Телапревир - Telaprevir

Телапревир

Клинические данные
Торговые наименования	Incivek, Incivo
AHFS /Drugs.com	Информация о лекарствах для потребителей
MedlinePlus	a611038
Данные лицензии	нас FDA: Телапревир
Беременность категория	нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты администрация	Устный[1]
Код УВД	J05AP02 (ВОЗ)
Легальное положение
Легальное положение	нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Связывание с белками	59–76% [2]
Метаболизм	обширный печеночный
Устранение период полураспада	9–11 часов [2]
Экскреция	90% (желчь), 9% (выдыхаемый воздух), 1% (моча)
Идентификаторы
Название ИЮПАК (1S, 3ар, 6аS)-2-[(2S)-2-[[(2S) -2-Циклогексил-2- (пиразин-2-карбониламино) ацетил] амино] -3,3-диметилбутаноил] -N-[(3S) -1- (циклопропиламино) -1,2-диоксогексан-3-ил] -3,3a, 4,5,6,6a-гексагидро-1ЧАС-циклопента [c] пиррол-1-карбоксамид
Количество CAS	402957-28-2 N
PubChem CID	3010818
IUPHAR / BPS	7871
DrugBank	DB05521 N
ChemSpider	2279948 Y
UNII	655M5O3W0U
КЕГГ	D09012 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 68595 N
ЧЭМБЛ	ChEMBL231813 Y
NIAID ChemDB	213006
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID40193304
ECHA InfoCard	100.129.857
Химические и физические данные
Формула	C36ЧАС53N7О6
Молярная масса	679.863 г · моль^−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение Интерактивное изображение
Улыбки CCC [C @@ H] (C (= O) C (= O) NC1CC1) NC (= O) [C @@ H] 2 ​​[C @ H] 3CCC [C @ H] 3CN2C (= O) [C @H] (C (C) (C) C) NC (= O) [C @ H] (C4CCCCC4) NC (= O) c5cnccn5 C0CC0NC (= O) C (= O) [C @ H] (CCC) NC (= O) [C @@ H] 1 [C @ H] 2CCC [C @ H] 2CN1C (= O) [C @ H ] (C (C) (C) C) NC (= O) [C @ H] (C3CCCCC3) NC (= O) c4nccnc4
ИнЧИ InChI = 1S / C36H53N7O6 / c1-5-10-25 (29 (44) 34 (48) 39-23-15-16-23) 40-33 (47) 28-24-14-9-13-22 ( 24) 20-43 (28) 35 (49) 30 (36 (2,3) 4) 42-32 (46) 27 (21-11-7-6-8-12-21) 41-31 (45) 26-19-37-17-18-38-26 / ч17-19,21-25,27-28,30H, 5-16,20H2,1-4H3, (H, 39,48) (H, 40, 47) (H, 41,45) (H, 42,46) / t22-, 24-, 25-, 27-, 28-, 30 + / m0 / s1 Y Ключ: BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N Y
NY (что это?)  (проверять)

Телапревир (VX-950), продаваемых под торговыми марками Incivek и Incivo, это фармацевтический препарат для лечения гепатит С совместно разработан Vertex Pharmaceuticals и Джонсон и Джонсон. Это член класса противовирусные препараты известный как ингибиторы протеазы.^[3] В частности, телапревир подавляет фермент вируса гепатита С. NS3 / 4A сериновая протеаза.^[4] Телапревир показан только для лечения гепатита С. генотип 1, и не было доказано, что они влияют на другие генотипы вируса или являются безопасными при их использовании. Стандартная терапия пегилированный интерферон и рибавирин менее эффективен, чем телапревир, у пациентов с генотипом 1.

Клинические испытания и одобрения

В рандомизированное контролируемое исследование (PROVE3) пациентов, у которых стандартное лечение пегинтерферон альфа-2а и рибавирин не удалось, повторное лечение с добавлением телапревира с большей вероятностью дало устойчивый вирусологический ответ (УВО), чем повторное лечение пегинтерфероном альфа-2а и одним рибавирином.^[5] У пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2а и рибавирин в течение года, добавление телапревира в течение 24 недель позволило достичь УВО 53% по сравнению с 14% у пациентов, которые не получали телапревир. В этом исследовании сокращенное лечение с использованием всего трех месяцев телапревира и шести месяцев лечения пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином позволило достичь УВО 51%. Во втором рандомизированном контролируемом исследовании (REALIZE) пациентов, которые ранее имели рецидив или имели только частичный ответ, частота УВО была выше у пациентов, получавших телапревир (83–88%), по сравнению с 24% в контрольной группе.^[6]В третьем испытании (ADVANCE) для ранее нелеченных пациентов^[7] пациенты, принимавшие телапревир, имели УВО (от 69% до 75%) по сравнению с 44% в контрольной группе.

28 апреля 2011 г. Консультативный комитет FDA по противовирусным препаратам проголосовал 18–0 за рекомендацию одобрения телапревира для людей с хроническим гепатитом C генотипа 1. Комитет рассмотрел данные клинических испытаний (включая результаты исследований фазы III ADVANCE, ILLUMINATE и REALIZE. ), показывающий, что сочетание телапревира с пегилированным интерфероном и рибавирином дает более высокий процент излечения - и за меньшее время - чем только стандартная терапия. Это улучшение особенно заметно у пациентов с тяжелым лечением, включая пациентов с генотипом 1 ВГС, людей с циррозом печени и тех, кто не ответил на предыдущий курс терапии на основе интерферона. Merck's боцепревир, также новое лекарство от гепатита С, накануне получила положительную рекомендацию того же комитета.^[8] Телапревир был полностью одобрен для использования в США в мае 2011 года.^[9]

Гипотеза о том, что генетика хозяина играет важную роль в способности не только вылечить острую инфекцию гепатита С, но также и достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) на терапию интерфероном, была подтверждена недавним открытием двух однонуклеотидных полиморфизмов на хромосома 19. Варианты минорного аллеля rs8099917 и ближайший полиморфизм rs12979860, 3 т.п.н. выше гена интерлейкина (IL) -28B, который кодирует эндогенный противовирусный цитокин IFN-λ, связаны с УВО и естественным клиренсом вируса. Несопоставимые частоты этих аллелей в этнических группах по всему миру вполне могут объяснить разную частоту УВО среди них. Тест на один из этих полиморфизмов теперь коммерчески доступен и может служить мощным предиктором шансов пациента на достижение УВО. Возможно, что еще более важно, тест может помочь клиницисту лично подобрать продолжительность и даже тип терапии, наиболее подходящий для конкретного пациента, недавно или хронически инфицированного вирусом гепатита С.

Побочные эффекты

Самый частый побочный эффект - сыпь. Нежелательные явления 3 степени (в основном анемия и лейкопения /нейтропения ) были более частыми в группах телапревира, чем в контрольной группе (37% против 22%). После получения сообщений о серьезных кожных реакциях, в том числе с летальным исходом, у пациентов, принимавших препарат против гепатита С Инсивек (телапревир) в сочетании с препаратами пегинтерферон альфа и рибавирин (комбинированное лечение Incivek), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) добавило предупреждение в виде черного ящика на этикетку этого продукта Vertex Pharmaceutical Inc. 1 19 декабря 2012 года Vertex объявила, что добавит предупреждение в рамке о возможных побочных эффектах на американских этикетках телапревира после «сообщений о небольшом количестве фатальных кожных реакций у пациентов, которые продолжали получать комбинированную терапию Инсивек после того, как была выявлена ​​серьезная кожная реакция». FDA сообщило, что два человека умерли от серьезных кожных реакций, вызванных комбинированным лечением Incivek, и в общей сложности у 112 пациентов развились серьезные кожные реакции двух разных типов.^[10]

Доступность

Стоимость тройной терапии гепатита С на основе телапревира составляет 189 000 долларов за один устойчивый вирусный ответ.^[11]

12 августа 2014 года Vertex Pharmaceuticals объявила, что прекращает производство своего бренда телапревира, Incivek, из-за падения спроса на препарат, вызванного конкуренцией со стороны более новых препаратов для лечения гепатита С.^[12]

Рекомендации

1. Ким, Дженни; Калли, Коллин; Мохаммад Рима, Телапревир (2012). «Оральный ингибитор протеазы для вирусной инфекции гепатита С». Am J Health Syst Pharm. 69 (1): 19–33. Дои:10.2146 / ajhp110123. PMID  22180548.
2. Кисер Дж. Дж., Бертон Дж. Р., Андерсон П. Л., Эверсон Г. Т. (май 2012 г.). "Рассмотрение". Гепатология. 55 (5): 1620–8. Дои:10.1002 / hep.25653. ЧВК  3345276. PMID  22331658.
3. Ревилл П., Серраделл Н., Болос Дж., Роза Е. (2007). «Телапревир». Наркотики будущего. 32 (9): 788. Дои:10.1358 / dof.2007.032.09.1138229.
4. Лин Ц., Квонг А.Д., Перни Р.Б. (март 2006 г.). «Открытие и разработка VX-950, нового, ковалентного и обратимого ингибитора сериновой протеазы NS3.4A вируса гепатита С». Инфекция лекарств-мишеней. 6 (1): 3–16. Дои:10.2174/187152606776056706. PMID  16787300.
5. МакХатчисон Дж. Г., Маннс М. П., Мьюир А. Дж. И др. (2010). «Телапревир для лечения хронической ВГС-инфекции, которую ранее лечили». N Engl J Med. 362 (14): 1292–303. Дои:10.1056 / NEJMoa0908014. HDL:1887/117348. PMID  20375406.
6. Zeuzem S, Andreone P, Pol S и др. (2011). «Телапревир для повторного лечения ВГС-инфекции». N Engl J Med. 364 (25): 2417–28. Дои:10.1056 / NEJMoa1013086. HDL:1854 / LU-1850472. PMID  21696308.
7. Якобсон И.М., МакХатчисон Дж. Г., Душейко Г. и др. (2011). «Телапревир для лечения хронического гепатита С, ранее не получавшего лечения» (PDF). N Engl J Med. 364 (25): 2405–16. Дои:10.1056 / NEJMoa1012912. HDL:2318/97842. PMID  21696307.
8. «FDA рекомендует одобрение телапревира и боцепревира». 3 мая 2011 г.
9. «FDA одобряет телапревир для лечения ВГС». 23 мая 2011 г.
10. Персонал, Boston.com. 19 декабря 2012 г. Vertex обновляет этикетку препарата против гепатита C после сообщений о «небольшом количестве смертельных кожных реакций».
11. Такер, Мириам Э (13 ноября 2013 г.). «Стоимость лечения гепатита С стремительно растет». Медицинские новости Medscape.
12. Сильверман, Эд (12 августа 2014 г.). «От богатства к тряпкам: Vertex прекращает выпуск Incivek, поскольку продажи испаряются». Фармалот (Блог). Доу Джонс и компания. Получено 13 августа, 2014.