• Cocude C, Truong MJ, Billaut-Mulot O, Delsart V, Darcissac E, Capron A и др. (Декабрь 2003 г.). «Новая клеточная РНК-геликаза, RH116, дифференциально регулирует рост клеток, запрограммированную гибель клеток и репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1». Журнал общей вирусологии. 84 (Pt 12): 3215–3225. Дои:10.1099 / vir.0.19300-0. PMID  14645903.
• Канг, округ Колумбия, Гопалкришнан Р., Линь Л., Рэндольф А., Валери К., Пестка С., Фишер ПБ (март 2004 г.). «Анализ экспрессии и геномная характеристика гена-5, связанного с дифференцировкой меланомы человека, mda-5: новый интерферон-зависимый ген I типа, вызывающий апоптоз». Онкоген. 23 (9): 1789–800. Дои:10.1038 / sj.onc.1207300. PMID  14676839.
• Андреева Дж., Чайлдс К.С., Янг Д.Ф., Карлос Т.С., Сток Н., Гудборн С., Рэндалл Р.Э. (декабрь 2004 г.). «Белки V парамиксовирусов связывают IFN-индуцируемую РНК-геликазу, mda-5, и ингибируют ее активацию промотора IFN-бета». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (49): 17264–9. Bibcode:2004PNAS..10117264A. Дои:10.1073 / pnas.0407639101. ЧВК  535396. PMID  15563593.
• Ёнеяма М., Кикучи М., Мацумото К., Имаидзуми Т., Миягиши М., Тайра К. и др. (Сентябрь 2005 г.). «Общие и уникальные функции DExD / H-бокса геликаз RIG-I, MDA5 и LGP2 в противовирусном врожденном иммунитете». Журнал иммунологии. 175 (5): 2851–8. Дои:10.4049 / jimmunol.175.5.2851. PMID  16116171.
• Каваи Т., Такахаши К., Сато С., Кобан С., Кумар Х., Като Х. и др. (Октябрь 2005 г.). «IPS-1, адаптер, запускающий RIG-I- и Mda5-опосредованную индукцию интерферона I типа». Иммунология природы. 6 (10): 981–8. Дои:10.1038 / ni1243. PMID  16127453. S2CID  31479259.
• Мейлан Э., Курран Дж., Хофманн К., Морадпур Д., Биндер М., Бартеншлагер Р., Чопп Дж. (Октябрь 2005 г.). «Кардиф - это адаптерный белок в антивирусном пути RIG-I, на который нацелен вирус гепатита С». Природа. 437 (7062): 1167–72. Bibcode:2005Натура 437.1167М. Дои:10.1038 / природа04193. PMID  16177806. S2CID  4391603.
• Lin L, Su Z, Lebedeva IV, Gupta P, Boukerche H, Rai T. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Активация Ras / Raf защищает клетки от индуцированного геном 5 апоптоза, связанного с дифференцировкой меланомы». Гибель клеток и дифференциация. 13 (11): 1982–93. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401899. PMID  16575407.
• Смит DJ, Купер Дж. Д., Бейли Р., Филд С., Буррен О., Сминк Л. Дж. И др. (Июнь 2006 г.). «Полногеномное исследование ассоциации несинонимичных SNP идентифицирует локус диабета 1 типа в области интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1)». Природа Генетика. 38 (6): 617–9. Дои:10,1038 / нг1800. PMID  16699517. S2CID  32731078.
• Бергхалл Х., Сирен Дж., Саркар Д., Юлкунен И., Фишер ПБ, Вайнионпяя Р., Матикайнен С. (июль 2006 г.). «Интерферон-индуцируемая РНК-геликаза, mda-5, участвует в индуцированной вирусом кори экспрессии противовирусных цитокинов». Микробы и инфекции. 8 (8): 2138–44. Дои:10.1016 / j.micinf.2006.04.005. PMID  16782388.
• Сирен Дж., Имаидзуми Т., Саркар Д., Пиетила Т., Ноа Д.Л., Лин Р. и др. (Июль 2006 г.). «Ген-I, индуцируемый ретиноевой кислотой, и mda-5 вовлечены в индуцированную вирусом гриппа А экспрессию противовирусных цитокинов». Микробы и инфекции. 8 (8): 2013–20. Дои:10.1016 / j.micinf.2006.02.028. PMID  16797201.
• Баррал П.М., Моррисон Дж. М., Драхос Дж., Гупта П., Саркар Д., Фишер П. Б., Раканиелло В. Р. (апрель 2007 г.). «MDA-5 расщепляется в клетках, инфицированных полиовирусом». Журнал вирусологии. 81 (8): 3677–84. Дои:10.1128 / JVI.01360-06. ЧВК  1866155. PMID  17267501.
• Марину I, Монтгомери Д.С., Диксон М.С., Бинкс М.Х., Мур DJ, Bax DE, Wilson AG (2007). «Интерферон, индуцированный полиморфизмом A946T геликазного домена 1, не связан с ревматоидным артритом». Исследования и лечение артрита. 9 (2): R40. Дои:10.1186 / ar2179. ЧВК  1906818. PMID  17442111.
• Сазерленд А., Дэвис Дж., Оуэн С.Дж., Вайккакара С., Уокер С., Читам Т.Д. и др. (Август 2007 г.). «Геномный полиморфизм в локусе интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1) способствует восприимчивости к болезни Грейвса». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 92 (8): 3338–41. Дои:10.1210 / jc.2007-0173. ЧВК  6952273. PMID  17535987.
• Мацукура С., Кокубу Ф., Курокава М., Кавагути М., Иеки К., Куга Х. и др. (2007). «Роль RIG-I, MDA-5 и PKR в экспрессии воспалительных хемокинов, индуцированных синтетической дцРНК в эпителиальных клетках дыхательных путей». Международный архив аллергии и иммунологии. 143 Дополнение 1: 80–3. Дои:10.1159/000101411. PMID  17541283. S2CID  19437603.

внешняя ссылка

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9BYX4 (Интерферон-индуцированный белок 1, содержащий домен геликазы С) на PDBe-KB.