Ремдесивир - Remdesivir

Ремдесивир
Remdesivir.svg
Remdesivir-from-xtal-Mercury-3D-ball-and-stick-with-bond-orders.png
Клинические данные
Произношение/рɛмˈdɛsɪvɪər/ rem-DESS-i-veer
Торговые наименованияВеклуры
Другие именаGS-5734
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa620033
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: Би 2[1]
  • НАС: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.302.974 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC27ЧАС35N6О8п
Молярная масса602.585 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Ремдесивир, продается под торговой маркой Веклуры,[8][9] это противовирусные препараты широкого спектра действия разработан биофармацевтический Компания Gilead Sciences.[10] Он управляется через инъекция в вену.[11][12] В течение Пандемия COVID-19 2020 Ремдесивир был одобрен или разрешен к применению в экстренных случаях для лечения COVID-19 примерно в 50 странах.[13] Обновленные рекомендации от Всемирная организация здоровья в ноябре 2020 года включают условную рекомендацию против использования ремдесивира для лечения COVID-19.[14]

Наиболее частым побочным эффектом у здоровых добровольцев является повышение уровня в крови ферменты печени (признак проблем с печенью).[8] Наиболее частые побочные эффекты у людей с COVID ‑ 19: тошнота.[8] Побочные эффекты могут включать воспаление печени и настой -связанная реакция с тошнотой, низкое кровяное давление, и потливость.[15]

Ремдесивир - это пролекарство который предназначен для внутриклеточной доставки GS-441524 монофосфат и последующая биотрансформация в GS-441524 трифосфат, рибонуклеотидный аналог ингибитор вирусного РНК-полимераза.[16]

Медицинское использование

В ноябре 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила свое руководство по терапевтическим средствам от COVID-19, включив в него условную рекомендацию против использования ремдесивира на основании результатов, полученных от ВОЗ. Суд солидарности.[14][17] Европейское агентство по лекарственным средствам объявило, что они изучат новые данные, чтобы увидеть, требуется ли пересмотр разрешения на ремдесивир.[18]

В Европейском Союзе ремдесивир считается указал для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID ‑ 19) у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) с пневмония требуется дополнительный кислород.[8][4]

В Соединенных Штатах ремдесивир показан для использования у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) для лечения COVID ‑ 19, требующего госпитализации.[7] В ноябре 2020 года FDA выдало разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA) для комбинации барицитиниб с ремдесивиром для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID-19 у госпитализированных людей в возрасте двух лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная механическая вентиляция или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).[19]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты ремдесивира при COVID ‑ 19 включают: нарушение дыхания и орган обесценение, в том числе низкий альбумин, низкий калий, низкий уровень эритроцитов, низкое количество тромбоцитов которые помогают со свертыванием крови, и желтое изменение цвета кожи.[20][ненадежный медицинский источник? ] Другие зарегистрированные побочные эффекты включают расстройство желудочно-кишечного тракта, повышенную трансаминаза уровни в крови (ферменты печени) и настой сайт реакции.[12]

Другие возможные побочные эффекты ремдесивира включают:

  • Реакции, связанные с инфузией. Связанные с инфузией реакции наблюдались во время инфузии ремдесивира или во время введения ремдесивира.[21] Признаки и симптомы реакций, связанных с инфузией, могут включать: низкое кровяное давление, тошноту, рвоту, потоотделение и дрожь.[21]
  • Повышение уровня ферментов печени, обнаруженное при отклонениях от нормы в анализах крови печени.[21] У людей, получавших ремдесивир, наблюдалось повышение уровня ферментов печени, что может быть признаком воспаления или повреждения клеток печени.[21]

Доступ

Сострадательное использование

20 марта 2020 года президент США Дональд Трамп объявил, что ремдесивир доступен для "сострадательное использование "для людей с COVID ‑ 19; комиссар FDA Стивен Хан подтвердил заявление на той же пресс-конференции.[22] Позже выяснилось, что компания Gilead с 25 января предоставляла ремдесивир в ответ на запросы о применении из соображений сострадания.[23][24] 23 марта 2020 года компания Gilead добровольно приостановила доступ к использованию из соображений сострадания (за исключением случаев критически больных детей и беременных женщин) по причинам, связанным с поставкой, сославшись на необходимость продолжать предоставлять агент для тестирования в клинических испытаниях.[25][26]

Ценообразование

29 июня 2020 года компания Gilead объявила, что установила цену на ремдесивир на уровне 390 долларов США на флакон для правительств развитых стран, включая США, и 520 долларов США для частных медицинских страховых компаний США.[27] Ожидаемый курс лечения - шесть флаконов в течение пяти дней общей стоимостью 2340 долларов США.[27] Будучи перепрофилированный препарат, минимальная стоимость производства ремдесивира оценивается в 0,93 доллара США в день лечения.[28]

Вторичное производство и распространение

12 мая 2020 года компания Gilead объявила, что предоставила неисключительные добровольные лицензии пяти общий препарат компании в Индии и Пакистане по производству ремдесивира для распространения в 127 странах.[29][30][31] Соглашения были составлены таким образом, чтобы лицензиаты могли устанавливать свои собственные цены и не должны были выплачивать лицензионные отчисления Gilead до тех пор, пока ВОЗ не объявит о прекращении чрезвычайной ситуации с COVID ‑ 19 или пока другое лекарство или вакцина не будет одобрена для COVID ‑ 19, в зависимости от того, что наступит раньше.[29] 23 июня 2020 года Индия предоставила разрешение на экстренный маркетинг генерического ремдесивира, производимого двумя лицензиатами Gilead, Cipla и Гетеро-наркотики.[32]

Австралия

В июле 2020 года ремдесивир был предварительно одобрен для использования в Австралии для взрослых и подростков с тяжелыми симптомами COVID ‑ 19, которые были госпитализированы.[33][34] Австралия утверждает, что в ее национальных запасах имеется достаточный запас ремдесивира.[35]

Канада

По состоянию на 11 апреля 2020 года доступ в Канаде был доступен только через клинические испытания.[36] Министерство здравоохранения Канады утвердило запросы на лечение ремдесивиром двенадцати человек в рамках программы специального доступа (SAP).[37] Дополнительные дозы ремдесивира недоступны через SAP, за исключением беременных женщин и детей с подтвержденным COVID ‑ 19 и тяжелым заболеванием.[36]

19 июня 2020 года Министерство здравоохранения Канады получило заявку от компании Gilead на использование ремдесивира для лечения COVID ‑ 19.[36] 27 июля 2020 года Министерство здравоохранения Канады условно одобрило заявку.[38][3]

22 сентября 2020 г. Министр общественных услуг и закупок Анита Ананд объявила, что Канада заключила сделку по приобретению до 150 000 флаконов ремдесивира от Gilead начиная с октября.[39] По состоянию на 8 октября ремдесивир еще не был широко доступен в Альберта, потому что Медицинские услуги Альберты предпринимал "формуляр обзор »будет завершен к середине ноября.[40]

Чехия

17 марта 2020 года препарат был предварительно одобрен для применения у пациентов с COVID ‑ 19, находящихся в тяжелом состоянии в результате вспышка в Чехии.[41]

Европейский Союз

17 февраля 2016 г. статус сироты (EU / 3/16/1615) был предоставлен Европейской комиссией компании Gilead Sciences International Ltd, Великобритания, на ремдесивир для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола.[42]

В апреле 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) представило рекомендации по бережливому использованию ремдесивира для лечения COVID ‑ 19 в ЕС.[43]

11 мая 2020 г. Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) EMA рекомендовал распространить сочувственное использование ремдесивира на тех, кто не находится на ИВЛ.[44] В дополнение к тем, кто проходит инвазивную механическую вентиляцию легких, рекомендации по сострадательному использованию охватывают лечение госпитализированных лиц, которым требуется дополнительный кислород, неинвазивная вентиляция, кислородные устройства с высоким потоком или ЭКМО (экстракорпоральная мембранная оксигенация).[44] Обновленные рекомендации основаны на предварительных результатах исследования NIAID-ACTT,[45] что свидетельствует о положительном эффекте ремдесивира при лечении госпитализированных лиц с тяжелой формой COVID ‑ 19.[44][46] Кроме того, была введена пятидневная продолжительность лечения наряду с более длительным десятидневным курсом на основании предварительных результатов другого исследования (GS-US-540-5773), предполагающих, что для тех, кому не требуется ИВЛ или ЭКМО, курс лечения может можно сократить с десяти до пяти дней без потери эффективности.[44] Лица, прошедшие пятидневный курс лечения, но не показавшие клинических улучшений, будут иметь право на продолжение приема ремдесивира в течение дополнительных пяти дней.[44]

3 июля 2020 года Европейский союз выдал условное разрешение на продажу ремдесивира с показанием для лечения коронавирусного заболевания 2019 (COVID ‑ 19) у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг [88 фунтов] ]) с пневмонией, требующей дополнительного кислорода.[8] В конце июля Европейский Союз получил 63 миллиона евро (74 миллиона долларов США) контракт с Gilead, чтобы препарат стал доступен там в начале августа 2020 года.[47]

8 октября 2020 года Gilead Sciences и Европейская комиссия объявили, что подписали рамочный контракт о совместных закупках, в соответствии с которым Gilead согласилась предоставить до 500000 курсов лечения ремдесивиром в течение следующих шести месяцев в 37 европейских странах. Среди договаривающихся стран были все 27 стран-членов ЕС, а также Великобритания, «Албания, Босния и Герцеговина, Исландия, Косово, Черногория, Северная Македония, Норвегия и Сербия».[48] На тот момент цена за курс лечения не разглашалась; 13 октября агентство Reuters сообщило, что цена составила 2 070 евро, что означает, что общая стоимость контракта (если заказаны все 500 000 курсов) составляет приблизительно 1,035 миллиарда евро.[49] В соответствии с новым контрактом каждая участвующая страна будет напрямую размещать заказы в Gilead и платить Gilead напрямую за свои заказы.[49]

Иран

Ремдесивир также производился в Иране Баракат; Иран планирует увеличить производство ампул Ремдесивира с 20 000 до 150 000 ампул в месяц. Он также имеет разрешение "Управления по контролю за продуктами и лекарствами" г. МОХМЕ[50]

Япония

7 мая 2020 г. Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии одобрил препарат для использования в Японии в ускоренном порядке на основании разрешения на чрезвычайную ситуацию в США.[9][51]

Мексика

23 октября 2020 года заместитель секретаря по профилактике и укреплению здоровья Уго Лопес-Гатель Рамирес заявил на пресс-конференции, что Мексика не обязательно последует за Соединенными Штатами в одобрении препарата для использования в Мексике. Лопес-Гатель объяснил, что Кофеприс уже дважды отрицал одобрение ремдесивира, поскольку, по мнению этого агентства, доказательства не предполагают «достаточной эффективности».[52]

Соединенные Штаты

1 мая 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами предоставлен Галаад разрешение на использование в экстренных случаях (EUA) для распространения ремдесивира и его использования лицензированными поставщиками медицинских услуг для лечения взрослых и детей, госпитализированных с тяжелой формой COVID ‐ 19.[53][21] Тяжелая форма COVID ‐ 19 определяется как пациенты с сатурацией кислорода (SpO2) ≤ 94% в воздухе помещения или нуждающиеся в дополнительном кислороде, или требующие искусственной вентиляции легких, или требующие экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), аппарат искусственного кровообращения.[54][21][55][56] Распространение ремдесивира в рамках EUA будет контролироваться правительством США для использования в соответствии с условиями EUA.[21] Gilead будет поставлять ремдесивир авторизованным дистрибьюторам или напрямую в правительственное учреждение США, которое будет распространять его в больницах и других медицинских учреждениях в соответствии с указаниями правительства США в сотрудничестве с властями штата и местными властями по мере необходимости.[21] Компания Gilead заявила, что жертвует 1,5 миллион флаконов для экстренного использования[55] и, по оценкам, по состоянию на апрель 2020 года у них было достаточно ремдесивира для 140 000 курсов лечения и ожидается, что к октябрю 2020 года будет проведено 500 000 курсов, а к концу 2020 года - один миллион курсов.[57][58]

Первоначальное распространение препарата в США было сорвано из-за, казалось бы, капризного принятия решений и указаний пальцем, что привело к замешательству и разочарованию как среди медицинских работников, так и среди пациентов.[59][60][61] 9 мая 2020 г. Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS) объяснил в заявлении, что будет распространять флаконы ремдесивира среди государственные департаменты здравоохранения, затем позволит каждому отделению перераспределить флаконы по больницам в своих штатах на основе понимания каждым отделом «потребностей на уровне сообщества».[62] HHS также уточнила, что только 607000 флаконов обещанного Gilead пожертвования в размере 1,5 миллионы флаконов будут отправлены американским пациентам.[62] Однако HHS не объяснил, почему несколько штатов с одними из самых высоких показателей загрузки не попали в первые два раунда распределения, включая Калифорнию, Флориду и Пенсильванию.[62] В мае 2020 года компания Gilead сообщила, что увеличит количество доз, переданных в США, с 607 000 до примерно 940 000.[63][61] Некоторая часть первоначального распределения была отправлена ​​не в те больницы, в больницы без отделений интенсивной терапии и в учреждения без необходимого охлаждения для хранения.[61]

29 июня HHS объявила о необычном соглашении с Gilead, в котором HHS согласилась с Gilead оптовая цена приобретения, HHS продолжит сотрудничество с правительствами штатов и оптовыми продавцами лекарств. AmerisourceBergen распределить поставки флаконов ремдесивира в американские больницы до конца сентября 2020 года, и взамен в течение этого трехмесячного периода (июль, август и сентябрь) американским пациентам будет выделено более 90% прогнозируемого производства ремдесивира компанией Gilead. более 500 000 лечебных курсов.[64][65] В этих объявлениях отсутствовало обсуждение распределения производства ремдесивира примерно в 70 странах, исключенных из лицензионных соглашений Gilead о непатентованных лекарствах, включая большую часть Европы.[66] и такие густонаселенные страны, как Бразилия, Китай и Мексика, или 127 стран, перечисленных в этих соглашениях (в течение времени, которое потребуется держателям лицензий Gilead на наращивание собственного производства).[67] По мере того как последствия этого начали проявляться, несколько стран на следующий день публично подтвердили, что у них уже есть достаточные запасы ремдесивира для покрытия текущих потребностей, включая Австралию,[68] Германия,[69] и Соединенное Королевство.[70]

28 августа 2020 года FDA расширило Разрешение на применение в экстренных случаях (EUA) ремдесивира, включив в него всех госпитализированных пациентов с подозрением или лабораторно подтвержденным COVID ‑ 19, независимо от тяжести их заболевания.[71][72] Информационный бюллетень был обновлен, чтобы отразить новое руководство.[54]

1 октября 2020 года Gilead и HHS объявили, что HHS отказывается от контроля над распределением ремдесивира, поскольку производство препарата наконец-то догнало внутренний спрос США.[73][74][75] AmerisourceBergen останется единственным дистрибьютором Veklury в США до конца 2020 года.[75]

22 октября 2020 года FDA одобрило ремдесивир, а также пересмотрело EUA, чтобы разрешить использование ремдесивира для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID ‑ 19 у госпитализированных детей с массой тела от 3,5 кг (7,7 фунта) до менее 40 кг (88 фунтов) или госпитализированные дети младше двенадцати лет с массой тела не менее 3,5 кг (7,7 фунта).[7][54][76]

В ноябре 2020 года FDA выпустило EUA для комбинации барицитиниб с ремдесивиром для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID-19 у госпитализированных людей в возрасте двух лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная механическая вентиляция или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).[19] Данные, подтверждающие EUA для барицитиниба в сочетании с ремдесивиром, основаны на рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-2), которое проводилось Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID).[19] EUA была выдана Eli Lilly and Company.[19]

Фармакология

Активация

Активация ремдесивира в его активный метаболит трифосфата[77]

Ремдесивир - это ProTide (Пролекарство нуклеоТида). Он способен проникать в клетки, где он превращается в GS-441524 монофосфат за счет действия эстеразы (CES1 и CTSA ) и фосфоамидаза (СОВЕТ1 ); это, в свою очередь, дополнительно фосфорилируется до своего активный метаболит трифосфат нуклеозид-фосфаткиназы.[78][79] Этот путь биоактивации должен происходить внутриклеточно, но значительное количество ремдезивира преждевременно гидролизуется в плазме, при этом GS-441524 является основным метаболитом в плазме и единственным метаболитом, остающимся через два часа после приема.[16]

Механизм действия

Как аденозин аналог нуклеозидтрифосфата (GS-443902),[80] то активный метаболит ремдесивира препятствует действию вирусного РНК-зависимая РНК-полимераза и уклоняется корректура вирусным экзорибонуклеаза (ExoN), вызывая снижение продукции вирусной РНК.[10][81] В некоторых вирусах, таких как респираторно-синцитиальный вирус он заставляет РНК-зависимую РНК-полимеразу останавливаться, но его преобладающий эффект (как при Эболе) заключается в том, чтобы вызвать необратимый обрыв цепи. В отличие от многих других терминаторов цепи, это не опосредуется предотвращением добавления непосредственно следующего за ним нуклеотида, а вместо этого происходит с задержкой, происходящей после добавления пяти дополнительных оснований к растущей цепи РНК.[82] Для РНК-зависимой РНК-полимеразы MERS-CoV, SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 остановка синтеза РНК происходит после включения трех дополнительных нуклеотидов.[83][79] Таким образом, ремдесивир классифицируется как противовирусный агент прямого действия, который действует как замедлитель обрыва цепи.[77][79]

Фармакокинетика

У нечеловеческих приматов плазма период полураспада пролекарства составляет 20 минут, при этом основным метаболитом является нуклеозид, GS-441524. Через два часа после инъекции основной метаболит GS-441524 присутствует в микромолярных концентрациях, в то время как интактный Ремдесивир больше не определяется. Из-за этого быстрого внеклеточного превращения в нуклеозид GS-441524 некоторые исследователи задаются вопросом, действительно ли активный нуклеотидтрифосфат является производным от пролекарства Ремдезивира или происходит ли это путем фосфорилирования GS-441524, и будет ли прямое введение GS-441524 представляют собой более дешевый и легкий в применении препарат COVID ‑ 19 по сравнению с Ремдесивиром.[84][16] Активированная форма нуклеотидтрифосфата имеет устойчивые внутриклеточные уровни в PBMC и предположительно и в других камерах.[77]

Сопротивление

Мутации в вирус гепатита мышей РНК-репликаза которые вызывают частичную устойчивость к ремдесивиру, были выявлены в 2018 году. Эти мутации делают вирусы менее эффективными по своей природе, и исследователи полагают, что они, вероятно, не сохранятся там, где препарат не используется.[85]

Взаимодействия

Ремдесивир, по крайней мере, частично метаболизируется цитохром P450 ферменты CYP2C8, CYP2D6, и CYP3A4.[86][54] Плазма крови Ожидается, что концентрация ремдесивира снизится, если его вводить вместе с цитохромом P450. индукторы такие как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, и Зверобой.[87]

Использование хлорохина или гидроксихлорохин с ремдесивиром может снизить противовирусную активность ремдесивира.[6][4][88] Одновременное применение ремдезивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата не рекомендуется из-за in vitro данные, демонстрирующие антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира.[54]

Синтез

Синтез ремдесивира в структурные формулы

Ремдесивир можно синтезировать в несколько этапов из рибоза производные. На рисунке справа показан один из путей синтеза ремдесивира, изобретенного Чуном и соавторами из Gilead Sciences.[89][90] В этом методе промежуточные а сначала готовится из L-аланин и фенилфосфородихлоридат в присутствии триэтиламин и дихлорметан; рибоза, защищенная тройным бензилом, окисляется диметилсульфоксид с участием уксусный ангидрид и дать лактон средний б; пирроло [2,1-f] [1,2,4] триазин-4-амин бромирован, а аминогруппа защищена избытком триметилсилилхлорид. н-бутиллитий проходит галоген-литиевый обмен реакция с бромидом при -78 ° C (-108 ° F) с получением промежуточного соединения c. Промежуточный б затем добавляется к раствору, содержащему промежуточное соединение c по каплям. После гашения реакции в слабокислом водном растворе смесь 1: 1 аномеры был получен. Затем на него отреагировали избытком триметилсилилцианид в дихлорметане при -78 ° C (-108 ° F) в течение 10 минут. Триметилсилил трифлат добавляли и реагировали в течение одного дополнительного часа, и смесь гасили водным гидрокарбонатом натрия. А нитрил промежуточное соединение было получено. Затем защитную группу, бензил, удалили с помощью трихлорид бора в дихлорметане при -20 ° C (-4 ° F). Избыток трихлорида бора гасили смесью карбоната калия и метанола. Был получен свободный от бензила промежуточный продукт. Затем изомеры разделяли методом обращенно-фазового ВЭЖХ. Оптически чистое соединение и промежуточное соединение а реагируют с триметилфосфатом и метилимидазолом с получением диастереомер смесь ремдесивира. В конце концов, оптически чистый ремдесивир можно получить с помощью хиральное разрешение методы.[нужна цитата ]

Производство и распространение

Ремдесивир требует «70 исходных материалов, реагентов и катализаторов» и примерно «25 химических шагов».[91] Некоторые из ингредиентов чрезвычайно опасны для человека, особенно триметилсилилцианид.[91] Первоначальный непрерывный производственный процесс требовал от 9 до 12 месяцев, чтобы перейти от сырья на контрактных производителях до готового продукта, но после перезапуска производства в январе Gilead Sciences смогла найти способы сократить время производства до шести месяцев.[91]

В январе 2020 года компания Gilead начала работу над возобновлением производства ремдесивира из стали, облицованной стеклом. химические реакторы на своем заводе в Эдмонтон, Альберта.[91] 2 февраля 2020 года компания перевезла весь свой запас ремдесивира, 100 кг в форме порошка (оставшийся после исследования Эболы), на свой завод по розливу в г. Ла Верн, Калифорния для начала наполнения флаконов.[91] Завод в Эдмонтоне закончил выпуск первой новой партии ремдесивира в апреле 2020 года.[91] Примерно в то же время стало поступать свежее сырье от контрактных производителей, возобновленных Gilead в январе.[91]

Другой проблемой является введение ремдесивира пациентам, несмотря на «плохую предсказуемую растворимость и низкую стабильность препарата».[92] В июне 2020 г. Ligand Pharmaceuticals показал, что Gilead решает эти проблемы, смешивая проприетарные решения Ligand наполнитель Каптизол (на основе Канзасский университет исследование в циклодекстрин ) с ремдесивиром в соотношении 30: 1.[92] Поскольку это подразумевает, что для стабилизации и доставки ремдесивира необходимо огромное количество каптизола (помимо количеств, необходимых для нескольких других препаратов, для которых вспомогательное вещество уже используется регулярно), Ligand объявил, что пытается увеличить годовые производственные мощности каптизола до почти 500 метрических тонн.[92]

Терминология

Ремдесивир - это международное непатентованное название (ГОСТИНИЦА)[93] в то время как кодовое название разработки было GS-5734.[94]

История

Ремдесивир был одобрен для медицинского применения в США в октябре 2020 года.[95][96][7] Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило ремдесивир на основе анализа агентством данных трех рандомизированных контролируемых клинических испытаний, в которых участвовали участники, госпитализированные с COVID ‑ 19 от легкой до тяжелой степени.[7] FDA одобрило и переиздало пересмотренную версию EUA компании Gilead Sciences Inc.[7]

В одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1), проведенном Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, оценивалось, сколько времени потребовалось пациентам для выздоровления от COVID ‑ 19 в течение 29 дней после лечения.[7] В исследовании приняли участие 1062 госпитализированных пациента с COVID ‑ 19 легкой, средней и тяжелой степени тяжести, которые получали ремдесивир (n = 541) или плацебо (n = 521), плюс стандартное лечение.[7] Выздоровление определялось как выписка из больницы или госпитализация, но без дополнительного кислорода и постоянной медицинской помощи.[7] Среднее время выздоровления от COVID ‑ 19 составляло 10 дней для группы ремдесивира по сравнению с 15 днями для группы плацебо, что является статистически значимой разницей.[7] В целом вероятность клинического улучшения на 15-й день также была статистически значимо выше в группе ремдесивира по сравнению с группой плацебо.[7]

Во втором рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании госпитализированных взрослых пациентов с COVID ‑ 19 средней степени тяжести сравнивали лечение ремдесивиром в течение пяти дней (n = 191) и лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n = 193) со стандартным лечением ( n = 200).[7] Исследователи оценили клинический статус субъектов на 11-й день.[7] В целом, шансы на улучшение симптомов COVID ‑ 19 у субъекта были статистически значимо выше в группе пятидневного ремдесивира на 11 день по сравнению с теми, кто получал только стандартную помощь.[7] Шансы на улучшение в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, были численно благоприятными, но статистически значимо не различались.[7]

В третьем отдельном рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID ‑ 19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение пяти дней (n = 200) и лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n = 197).[7] Исследователи оценивали клинический статус субъектов на 14-й день.[7] В целом, шансы улучшения симптомов COVID ‑ 19 у субъектов были аналогичны в группе пятидневного ремдесивира и в группе 10-дневного ремдесивира, и не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности между двумя группами. .[7]

Общество и культура

Легальное положение

Ремдесивир одобрен или разрешен для экстренного применения для лечения COVID-19 примерно в 50 странах.[13] Ремдесивир был разрешен для использования в экстренных случаях в Индии,[97] Сингапур,[98] и одобрен для использования в Японии, Европейском Союзе, США и Австралии для людей с тяжелыми симптомами.[8][9][99][53][51][33][95][96][7] Он также получил одобрение в Великобритании в мае 2020 года;[4] однако, это должно было быть нормировано[когда? ] из-за ограниченного предложения.[100]

Ремдесивир - первое лекарство от COVID ‑ 19, одобренное США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).[7] Одобрение FDA не распространяется на все население, которое было разрешено использовать ремдесивир в соответствии с разрешением на экстренное использование (EUA), первоначально выданным 1 мая 2020 года.[7] Чтобы обеспечить постоянный доступ к педиатрическому населению, ранее подпадающему под действие EUA, FDA пересмотрело EUA для ремдесивира, чтобы разрешить использование препарата для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID ‑ 19 у госпитализированных педиатрических пациентов весом 3,5 кг (7,7 фунта) до менее 40 кг (88 фунтов) или госпитализированные педиатрические пациенты в возрасте до двенадцати лет и весом не менее 3,5 кг (7,7 фунта).[7] Клинические испытания по оценке безопасности и эффективности ремдесивира в этой популяции педиатрических пациентов продолжаются.[7]

Полемика

По мнению международных экспертов из Британский медицинский журнал Ремдесивир «вероятно, не оказывает существенного влияния на потребность в искусственной вентиляции легких и может иметь незначительное влияние или совсем не влиять на продолжительность пребывания в больнице». Авторы отмечают, что из-за высокой цены ремдесивир может отвлекать средства и усилия от других методов лечения COVID ‑ 19.[101][102]

В ноябре 2020 года Всемирная организация здравоохранения обновила свое руководство по лечению COVID-19, включив в него условную рекомендацию против использования ремдесивира, основанную на результатах исследования ВОЗ Solidarity.[14][17] Gilead выпустила заявление в ответ на обновленные рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению.[103]

Исследование

Ремдесивир был первоначально создан и разработан Gilead Sciences в 2009 году лечить гепатит С и респираторно-синцитиальный вирус (RSV).[23][104] Он не работал против гепатита C или RSV,[23][104] но затем был перепрофилирован и изучен как потенциальное средство от Болезнь, вызванная вирусом Эбола и Марбургский вирус инфекции.[105][104] Согласно Чешское информационное агентство, это новое направление исследований проводилось под руководством ученого Томаш Цигларж.[106] Сотрудничество исследователей из Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Gilead Sciences впоследствии обнаружил, что ремдесивир обладает противовирусной активностью. in vitro против нескольких филовирусы, пневмовирусы, парамиксовирусы и коронавирусы.[107]

Доклинические и клинические исследования и разработки проводились в сотрудничестве между Gilead Sciences и различными правительственными агентствами и академическими учреждениями США.[77][108][109][110]

В середине 2010-х гг. Минц Левин юридическая фирма занималась рассмотрением различных патентных заявок на ремдесивир от имени Gilead Sciences до Ведомство США по патентам и товарным знакам (ВПТЗ США). 9 апреля 2019 года ВПТЗ США предоставило Gilead Sciences два патента на ремдесивир: один на филовирусы,[111] и тот, который охватывал оба аренавирусы и коронавирусы.[112]

Эбола

В октябре 2015 г. Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США (USAMRIID) объявила доклинические результаты, что ремдесивир блокировал Вирус Эбола в Обезьяны-резусы. Трэвис Уоррен, который был главным исследователем USAMRIID с 2007 года, сказал, что «эта работа является результатом продолжающегося сотрудничества между USAMRIID и Gilead Sciences».[113] «Первоначальный отбор» «библиотеки соединений Gilead Sciences для поиска молекул с многообещающей противовирусной активностью» был проведен учеными из Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).[113] В результате этой работы было рекомендовано «доработать ремдесивир в качестве потенциального лечения».[105][ненадежный медицинский источник? ][113]

Ремдесивир быстро прошел клинические испытания из-за Эпидемия вируса Эбола в Западной Африке 2013–2016 гг. и в конечном итоге будет применяться у людей с этим заболеванием. Предварительные результаты были многообещающими; он использовался в аварийной обстановке во время Эпидемия Эболы в Киву который начался в 2018 году вместе с дальнейшими клиническими испытаниями до августа 2019 года, когда представители конголезского здравоохранения объявили, что он был значительно менее эффективным, чем моноклональное антитело такие методы лечения, как мАт114 и REGN-EB3. Однако испытания подтвердили его профиль безопасности.[114]

Ветеринарное использование

В 2019 году было показано, что GS-441524 может лечить инфекционный перитонит кошек вызвано коронавирус.[115] Он не был оценен и не одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения кошачий коронавирус или кошачий инфекционный перитонит, но доступен с 2019 года на веб-сайтах и ​​в социальных сетях как нерегулируемое вещество на черном рынке.[116] Поскольку GS-441524 является основным циркулирующим метаболитом ремдесивира и потому что GS-441524 имеет аналогичную эффективность против SARS-Cov-2 in vitro, некоторые исследователи выступили за прямое введение GS-441524 в качестве лечения COVID ‑ 19.[117]

использованная литература

  1. ^ а б "Краткое изложение решения Veklury Australian по рецепту лекарств". Управление терапевтических товаров (TGA). 13 июля 2020 г.. Получено 16 августа 2020.
  2. ^ «Резюме для АРТГ Запись: 338419 Веклуры ремдесивир 100 мг порошок для инъекций во флаконе». Управление терапевтических товаров (TGA). Получено 16 августа 2020.
  3. ^ а б «Информация о продукте Веклуры». Министерство здравоохранения Канады. Получено 22 октября 2020.
  4. ^ а б c d «Концентрат Веклуры 100 мг для приготовления раствора для инфузий - Краткая характеристика продукта (SmPC)». (emc). 6 июля 2020. Получено 4 октября 2020.
  5. ^ «Веклуры порошок 100 мг для концентрата для приготовления раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). Получено 4 октября 2020.
  6. ^ а б «Ремдесивир для инъекций Ремдесивир для инъекций, порошок лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 1 сентября 2020 г.. Получено 25 сентября 2020.
  7. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш «FDA одобрило первое лечение COVID-19». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 22 октября 2020 г.. Получено 22 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  8. ^ а б c d е ж г «Веклуры ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 23 июн 2020. Получено 6 июля 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  9. ^ а б c «Компания Gilead объявляет об одобрении препарата Веклури (ремдесивир) в Японии для пациентов с тяжелой формой COVID-19» (Пресс-релиз). Gilead Sciences. 7 мая 2020. Получено 25 июн 2020 - через Business Wire.
  10. ^ а б Скавоне С, Бруско С., Бертини М., Спортиелло Л., Рафаниелло С., Зокколи А. и др. (Апрель 2020 г.). «Современные фармакологические методы лечения COVID-19: что дальше?». Британский журнал фармакологии. 177 (21): 4813–4824. Дои:10.1111 / bph.15072. eISSN  1476-5381. ЧВК  7264618. PMID  32329520.
  11. ^ «Ремдесивир». Drugs.com. 20 апреля 2020 г.. Получено 30 апреля 2020.
  12. ^ а б Mehta N, Mazer-Amirshahi M, Alkindi N, Pourmand A (июль 2020 г.). «Фармакотерапия при COVID-19; повествовательный обзор для поставщиков неотложной помощи». Американский журнал неотложной медицины. 38 (7): 1488–1493. Дои:10.1016 / j.ajem.2020.04.035. eISSN  0735-6757. ЧВК  7158837. PMID  32336586.
  13. ^ а б «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило антивирусный препарат Veklury (ремдесивир) компании Gilead для лечения COVID-19». Gilead Sciences, Inc. 22 октября 2020 г.. Получено 23 октября 2020.
  14. ^ а б c Всемирная организация здравоохранения (2020 г.). Терапия и COVID-19: руководство по жизни, 20 ноября 2020 г. Всемирная организация здоровья (КТО) (Отчет). HDL:10665/336729. WHO / 2019-nCov / remdesivir / 2020.1.
  15. ^ «Информационный бюллетень для пациентов и родителей / лиц, осуществляющих уход за разрешением на экстренное использование (EUA) ремдесивира при коронавирусной болезни 2019 (COVID-19)» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 8 мая 2020.
  16. ^ а б c Ян В.К., Мюллер Флорида (14 мая 2020 г.). «Gilead следует отказаться от ремдесивира и сосредоточиться на его более простом и безопасном предке». Стат. Информационные партнеры Boston Globe.
  17. ^ а б Ламонтань Ф., Агорицас Т., Макдональд Х., Лео Ю.С., Диаз Дж., Агарвал А. и др. (Сентябрь 2020 г.). «Действующее руководство ВОЗ по лекарствам от covid-19». BMJ. 370: m3379. Дои:10.1136 / bmj.m3379. PMID  32887691. Сложить резюме.
  18. ^ «Обновление по ремдесивиру». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 20 ноября 2020 г.. Получено 20 ноября 2020.
  19. ^ а б c d «Обновление по коронавирусу (COVID-19): FDA разрешает комбинацию лекарств для лечения COVID-19». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Пресс-релиз). 19 ноября 2020 г.. Получено 19 ноября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  20. ^ Ван И, Чжан Д., Ду Г, Ду Р, Чжао Дж, Джин И и др. (Май 2020 г.). «Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование». Ланцет. 395 (10236): 1569–1578. Дои:10.1016 / S0140-6736 (20) 31022-9. ЧВК  7190303. PMID  32423584.
  21. ^ а б c d е ж г час «Часто задаваемые вопросы о разрешении на экстренное использование Ремдесивира для некоторых госпитализированных пациентов с COVID ‐ 19» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 1 мая 2020. Получено 1 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  22. ^ Нафтулин Ж. (20 марта 2020 г.). «FDA разрешает использовать два препарата для« сострадания »для лечения коронавируса. Вот что это означает». Business Insider. Нью-Йорк: Springer.
  23. ^ а б c Стивенс Б. (18 апреля 2020 г.). «История Ремдесивира». Нью-Йорк Таймс. п. A23. Получено 11 мая 2020.
  24. ^ Грейн Дж., Охмагари Н., Шин Д., Диаз Дж., Аспергес Е., Кастанья А. и др. (Июнь 2020 г.). «Сострадательное использование Ремдесивира для пациентов с тяжелым Covid-19». N Engl J Med. 382 (24): 2327–2336. Дои:10.1056 / NEJMoa2007016. ЧВК  7169476. PMID  32275812.
  25. ^ «Коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2)». Руководство Johns Hopkins ABX. Получено 12 апреля 2020. Ремдесивир: вероятно, наиболее многообещающий препарат.
  26. ^ Cerullo M (23 марта 2020 г.). «Gilead приостанавливает экстренный доступ к экспериментальному препарату от коронавируса ремдесивиру». CBS Новости. Получено 23 марта 2020.
  27. ^ а б "Открытое письмо Дэниела О'Дея, председателя и генерального директора Gilead Sciences" (Пресс-релиз). Gilead Sciences. 29 июн 2020. Получено 29 июн 2020.
  28. ^ Hill A, Wang J, Levi J, Heath K, Fortunak J (апрель 2020 г.). «Минимальные затраты на производство новых препаратов для лечения COVID-19». Журнал искоренения вирусов. 6 (2): 61–69. Дои:10.1016 / S2055-6640 (20) 30018-2. ЧВК  7213074. PMID  32405423.
  29. ^ а б Сильверман Э. (12 мая 2020 г.). «Gilead заключает сделки с компаниями-производителями дженериков на производство и продажу ремдесивира». Стат. Получено 12 мая 2020.
  30. ^ «Индия и Пакистан создадут препарат для борьбы с коронавирусом'". BBC News Online. 14 мая 2020. Получено 23 мая 2020.
  31. ^ «Добровольные лицензионные соглашения на Ремдесивир». Gilead Sciences, Inc. 24 октября 2020.
  32. ^ Раджагопал Д. (23 июня 2020 г.). «Cipla, Hetero получает разрешение контролера над наркотиками на применение Ремдесивира для пациентов с тяжелой формой Covid-19». The Economic Times. Мумбаи, Индия: Bennett, Coleman & Co. Ltd. Получено 1 июля 2020.
  33. ^ а б «Утверждено первое лечение COVID в Австралии». Управление терапевтических товаров (TGA) (Пресс-релиз). 10 июля 2020. Получено 11 июля 2020.
  34. ^ «Ремдесивир одобрен Управлением терапевтических товаров для лечения тяжелых случаев коронавируса». Австралийская радиовещательная корпорация. 11 июля 2020. Получено 11 июля 2020.
  35. ^ Hitch G (1 июля 2020 г.). «В Австралии достаточно лекарства от коронавируса ремдесивира благодаря раннему пожертвованию, - говорит министр здравоохранения». Австралийская радиовещательная корпорация. Сидней, Австралия. Получено 11 июля 2020.
  36. ^ а б c «Коронавирусная болезнь (COVID-19): для специалистов здравоохранения». Агентство общественного здравоохранения Канады. 11 апреля 2020. Получено 12 апреля 2020. Gilead переводит предоставление экстренного доступа к ремдесивиру с индивидуального использования в целях сострадания через запросы Программы особого доступа Министерства здравоохранения Канады к доступу через клинические испытания.
  37. ^ Blackwell T (1 мая 2020 г.). «Канадские эксперты не считают Ремдесивир убийцей COVID-19:« Это не серебряная пуля »'". Национальная почта. Получено 11 июля 2020.
  38. ^ Weikle B (28 июля 2020 г.). «Министерство здравоохранения Канады разрешило лекарство ремдесивир для лечения тяжелых случаев COVID-19». CBC Новости. Получено 10 октября 2020.
  39. ^ Грант К., Хоулетт К. (22 сентября 2020 г.). «Случаи могут резко возрасти, если канадская эпидемия не изменится, - предупреждает Тэм».. Глобус и почта. Получено 10 октября 2020.
  40. ^ Кури де Кастильо C (8 октября 2020 г.). «Мужчина из Калгари умер от заражения COVID-19 в больнице Футхиллз; семья ищет ремдесивир для дочери на ИВЛ». Глобальные новости. Глобальная телевизионная сеть. Получено 13 октября 2020.
  41. ^ "Opatření MZ ČR - povolení LP Remdesivir" [Меры Министерства здравоохранения Чешской Республики - разрешение LP Remdesivir] (PDF). www.mzcr.cz (на чешском языке). 17 марта 2020 г.. Получено 24 марта 2020. HTML версия
  42. ^ "EU / 3/16/1615". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 7 июля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  43. ^ «EMA дает рекомендации по бережному отношению к ремдесивиру при COVID-19». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 3 апреля 2020 г.. Получено 3 мая 2020.
  44. ^ а б c d е «EMA рекомендует расширить использование ремдесивира из соображений сострадания к пациентам, не получающим ИВЛ». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 11 мая 2020. Получено 11 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  45. ^ «Испытание адаптивного лечения COVID-19 (ACTT)». ClinicalTrials.gov. 21 февраля 2020 г.. Получено 11 мая 2020.
  46. ^ «Клинические испытания NIH показывают, что ремдезивир ускоряет выздоровление от COVID-19» (Пресс-релиз). Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. 29 апреля 2020 г.. Получено 29 апреля 2020.
  47. ^ Guarascio F (29 июля 2020 г.). «ЕС покупает ремдесивир для лечения 30 000 пациентов с COVID, стремится к большему». Рейтер. Получено 31 июля 2020.
  48. ^ Сайгол Л. (8 октября 2020 г.). «Gilead Sciences соглашается продать в Европу до 500 000 курсов ремдесивира». MarketWatch. Получено 9 октября 2020.
  49. ^ а б Guarascio F (13 октября 2020 г.). «ЕС делает ставку в один миллиард евро на препарат Gilead от COVID до результатов испытаний». Рейтер.
  50. ^ Увеличение производства противокоронного препарата Ремедисивир исполнительным персоналом Фарман Имам isna.ir
  51. ^ а б «Япония одобряет ремдесивир от COVID-19, несмотря на неопределенность». Асахи Симбун. 8 мая 2020. Получено 9 мая 2020.
  52. ^ «Мексика не последует за FDA при одобрении препарата Gilead против COVID-19». Рейтер. 23 октября 2020 г.. Получено 25 октября 2020.
  53. ^ а б «Обновление коронавируса (COVID-19): FDA выдает разрешение на экстренное использование для потенциального лечения COVID-19» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 1 мая 2020. Получено 1 мая 2020.
  54. ^ а б c d е «Информационный бюллетень FDA EUA Remdesivir для поставщиков медицинских услуг» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 1 мая 2020. Получено 1 мая 2020. Сложить резюме. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  55. ^ а б «Разрешение на чрезвычайную ситуацию в США расширяет использование препарата Gilead Ремдесивир против COVID-19». Нью-Йорк Таймс. Рейтер. 1 мая 2020 г. Архивировано с оригинал 2 мая 2020 г.. Получено 1 мая 2020.
  56. ^ Холланд С., Бизли Д. (4 мая 2020 г.). «Разрешение на чрезвычайную ситуацию в США расширяет использование ремдесивира от COVID-19 компании Gilead». Рейтер. Получено 8 мая 2020.
  57. ^ Джарвис Л.М. (20 апреля 2020 г.). «Расширение масштабов ремдесивира в условиях кризиса с коронавирусом». Новости химии и техники.
  58. ^ Rowland C (10 апреля 2020 г.). «Экспериментальный препарат Gilead ремдесивир показывает« обнадеживающие »признаки у небольшой группы пациентов с коронавирусом». Вашингтон Пост. Получено 8 мая 2020.
  59. ^ Колата Г (8 мая 2020 г.). «Беспорядочное внедрение препарата против коронавируса разочаровывает врачей». Нью-Йорк Таймс. Получено 8 мая 2020.
  60. ^ Swan J (8 мая 2020 г.). «Сенсация: дисфункция чиновников Трампа вредит доставке лекарства от коронавируса». Axios. Получено 11 мая 2020.
  61. ^ а б c Абуталеб Ю., Доуси Дж., Сан Л. Х., Макгинли Л. (28 мая 2020 г.). «Изначально администрация выдавала дефицитный препарат от COVID-19 некоторым больницам, которые в нем не нуждались». Вашингтон Пост. Получено 29 мая 2020.
  62. ^ а б c Facher L (9 мая 2020 г.). «Администрация Трампа объявляет о плане распространения препарата Covid-19 на фоне опасений по поводу распределения». Стат. Бостон, Массачусетс: Boston Globe Media. Получено 11 мая 2020.
  63. ^ Branswell H (19 мая 2020 г.). «Компания Gilead увеличивает объем пожертвований ремдесивира против Covid-19». Стат. Бостон, Массачусетс: информационные партнеры Boston Globe. Получено 19 мая 2020.}
  64. ^ Колата Г (29 июня 2020 г.). «Ремдесивир, первый препарат от коронавируса, получил ценник». Нью-Йорк Таймс. Получено 29 июн 2020.
  65. ^ «Администрация Трампа обеспечивает новые поставки ремдесивира в США» (Пресс-релиз). Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS). 29 июн 2020. Получено 29 июн 2020.
  66. ^ Boseley S (30 июня 2020 г.). «США скупают мировые запасы ключевого препарата против Covid-19». Хранитель.
  67. ^ Baragona S (29 июня 2020 г.). «США закупают почти все лекарство от COVID-19». Голос Америки. Вашингтон.: Агентство США по глобальным СМИ. Получено 30 июн 2020.
  68. ^ Дэйви М. (1 июля 2020 г.). «Gilead жертвует ремдесивир против Covid-19 в медицинские запасы Австралии после того, как США скупают запасы». Хранитель. Получено 1 июля 2020.
  69. ^ Ринке А (1 июля 2020 г.). «В Германии пока достаточно ремдесивира для лечения COVID-19: правительство». Рейтер. Получено 1 июля 2020.
  70. ^ Стаут А., Мейсон Дж. (1 июля 2020 г.). «В Великобритании запасы ремдесивира для оказания неотложной помощи достаточно для лечения COVID-19, - заявил чиновник». Рейтер.
  71. ^ «Обновление COVID-19: FDA расширяет разрешение на экстренное использование препарата Veklury (ремдесивир), чтобы включить в него всех госпитализированных пациентов для лечения COVID-19». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 28 августа 2020 г.. Получено 28 августа 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  72. ^ «Исследовательский антивирусный препарат Veklury (Ремдесивир) компании Gilead получил разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в чрезвычайных ситуациях для лечения пациентов с COVID-19 средней тяжести» (Пресс-релиз). Gilead Sciences. 28 августа 2020 г.. Получено 28 августа 2020 - через Business Wire.
  73. ^ Уокер Дж. (1 октября 2020 г.). «Все поставки Ремдесивира будут распространяться в США компанией Maker Gilead Sciences». Журнал "Уолл Стрит.
  74. ^ «Новости компании Gilead Sciences о поставках и распространении препарата Веклури (ремдесивир) в США». Gilead Sciences, Inc. (Пресс-релиз). 1 октября 2020 г.. Получено 4 октября 2020.
  75. ^ а б «Веклуры (ремдесивир) теперь доступны напрямую от дистрибьютора». Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS) (Пресс-релиз). 1 октября 2020 г.. Получено 28 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  76. ^ «Одобрение FDA препарата Veklury (ремдесивир) для лечения COVID-19». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 октября 2020 г.. Получено 23 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  77. ^ а б c d Eastman RT, Roth JS, Brimacombe KR, Simeonov A, Shen M, Patnaik S, Hall MD (май 2020 г.). «Ремдесивир: обзор его открытия и разработки, ведущий к выдаче разрешения на экстренное использование для лечения COVID-19». ACS Central Science. 6 (5): 672–683. Дои:10.1021 / acscentsci.0c00489. ЧВК  7202249. PMID  32483554.
  78. ^ Шихан Т.П., Симс А.С., Грэм Р.Л., Менахери В.Д., Гралински Л.Э., Кейс Дж. Б. и др. (Июнь 2017 г.). «Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы». Научная трансляционная медицина. 9 (396): eaal3653. Дои:10.1126 / scitranslmed.aal3653. ЧВК  5567817. PMID  28659436.
  79. ^ а б c Гордон CJ, Чесноков EP, Woolner E, Perry JK, Feng JY, Porter DP, Götte M (май 2020 г.). «Ремдесивир - это противовирусный препарат прямого действия, который с высокой эффективностью ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу от коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома». Журнал биологической химии. 295 (20): 6785–6797. Дои:10.1074 / jbc.RA120.013679. ЧВК  7242698. PMID  32284326.
  80. ^ Чо А., Сондерс О.Л., Батлер Т., Чжан Л., Сюй Дж., Вела Дж. Э. и др. (Апрель 2012 г.). «Синтез и противовирусная активность ряда 1'-замещенных 4-аза-7,9-дидеазааденозин C-нуклеозидов». Письма по биоорганической и медицинской химии. 22 (8): 2705–7. Дои:10.1016 / j.bmcl.2012.02.105. ЧВК  7126871. PMID  22446091.
  81. ^ Фернер Р. Э., Аронсон Дж. К. (апрель 2020 г.). «Ремдесивир при covid-19». BMJ. 369: m1610. Дои:10.1136 / bmj.m1610. PMID  32321732.
  82. ^ Чесноков EP, Feng JY, Porter DP, Götte M (апрель 2019). «Механизм ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса Эбола Ремдесивиром». Вирусы. 11 (4): 326. Дои:10.3390 / v11040326. ЧВК  6520719. PMID  30987343.
  83. ^ Гордон CJ, Чесноков EP, Feng JY, Porter DP, Götte M (апрель 2020 г.). «Противовирусное соединение ремдесивир эффективно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу от коронавируса ближневосточного респираторного синдрома». Журнал биологической химии. 295 (15): 4773–4779. Дои:10.1074 / jbc.AC120.013056. ЧВК  7152756. PMID  32094225.
  84. ^ Ян В.К., Мюллер Флорида (июль 2020 г.). «Преимущества исходного нуклеозида GS-441524 перед ремдесивиром в лечении Covid-19». Письма о медицинской химии ACS. 11 (7): 1361–1366. Дои:10.1021 / acsmedchemlett.0c00316. ЧВК  7315846. PMID  32665809. S2CID  220056568.
  85. ^ Чиотос К., Хейс М., Кимберлин Д.В., Джонс С.Б., Джеймс С.Х., Пиннинти С.Г. и др. (Апрель 2020 г.). «Многоцентровое начальное руководство по применению противовирусных препаратов для детей с COVID-19 / SARS-CoV-2». Журнал Общества детских инфекционных болезней: piaa045. Дои:10.1093 / jpids / piaa045. ЧВК  7188128. PMID  32318706.
  86. ^ "Краткое описание милосердного использования: Ремдесивир Галаад" (PDF). Европейское агентство по лекарствам (EMA). 3 апреля 2020 г.. Получено 1 мая 2020.
  87. ^ «Взаимодействие с COVID-19». Ливерпульский университет. Получено 28 апреля 2020.
  88. ^ «Обновление коронавируса (COVID-19): FDA предупреждает о недавно обнаруженном потенциальном лекарственном взаимодействии, которое может снизить эффективность лечения COVID-19, разрешенного для экстренного применения» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 июн 2020. Получено 15 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  89. ^ США 9724360, Chun BK, Clarke MO, Doerffler E, Hui HC, Jordan R, Mackman RL, Parrish JP, Ray AS, Siegel D, «Методы лечения инфекций, вызванных вирусом Filoviridae», опубликовано 5 мая 2016 г., выпущено 8 августа 2017 г., передано Gilead Sciences Inc. 
  90. ^ WO 2017184668, Clarke MO, Jordan R, Mackman RL, Ray AS, Siegel D, «Приготовление аминокислот, содержащих нуклеозиды для лечения инфекций, вызванных вирусом flaviviridae», опубликовано 26 октября 2017 г., передано Glead Sciences Inc. 
  91. ^ а б c d е ж г Лангрет Р. (14 мая 2020 г.). "Все взоры на Галаад". Bloomberg Businessweek. Получено 14 мая 2020.
  92. ^ а б c Pipkin J, Antle V, Garcia-Fandiño R (июнь 2020 г.). «ФОРМУЛЯЦИЯ ФОРМУЛИРОВАНИЯ - Применение технологии каптизола для создания рецептуры Ремдезивира для лечения COVID-19». Разработка и доставка лекарств. Получено 20 июля 2020.
  93. ^ Всемирная организация здравоохранения (2017 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендованные МНН: список 78». Информация ВОЗ о лекарствах. 31 (3): 549. HDL:10665/330961.
  94. ^ "Трубопровод". Gilead Sciences. 27 февраля 2020 г.. Получено 17 апреля 2020.
  95. ^ а б «Веклуры: лекарства, одобренные FDA». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 22 октября 2020.
  96. ^ а б Веклуры: Краткий обзор (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Отчет). Получено 22 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  97. ^ «Индия одобряет экстренное использование ремдесивира для лечения пациентов с Covid-19». Таймс оф Индия. Гургаон, Харьяна, Индия: Times Internet. Рейтер. 2 июнь 2020. Получено 2 июн 2020.
  98. ^ «Сингапур одобрил препарат ремдесивир для экстренного лечения COVID-19». Рейтер. 10 июнь 2020. Получено 10 июн 2020.
  99. ^ «Доверенность Ремдесивир EUA» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 1 мая 2020. Получено 1 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  100. ^ Робертс М (26 мая 2020 г.). «Антивирусный препарат, ускоряющий выздоровление, предлагаемый NHS». BBC News Online. Получено 26 мая 2020.
  101. ^ Уилсон Дж (30 июля 2020 г.). «Ремдесивир получил теплую поддержку со стороны экспертов Covid Fight». Bloomberg. Получено 31 июля 2020.
  102. ^ Махасе Э (июль 2020 г.). «Covid-19: Ремдесивир, вероятно, сокращает время восстановления, но доказательства сомнительны, считает комиссия». BMJ. 370: m3049. Дои:10.1136 / bmj.m3049. PMID  32732277.
  103. ^ «Заявление Gilead Sciences об обновленных рекомендациях Всемирной организации здравоохранения по лечению COVID-19 Veklury (Remdesivir)». Gilead Sciences, Inc. (Пресс-релиз). 5 ноября 2020 г.. Получено 20 ноября 2020.
  104. ^ а б c «Окончательный отчет подтверждает преимущества ремдесивира при COVID-19». Национальные институты здоровья (НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США) (Пресс-релиз). 19 Октябрь 2020. Получено 23 октября 2020.
  105. ^ а б Уоррен Т.К., Джордан Р., Ло МК, Рэй А.С., Макман Р.Л., Соловьева В. и др. (Март 2016 г.). «Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов». Природа. 531 (7594): 381–5. Bibcode:2016 Натур.531..381Вт. Дои:10.1038 / природа17180. ЧВК  5551389. PMID  26934220.
  106. ^ Чешское информационное агентство, «Чешские ученые создали лекарство от коронавируса?», Aktuálně.cz, 5 февраля 2020.
  107. ^ Ло МК, Джордан Р., Арви А., Судхамсу Дж., Шривастава-Ранджан П., Хотард А.Л. и др. (Март 2017 г.). «GS-5734 и его родительский аналог нуклеозидов ингибируют фило-, пневмо- и парамиксовирусы». Научные отчеты. 7: 43395. Bibcode:2017НатСР ... 743395Л. Дои:10.1038 / srep43395. ЧВК  5338263. PMID  28262699.
  108. ^ Сильверман Э. (8 мая 2020 г.). «Правительство США внесло свой вклад в исследование патента ремдесивира Gilead, но не получило признания». Стат. Получено 28 мая 2020.
  109. ^ Ardizzone K (20 марта 2020 г.). «Роль федерального правительства в разработке Ремдесивира» (PDF). Knowledge Ecology International. Получено 28 мая 2020.
  110. ^ «Исследуемое соединение ремдесивир, разработанное исследователями UAB и NIH, используется для лечения нового коронавируса». UAB Новости. Получено 28 мая 2020.
  111. ^ США 10251898, Chun BK, Clarke MO, Doerffler E, Hui HC, Jordan R, Mackman RL, Parrish JP, Ray AS, Siegel D, «Методы лечения инфекций, вызванных вирусом Filoviridae», опубликовано 1 ноября 2018 г., выпущено 9 апреля 2019 г., передано Gilead Наук, Inc. 
  112. ^ США 10251904, Clarke MO, Feng JY, Jordan R, Mackman RL, Ray AS, Siegel D, «Способы лечения инфекций, вызванных вирусом arenaviridae и coronaviridae», опубликовано 16 марта 2017 г., опубликовано 9 апреля 2019 г., передано Gilead Sciences, Inc. 
  113. ^ а б c Противовирусное соединение обеспечивает полную защиту от вируса Эбола у нечеловеческих приматов (PDF) (Отчет). Сан-Диего, Калифорния: Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США (УСАМРИИД). 9 октября 2015. В архиве (PDF) из оригинала 24 декабря 2016 г.. Получено 15 марта 2020.
  114. ^ Цао YC, Дэн QX, Dai SX (апрель 2020 г.). «Ремдесивир для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, вызывающим COVID-19: оценка доказательств». Медицина путешествий и инфекционные болезни. 35: 101647. Дои:10.1016 / j.tmaid.2020.101647. ЧВК  7151266. PMID  32247927.
  115. ^ Педерсен Н.С., Перрон М., Баннаш М., Монтгомери Е., Мураками Е., Лиепниекс М. и др. (Апрель 2019 г.). «Эффективность и безопасность аналога нуклеозидов GS-441524 для лечения кошек с естественным инфекционным перитонитом кошек». Журнал кошачьей медицины и хирургии. 21 (4): 271–281. Дои:10.1177 / 1098612X19825701. ЧВК  6435921. PMID  30755068.
  116. ^ Педерсен NC (18 июня 2019 г.). «Черный рынок, производство и продажа GS-441524 и GC376» (PDF). Дэвис, Калифорния: Группа по лечению инфекционного перитонита у кошек / Группа клинических испытаний, Калифорнийский университет в Дэвисе. Получено 14 апреля 2020.
  117. ^ Westgate J (7 мая 2020 г.). «Ветеринарная наука« игнорируется »в поисках препарата COVID-19». vettimes.co.uk.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Классификация