Pleconaril - Pleconaril - Wikipedia

Pleconaril
Pleconaril.svg
Мяч и клюшка Pleconaril.png
Клинические данные
Маршруты
администрация		Пероральный, интраназальный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • ?
Фармакокинетический данные
Биодоступность70% (устно)
Связывание с белками>99%
МетаболизмПеченочный
Экскреция<1% выводится с мочой в неизмененном виде
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.208.947 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС18F3N3О3
Молярная масса381.355 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Pleconaril (Пиковир[1]) является противовирусный препарат это было разработано Schering-Plough для предотвращения астма обострения и простуда симптомы у пациентов, подвергшихся пикорнавирус респираторные инфекции.[2] Плеконарил, вводимый перорально или интраназально, активен против вирусов в Picornaviridae семья, в том числе Энтеровирус[3] и Риновирус.[4] Он показал полезную активность против опасных энтеровирус D68.[5]

История

Pleconaril был первоначально разработан Санофи-Авентис, и имеет лицензию на ВироФарма в 1997 году. ViroPharma доработала его и представила Заявка на новый препарат к Соединенные Штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 2001 году. Заявка была отклонена, ссылаясь на соображения безопасности; и ViroPharma передали лицензию на его использование компании Schering-Plough в 2003 году. Фаза II клиническое испытание был завершен в 2007 году.[2] Спрей для интраназального введения плеконарил достиг фазы II клинических испытаний для лечения симптомов простуды и осложнений астмы. Однако о результатах пока не сообщается.[6]

Механизм действия

В энтеровирусах Pleconaril предотвращает раскрытие вирусом своего РНК, а в риновирусах Pleconaril предотвращает прикрепление вируса к клетке-хозяину.[7]Риновирусы человека (HRV) содержат четыре структурных белка, помеченных VP1-VP4. Белки VP1, VP2 и VP3 представляют собой восьмицепочечные антипараллельные β-бочки. VP4 представляет собой удлиненную полипептидную цепь на внутренней поверхности вирусного капсида.[8] Плеконарил связывается с гидрофобным карманом в белке VP1. Было показано, что в вирусной сборке Pleconaril связывается с вирусными частицами.[9] Соединения могут связываться с гидрофобным карманом за счет нековалентных гидрофобных взаимодействий.[10] Аминокислоты в позициях Тюр 152 и Вал 191 являются частью кармана связывания лекарства VP1.[8]

Это изображение было создано в JMOL, на котором показаны бета-листы и альфа-спирали человеческого риновируса. Молекула, встроенная в гидрофобный карман белка VP1, представляет собой Плеконарил.

В Coxsackievirus Эффективность Плеконарила коррелирует с чувствительностью CVB3 к аминокислоте в положении 1092 в гидрофобном кармане.[11] Аминокислота 1092 находится в непосредственной близости от центрального кольца связывающих капсид.[12] Связывание плеконарила в гидрофобном кармане создает конформационные изменения, которые увеличивают жесткость вириона и снижают способность вирионов взаимодействовать с его рецептором.[13] Лекарства связываются с метилизоксазольным кольцом вблизи входного кармана в VP1, с 3-фторметилоксадиазольным кольцом на конце кармана и фенильным кольцом в центре кармана.[6]

Клинические испытания

Результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-исследований показали, что лечение Плеконарилом может принести пользу пациентам, страдающим простудой из-за пикорнавирусов.[14] Участниками исследования были здоровые взрослые из Канады и США, у которых диагностировали простуду самостоятельно, которая возникла в течение 24 часов после включения в исследование. Участникам случайным образом давали плацебо или две таблетки по 200 мг три раза в день в течение пяти дней. Для увеличения абсорбции рекомендуется принимать после еды.[14] Чтобы контролировать эффективность Плеконарила, участники регистрировали тяжесть своих симптомов, и образцы слизистой оболочки носа были получены при зачислении на 3-й, 6-й и 18-й день. В двух исследованиях приняли участие в общей сложности 2096 участников, и более 90% (1945 г.) завершены. судебный процесс. Наиболее частой причиной того, что участник не завершил испытание, было нежелательное явление. Лечение Плеконарилом показало уменьшение количества сморкания, нарушения сна и уменьшения количества применяемых лекарств от простуды.[14]

Другое исследование показало, что более 87% вирусных изолятов в культуре клеток ингибируются плеконарилом.[9] Варианты вируса были обнаружены у 0,7% группы плацебо и 10,7% группы плеконарила. Из двух изолятов субъект из группы плацебо имел в культуре клеток вирус, устойчивый к плеконарилу. Другой штамм был восприимчив к препарату. В группе плеконарила был 21 штамм вируса, которые остались чувствительными. Штаммы устойчивости были обнаружены у 7 больных плеконарилом.[9]

А Фаза II исследование, в котором использовался интраназальный состав плеконарила не продемонстрировал статистически значимого результата ни для одной из двух основных конечных точек эффективности, процента участников с риновирусом ПЦР -положительные простуды и процент участников с обострениями астмы вместе с положительной на риновирус ПЦР.[15]

Сопротивление

В риновирусах человека мутации аминокислот в положениях 152 и 191 снижают эффективность плеконарила. Устойчивые ВСР имеют фенилаланин в позиции 152 и лейцин в положении 191. Исследования in vitro показали, что может возникать устойчивость к плеконарилу. Частота устойчивости дикого типа к плеконарилу составляла около 5 × 10.−5. Вирус Коксаки B3 (CVB3) штамм Nancy и другие мутанты несут аминокислотные замены в положении 1092 Иль 1092->Лея 1092 или Иле1092->Встретились в VP1. Мутация Ile-> Leu вызывает полную устойчивость к плеконарилу. Исследование показало, что резистентность CVB3 к плеконарилу может быть преодолена путем замены центральной фенильной группы. Замены метила и брома вызывали повышение активности плеконарила в отношении чувствительных и устойчивых штаммов. Было показано, что аминокислотные замены в гидрофобном кармане и рецептор-связывающей области белков вирусного капсида влияют на чувствительность связывающих капсид антивирусных препаратов.[6]

Побочные эффекты плеконарила

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США отклонило плеконарил в 2002 году из-за побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль от легкой до умеренной, диарея и тошнота.[14] У некоторых женщин между менструациями наблюдались кровянистые выделения. О нарушениях менструального цикла сообщили 3,5% из 320 женщин, получавших плеконарил, принимавших оральные контрацептивы, и ни одна из 291 женщины, получавшей плацебо.[14] В ходе клинических испытаний две женщины забеременели из-за того, что препарат мешал гормональному контролю над рождаемостью. Другие пациенты описали болезненное воспаление носа.[16] Еще одним побочным эффектом испытаний препарата Плеконарил была активация ферменты цитохрома P-450 3A.

Рекомендации

  1. ^ http://pharma.financialexpress.com/20011227/research1.htm
  2. ^ а б «Влияние назального спрея Pleconaril на симптомы простуды и обострения астмы после контакта с риновирусом (исследование P04295AM2)». ClinicalTrials.gov. НАС. Национальные институты здоровья. Март 2007 г.. Получено 2007-04-10.
  3. ^ Пивеар Д., Талл Т., Зайпел М., Гроарк Дж. (1999). «Активность плеконарила против энтеровирусов». Противомикробные агенты Chemother. 43 (9): 2109–15. Дои:10.1128 / AAC.43.9.2109. ЧВК  89431. PMID  10471549.
  4. ^ Рональд Б. Тернер; Дж. Оуэн Хендли (2005). «Вирулицидные средства для рук для предотвращения риновирусной инфекции». J Antimicrob Chemother. 56 (5): 805–807. Дои:10.1093 / jac / dki329. PMID  16159927.
  5. ^ Лю, Y; и другие. (2015). «Структура и ингибирование EV-D68, вируса, вызывающего респираторные заболевания у детей». Наука. 347 (6217): 71–74. Дои:10.1126 / science.1261962. ЧВК  4307789. PMID  25554786.
  6. ^ а б c Шмидтке, Михаэла; Вутцлер, Питер; Зигер, Роми; Рябова, Ольга Б .; Макаров, Вадим А. (2009). «Новые производные плеконарила и [(бифенилокси) пропил] изоксазола с заменами в центральном кольце проявляют противовирусную активность против плеконарила-устойчивого вируса Коксаки В3». Антивирусные исследования. 81 (1): 56–63. Дои:10.1016 / Ю.АНТИВИРАЛ.2008.09.002. PMID  18840470.
  7. ^ Флореа Н., Маглио Д., Николау Д. (2003). «Плеконарил, новый антипикорнавирусный агент». Фармакотерапия. 23 (3): 339–48. Дои:10.1592 / phco.23.3.339.32099. ЧВК  7168037. PMID  12627933. Бесплатный полный текст с регистрацией
  8. ^ а б Ледфорд, Ребекка М .; Collett, Marc S .; Пивер, Дэниел К. (1 декабря 2005 г.). «Понимание генетической основы естественной фенотипической устойчивости риновирусов человека к плеконарилу». Антивирусные исследования. 68 (3): 135–138. Дои:10.1016 / j.antiviral.2005.08.003. PMID  16199099.
  9. ^ а б c Pevear, D.C .; Hayden, F. G .; Деменчук, Т. М .; Barone, L.R .; McKinlay, M. A .; Коллетт, М. С. (26 октября 2005 г.). «Взаимосвязь восприимчивости к плеконарилу и клинических результатов при лечении простуды, вызванной риновирусами». Противомикробные препараты и химиотерапия. 49 (11): 4492–4499. Дои:10.1128 / AAC.49.11.4492-4499.2005. ЧВК  1280128. PMID  16251287.
  10. ^ Ротбарт, HA (февраль 2002 г.). «Лечение пикорнавирусных инфекций». Антивирусные исследования. 53 (2): 83–98. Дои:10.1016 / s0166-3542 (01) 00206-6. PMID  11750935.
  11. ^ Браун, Хайке; Макаров, Вадим А .; Рябова, Ольга Б .; Вутцлер, Питер; Шмидтке, Михаэла (2011). «Аминокислотные замены в остатке 207 вирусного капсидного белка 1 (VP1) придают устойчивость к плеконарилу в вирусе Коксаки В3 (CVB3)». Антивирусные исследования. 90 (2): A54 – A55. Дои:10.1016 / j.antiviral.2011.03.100.
  12. ^ Шмидтке, Михаэла; Вутцлер, Питер; Зигер, Роми; Рябова, Ольга Б .; Макаров, Вадим А. (2009). «Новые производные плеконарила и [(бифенилокси) пропил] изоксазола с заменами в центральном кольце проявляют противовирусную активность против плеконарила-устойчивого вируса Коксаки В3». Антивирусные исследования. 81 (1): 56–63. Дои:10.1016 / j.antiviral.2008.09.002. PMID  18840470.
  13. ^ Тибо, Хендрик Ян; Де Пальма, Армандо М .; Нейтс, Йохан (2012). «Борьба с репликацией энтеровирусов: новейшие антивирусные исследования». Биохимическая фармакология. 83 (2): 185–192. Дои:10.1016 / j.bcp.2011.08.016. PMID  21889497.
  14. ^ а б c d е Hayden, F.G .; Херрингтон, Д.Т .; Coats, T.L .; Kim, K .; Cooper, E.C .; Villano, S.A .; Liu, S .; Hudson, S .; Pevear, D.C .; Collett, M ​​.; МакКинли, М. (15 июня 2003 г.). «Эффективность и безопасность перорального плеконарила для лечения простуды, вызванной пикорнавирусами, у взрослых: результаты 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний». Группа исследования респираторной инфекции Pleconaril. Клинические инфекционные болезни. 36 (12): 1523–32. Дои:10.1086/375069. ЧВК  7199898. PMID  12802751.
  15. ^ Национальные институты здоровья. Влияние назального спрея Pleconaril на симптомы простуды и обострения астмы после контакта с риновирусом (исследование P04295AM2). Clinical Trials.gov. Доступны на http://www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00394914. Доступ: 20 июля 2015 г.
  16. ^ Гринвуд, Вероник (2011). «Лечение простуды». Scientific American. 304 (1): 30–1. Дои:10.1038 / scientificamerican0111-30. PMID  21265321. Получено 2013-03-25.