Литийорганический реагент - Organolithium reagent

Литийорганические реагенты находятся металлоорганический соединения, содержащие углерод – литий облигации. Они являются важными реагентами в органический синтез и часто используются для переноса органической группы или атома лития на субстраты на стадиях синтеза посредством нуклеофильного присоединения или простого депротонирования.^[1] Литийорганические реагенты используются в промышленности в качестве инициатора анионная полимеризация, что приводит к производству различных эластомеры. Они также применялись в асимметричный синтез в фармацевтической промышленности.^[2] Из-за большой разницы в электроотрицательность между атомом углерода и атомом лития связь C-Li сильно ионный. Благодаря полярной природе связи C-Li литийорганические реагенты хороши. нуклеофилы и сильные базы. Для лабораторного органического синтеза многие литийорганические реагенты коммерчески доступны в виде растворов. Эти реагенты обладают высокой реакционной способностью и иногда пирофорный.

Стеклянные бутылки, содержащие бутиллитий

втор-бутиллитиевый агрегат

История и развитие

Исследования литийорганических реагентов начались в 1930-х годах и были начаты Карл Циглер, Георг Виттиг, и Генри Гилман. По сравнению с Реагенты Гриньяра (магния) литийорганические реагенты часто могут выполнять одни и те же реакции с повышенными скоростями и более высокими выходами, например, в случае металлирования.^[3]С тех пор литийорганические реактивы превзошли широко используемые реактивы Гриньяра.^[4]

Структура

Хотя простые разновидности алкиллития часто представлены как мономер RLi, они существуют в виде агрегатов (олигомеры ) или полимеры.^[5] Степень агрегации зависит от органического заместителя и наличия других лигандов.^[6][7] Эти структуры были выяснены различными методами, в частности ⁶Ли, ⁷Ли и ¹³C ЯМР-спектроскопия и рентгеноструктурный анализ.^[1] Вычислительная химия поддерживает эти задания.^[5]

Природа углерод-литиевой связи

Делокализованная электронная плотность в аллиллитиевых реагентах

Относительная электроотрицательность углерода и лития предполагают, что связь C-Li будет очень полярной.^[8][9][10]Однако некоторые литийорганические соединения обладают такими свойствами, как растворимость в неполярных растворителях, что усложняет проблему.^[8] Хотя большинство данных предполагают, что связь C-Li является по существу ионной, ведутся споры о том, может ли небольшая ковалентный характер существует в связи C-Li.^[9][10] Согласно одной оценке, процент ионного характера соединений алкиллития составляет от 80 до 88%.^[11]

В соединениях аллиллития катион лития координируется с лицевой стороной углеродной π связи в η³ вместо локализованного карбанионного центра, поэтому аллиллитий часто менее агрегирован, чем алкиллитий.^[6][12] В комплексах ариллития катион лития координируется с единственным карбанионным центром через связь Li-C σ-типа.^[6][13]

Твердотельные структуры тетрамеров метиллития, н-гексамеры бутиллития и полимерная лестница фениллития

Твердотельная структура

Металлические ядра тетраэдра и октаэдра, образованные агрегацией координатного комплекса треугольник Li3 - карбанион^[5]

Подобно другим видам, состоящим из полярных субъединиц, литийорганические соединения объединяются.^[7][14]На формирование агрегатов влияет электростатический взаимодействия, координация между литием и окружающими молекулами растворителя или полярными добавками и стерические эффекты.^[7]

Основным строительным блоком для создания более сложных структур является карбанионный центр, взаимодействующий с литиевым₃ треугольник в η- ₃ мода.^[5]В простых алкиллитиевых реагентах эти треугольники объединяются с образованием тетраэдрических или октаэдрических структур. Например, метиллитий, этиллитий и терт-бутиллитий все существуют в тетрамере [RLi]₄. Метиллитий существует в виде тетрамеров в кластер кубанового типа в твердом состоянии, с четырьмя литиевыми центрами, образующими тетраэдр. Каждый метанид в тетрамере в метиллитии может иметь агостик взаимодействие с катионами лития в соседних тетрамерах.^[5][7]Этиллитий и терт-бутиллитий, с другой стороны, не проявляют этого взаимодействия и, таким образом, растворимы в неполярных углеводородных растворителях. Другой класс алкиллития имеет гексамерные структуры, такие как п-бутиллитий, изопропиллитий и циклогексаниллитий.^[5]

Димер LDA с координированным ТГФ катионами Li

Обычные амиды лития, например бис (триметилсилил) амид лития и диизопропиламид лития, также подлежат агрегированию.^[15] Амиды лития принимают структуры типа полимерной лестницы в некоординирующем растворителе в твердом состоянии и обычно существуют в виде димеров в эфирных растворителях. В присутствии сильно донорных лигандов образуются три- или тетрамерные литиевые центры. ^[16]Например, LDA существует в основном в виде димеров в THF.^[15] Структуры обычных амидов лития, таких как диизопропиламид лития (LDA) и гексаметилдисилазид лития (LiHMDS), были тщательно изучены Коллумом и его коллегами с использованием ЯМР-спектроскопия.^[17]Другой важный класс реагентов - силиллитий, широко используемый в синтезе металлоорганических комплексов и полисилана. дендримеры.^[7][18]В твердом состоянии, в отличие от алкиллитиевых реагентов, большинство силиллитий имеет тенденцию к образованию мономерных структур, координированных с молекулами растворителя, такими как ТГФ, и только несколько силиллитий были охарактеризованы как высшие агрегаты.^[7]Это различие может возникать из-за способа получения силиллитий, стерических затруднений, вызванных объемными алкильными заместителями на кремнии, и менее поляризованной природы связей Si-Li. Добавление сильно донорных лигандов, таких как TMEDA и (-) -спартеин, могут вытеснять координирующие молекулы растворителя в силиллитии.^[7]

Структура решения

Опора исключительно на структурную информацию об агрегатах литияорганического происхождения, полученных в твердом состоянии из кристаллических структур, имеет определенные ограничения, поскольку литийорганические реагенты могут принимать различные структуры в среде реакционного раствора.^[6] Кроме того, в некоторых случаях трудно выделить кристаллическую структуру литийорганического соединения. Следовательно, изучение структуры литийорганических реагентов и литийсодержащих промежуточных продуктов в форме раствора чрезвычайно полезно для понимания реакционной способности этих реагентов.^[19] ЯМР-спектроскопия превратилась в мощный инструмент для исследования агрегатов лития в растворе. Для алкиллитиевых соединений C-Li J связь часто используется для определения количества лития, взаимодействующего с карбанионным центром, а также для определения того, являются ли эти взаимодействия статическими или динамическими.^[6] Отдельные сигналы ЯМР также могут отличать присутствие нескольких агрегатов от общей мономерной единицы.^[20]

На структуру литийорганических соединений влияет присутствие Базы Льюиса Такие как тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир (Et₂O), тетраметилэтилендиамин (TMEDA) или гексаметилфосфорамид (HMPA).^[5] Метиллитий представляет собой особый случай, в котором сольватация эфиром или полярной добавкой HMPA не дезагрегирует тетрамерную структуру в твердом состоянии.^[7] С другой стороны, ТГФ дезагрегирует гексамерный бутиллитий: тетрамер является основным компонентом, а ΔG для взаимного превращения между тетрамером и димером составляет около 11 ккал / моль.^[21] TMEDA может также образовывать хелат с катионами лития в п-бутиллитий и образуют сольватированные димеры, такие как [(TMEDA) LiBu-n)]₂.^[5][6] Было показано, что фениллитий существует в виде искаженного тетрамера в кристаллизованном эфирном сольвате и в виде смеси димера и тетрамера в эфирном растворе.^[6]

Агрегаты некоторых алкиллитий в растворителях^[6]

	Растворитель	Структура
метиллитий	THF	тетрамер
метиллитий	эфир / HMPA	тетрамер
п-бутиллитий	пентан	гексамер
п-бутиллитий	эфир	тетрамер
п-бутиллитий	THF	тетрамер-димер
сек-бутиллитий	пентан	гексамер-тетрамер
изопропиллитий	пентан	гексамер-тетрамер
терт-бутиллитий	пентан	тетрамер
терт-бутиллитий	THF	мономер
фениллитий	эфир	тетрамер-димер
фениллитий	эфир / HMPA	димер

Структура и реакционная способность

Поскольку структура литийорганических реагентов изменяется в зависимости от их химического окружения, меняются их реакционная способность и селективность.^[7][22]Один из вопросов, касающихся взаимосвязи структура-реакционная способность, заключается в том, существует ли корреляция между степенью агрегации и реакционной способностью литийорганических реагентов. Первоначально предполагалось, что низшие агрегаты, такие как мономеры, более реакционноспособны в алкиллитии.^[23] Однако были также обнаружены пути реакции, в которых димер или другие олигомеры являются реактивными частицами,^[24] а для амидов лития, таких как LDA, обычны реакции на основе димеров.^[25] Серия исследований кинетики раствора LDA-опосредованных реакций предполагает, что более низкие агрегаты енолятов не обязательно приводят к более высокой реакционной способности.^[17]

Также некоторые основания Льюиса увеличивают реакционную способность литийорганических соединений.^[26][27]Однако не всегда ясно, действуют ли эти добавки как сильные хелатирующие лиганды и как наблюдаемое повышение реакционной способности связано со структурными изменениями в агрегатах, вызванными этими добавками.^[26][27]Например, TMEDA увеличивает скорость и эффективность многих реакций с участием литийорганических реагентов.^[7] В отношении алкиллитиевых реагентов TMEDA действует как лиганд-донор, снижает степень агрегации,^[5] и увеличивает нуклеофильность этих видов.^[28]Однако TMEDA не всегда действует как лиганд-донор для катиона лития, особенно в присутствии анионных кислородных и азотных центров. Например, он слабо взаимодействует с LDA и LiHMDS даже в углеводородных растворителях без конкурирующих донорных лигандов.^[29]При литировании имина, в то время как ТГФ действует как сильный донорный лиганд для LiHMDS, слабо координирующий TMEDA легко диссоциирует от LiHMDS, что приводит к образованию димеров LiHMDS, которые являются более реактивными частицами. Таким образом, в случае LiHMDS TMEDA не увеличивает реакционную способность за счет снижения агрегационного состояния.^[30] Кроме того, в отличие от простых соединений алкиллития, TMEDA не дезагрегирует литиоацетофенолят в растворе ТГФ.^[6][31]Добавление HMPA к амидам лития, таким как LiHMDS и LDA, часто приводит к смеси агрегатов димер / мономер в ТГФ. Однако соотношение разновидностей димера / мономера не изменяется с увеличением концентрации HMPA, таким образом, наблюдаемое повышение реакционной способности не является результатом дезагрегации. Механизм увеличения реакционной способности этих добавок все еще исследуется.^[22]

Реакционная способность и приложения

Связь C-Li в литийорганических реагентах сильно поляризована. В результате углерод привлекает большую часть электронная плотность в связке и напоминает карбанион. Таким образом, литийорганические реагенты являются сильно основными и нуклеофильными. Некоторые из наиболее распространенных применений литийорганических реагентов в синтезе включают их использование в качестве нуклеофилов, сильных оснований для депротонирования, инициатора полимеризации и исходного материала для получения других металлоорганических соединений.

Как нуклеофил

Реакции карболитирования

В качестве нуклеофилов литийорганические реагенты подвергаются реакциям карболитирования, в результате чего связь углерод-литий присоединяется через двойную или тройную связь углерод-углерод, образуя новые литийорганические соединения.^[32] Эта реакция является наиболее широко применяемой реакцией литийорганических соединений. Карболитирование играет ключевую роль в процессах анионной полимеризации, и п-бутиллитий используется в качестве катализатора для инициирования полимеризации стирол, бутадиен или изопрен или их смеси.^[33][34]

Еще одно применение, в котором используется эта реакционная способность, - образование карбоциклических и гетероциклических соединений путем внутримолекулярный карболитирование.^[32] Как форма анионной циклизации, реакции внутримолекулярного карболитирования имеют ряд преимуществ перед радикальная циклизация. Во-первых, образующиеся циклические литийорганические соединения могут реагировать с электрофилами, в то время как часто бывает трудно уловить радикальный промежуточный продукт соответствующей структуры. Во-вторых, анионные циклизации часто более регио- и стереоспецифичны, чем радикальная циклизация, особенно в случае 5-гексениллитий. Внутримолекулярное карболитирование позволяет добавлять алкил-, виниллитий к тройным связям и моноалкилзамещенным двойным связям. Ариллитий также может присоединяться, если образуется 5-членное кольцо. Ограничения внутримолекулярного карболитирования включают сложность образования 3- или 4-членных колец, поскольку промежуточные циклические органические соединения лития часто имеют тенденцию к раскрытию кольца.^[32] Ниже приведен пример реакции внутримолекулярного карболитирования. Виды лития, полученные в результате литий-галогенового обмена, циклизовались с образованием виниллития за счет замыкания 5-экзо-триггерного кольца. Виниллитий далее реагирует с электрофилами и дает функционализированные циклопентилиденовые соединения.^[35]

Добавление к карбонильным соединениям

Нуклеофильные литийорганические реагенты могут присоединяться к электрофильным двойным карбонильным связям с образованием углерод-углеродных связей. Они могут реагировать альдегиды и кетоны производить спирты. Добавление происходит в основном через полярное присоединение, при котором нуклеофильные органические соединения лития атакуют с экваториального направления и производят аксиальный спирт.^[36] Добавление солей лития, таких как LiClO₄ может улучшить стереоселективность реакции.^[37]

Когда кетон стерически затруднен, использование реактивов Гриньяра часто приводит к восстановлению карбонильной группы вместо добавления.^[36] Однако алкиллитиевые реагенты с меньшей вероятностью восстанавливают кетон и могут быть использованы для синтеза замещенных спиртов.^[38] Ниже приведен пример добавления этиллития к адамантону для получения третичного спирта.^[39]

Литийорганические реагенты также лучше реагентов Гриньяра по своей способности реагировать с карбоновыми кислотами с образованием кетонов.^[36] Эту реакцию можно оптимизировать, тщательно контролируя количество добавляемого литийорганического реагента или используя триметилсилилхлорид для гашения избытка литиевого реагента.^[40] Более распространенный способ синтеза кетонов - добавление литийорганических реагентов к амидам Вайнреба (N-метокси-N-метиламиды). Эта реакция дает кетоны, когда литийорганические реагенты используются в избытке из-за хелатирования иона лития между N-метокси кислородом и карбонильным кислородом, который образует тетраэдрический промежуточный продукт, который разрушается при кислотной обработке.^[41]

Литийорганические реагенты также могут реагировать с углекислый газ формировать карбоновые кислоты.^[42]

В случае Enone субстратов, где возможны два центра нуклеофильного присоединения (1,2 присоединения к карбонильному углероду или 1,4 сопряженное сложение по отношению к β-углероду), наиболее реакционноспособные литийорганические соединения предпочитают 1,2-добавление, однако есть несколько способов заставить литийорганические реагенты претерпевать добавление конъюгата. Во-первых, поскольку 1,4-аддукт, вероятно, будет более термодинамически благоприятным видом, добавление конъюгата может быть достигнуто путем уравновешивания (изомеризация двух продуктов), особенно когда нуклеофил лития является слабым и 1,2-присоединение является обратимым. Во-вторых, добавление донорных лигандов к реакции образует стабилизированные гетероатомами литиевые частицы, которые способствуют присоединению 1,4-конъюгата. В одном примере добавление ГМПА в низком уровне к растворителю способствует добавлению 1,4. В отсутствие донорного лиганда катион лития тесно координирован с атомом кислорода, однако, когда катион лития сольватируется HMPA, координация между кислородом карбонила и ионом лития ослабляется. Этот метод, как правило, не может быть использован для воздействия на региоселективность алкил- и ариллитиевых реагентов.^[43][44]

Литиевые реагенты могут также выполнять энантиоселективное нуклеофильное присоединение к карбонилу и его производным, часто в присутствии хиральных лигандов. Эта реакционная способность широко применяется в промышленном синтезе фармацевтических соединений. Примером может служить синтез Merck и Dupont Эфавиренц, мощный ВИЧ ингибитор обратной транскриптазы. Ацетилид лития добавляют к прохиральному кетону с получением хирального спирта. Структура активного промежуточного продукта реакции была определена с помощью исследований ЯМР-спектроскопии в состоянии раствора и рентгеновской кристаллографии твердого состояния как кубический тетрамер 2: 2.^[45]

S_N2 типа реакции

Литийорганические реагенты могут служить нуклеофилами и выполнять функции S_NРеакции 2 типа с алкильными или аллильными галогенидами.^[46]Хотя они считаются более реактивными, чем реакции Гриньяра при алкилировании, их использование все еще ограничено из-за конкурирующих побочных реакций, таких как радикальные реакции или обмен металл-галоген. Большинство литийорганических реагентов, используемых при алкилировании, являются более стабилизированными, менее основными и менее агрегированными, например, реагенты, стабилизированные гетероатомом, арил- или аллиллитиевые реагенты.^[6] Было показано, что ГМПА увеличивает скорость реакции и выход продукта, а реакционная способность ариллитиевых реагентов часто повышается за счет добавления алкоксидов калия.^[36] Литиевые реагенты также могут проводить нуклеофильные атаки с эпоксиды с образованием спиртов.

В качестве базы

Литийорганические реагенты обеспечивают широкий спектр основность. терт-Бутиллитий, с тремя слабо электронодонорными алкильными группами, является самым сильным коммерчески доступным основанием (pKa = 53). В результате кислотные протоны на -ОН, -NH и -SH часто защищены в присутствии литийорганических реагентов. Некоторые обычно используемые литиевые основания представляют собой алкиллитиевые разновидности, такие как п-бутиллитий и диалкиламиды лития (LiNR₂). Реагенты с объемными R-группами, такие как диизопропиламид лития (LDA) и бис (триметилсилил) амид лития (LiHMDS), часто стерически затруднены для нуклеофильного присоединения и, таким образом, более избирательны в отношении депротонирования. Диалкиламиды лития (LiNR₂) широко используются в энолировать формирование и альдол реакция.^[47] На реакционную способность и селективность этих оснований также влияют растворители и другие противоионы.

Металлизация

Металлирование литийорганическими реагентами, также известное как литиация или литий-водородный обмен, достигается, когда литийорганический реагент, чаще всего алкиллитий, отщепляет протон и образует новую литийорганическую разновидность.

${\displaystyle {\ce {R-H + R'Li -> RLi + R'H}}}$

(1)

Обычными реагентами для металлирования являются бутиллитий. терт-Бутиллитий и сек-бутиллитий обычно более реакционноспособен и имеет лучшую селективность, чем п-бутиллитий, однако они также более дорогие и сложны в обращении.^[47] Металлирование - распространенный способ приготовления универсальных литийорганических реагентов. Положение металлизации в основном контролируется кислотность связи C-H. Литирование часто происходит в положении α к электроноакцепторным группам, так как они хорошо стабилизируют электронную плотность аниона. Направляющие группы по ароматическим соединениям и гетероциклы обеспечивают региоселективные участки металлирования; направленное орто-металлирование - важный класс реакций металлирования. Металлизированные сульфоны, ацильные группы и α-металлированные амиды являются важными промежуточными продуктами в химическом синтезе. Металлизация аллилового эфира алкиллитием или LDA образует анион α по отношению к кислороду и может переходить в 2,3-перегруппировка Виттига. Добавление донорных лигандов, таких как TMEDA и HMPA, может увеличить скорость металлирования и расширить область применения субстрата.^[48] Хиральный Доступ к литийорганическим реагентам можно получить путем асимметричного металлирования.^[49]

Направленная орто-металлизация является важным инструментом в синтезе региоспецифических замещенных ароматный соединения. Такой подход к литированию и последующему гашению промежуточных форм лития электрофилом часто лучше, чем электрофильное ароматическое замещение из-за его высокой региоселективности. Эта реакция протекает посредством депротонирования литийорганическими реагентами в положениях α до группы прямого металлирования (DMG) на ароматическом кольце. DMG часто представляет собой функциональную группу, содержащую гетероатом это основание Льюиса, которое может координироваться с кислотным катионом лития Льюиса. Это создает комплексно-индуцированный эффект близости, который направляет депротонирование в α-положении с образованием частиц ариллития, которые могут далее реагировать с электрофилами. Одними из самых эффективных DMG являются амиды, карбаматы, сульфоны и сульфаниламиды. Это сильные электроноакцепторные группы, которые увеличивают кислотность альфа-протонов на ароматическом кольце. В присутствии двух DMG металлирование часто происходит перпендикулярно более сильной направляющей группе, хотя также наблюдаются смешанные продукты. Ряд гетероциклов, содержащих кислотные протоны, также может подвергаться орто-металлированию. Однако для бедных электронами гетероциклов обычно используются основания амида лития, такие как LDA, поскольку было обнаружено, что алкиллитий выполняет присоединение к бедным электронами гетероциклам, а не депротонирование. В некоторых комплексах переходный металл-арен, таких как ферроцен, переходный металл притягивает электронную плотность от арена, тем самым делая ароматические протоны более кислыми и готовыми к орто-металлированию.^[50]

Супербазы

Основная статья: Superbase

Добавление алкоксида калия к алкиллитию значительно увеличивает основность литийорганических соединений.^[51] Наиболее распространенная «супербаза» может быть образована добавлением KOtBu к бутиллитию, часто обозначаемому как реагенты «LiCKOR». Эти «супероснования» являются реагентами с высокой реакционной способностью и часто стереоселективными. В приведенном ниже примере основание LiCKOR генерирует стереоспецифические частицы кротилбороната посредством металлирования и последующего литий-металлоидного обмена.^[52]

Асимметричная металлизация

Энантиообогащенные литийорганические соединения могут быть получены путем асимметричный металлизация прохиральных субстратов. Асимметричная индукция требует наличия хиральный лиганд, такой как (-) -спартеин.^[49] На энантиомерное соотношение хиральных разновидностей лития часто влияют различия в скоростях депротонирования. В приведенном ниже примере лечение N-Boc-N-бензиламин с п-бутиллитий в присутствии (-) - спартеина дает один энантиомер продукта с высокой энантиомерный избыток. Трансметаллирование триметилоловохлоридом дает противоположный энантиомер.^[53]

Образование энолятов

Литий енолирует образуются в результате депротонирования связи С-Н α с карбонильной группой литийорганическими соединениями. Еноляты лития широко используются в качестве нуклеофилов в реакциях образования углерод-углеродных связей, таких как альдольная конденсация и алкилирование. Они также являются важным промежуточным звеном в формировании силиловый эфир енола.

Образование енолята лития можно обобщить как кислотно-щелочную реакцию, в которой относительно кислый протон α карбонильной группы (pK = 20-28 в ДМСО) реагирует с литийорганическим основанием. Обычно используются сильные ненуклеофильные основания, особенно амиды лития, такие как LDA, LiHMDS и LiTMP. THF и DMSO являются обычными растворителями в реакциях енолята лития.^[54]

Стереохимия и механизм образования енолятов вызвали большой интерес в химическом сообществе. На исход стереохимии енолятов влияют многие факторы, такие как стерические эффекты, растворитель, полярные добавки и типы литийорганических оснований. Среди многих моделей, используемых для объяснения и прогнозирования селективности в стереохимии енолатов лития, есть модель Ирландии.^[55]

В этом предположении мономерный LDA реагирует с карбонильным субстратом и образует циклическое переходное состояние типа Циммермана-Тракслера. (E) -енолят предпочитают из-за неблагоприятного син-пентан взаимодействие в переходном состоянии (Z) -енолят.^[54]

Добавление полярных добавок, таких как HMPA или DMPU, способствует образованию (Z) енолятов. Модель Ирландии утверждает, что эти донорные лиганды координируются с катионами лития, в результате снижается взаимодействие карбонильного кислорода и лития, и переходное состояние не так сильно связано, как шестичленное кресло. Процент (Z) енолятов также увеличивается при использовании оснований лития с более объемными боковыми цепями (таких как LiHMDS).^[54] Однако механизм того, как эти добавки изменяют стереоселективность, все еще обсуждается.

Ирландская модель столкнулась с некоторыми проблемами, поскольку она изображает литий как мономер в переходном состоянии. В действительности в растворах енолятов лития часто наблюдаются различные агрегаты лития, и в зависимости от конкретного субстрата, растворителя и условий реакции может быть трудно определить, какой агрегат является действительной реакционноспособной разновидностью в растворе.^[54]

Литий-галогенный обмен

Литий-галогенный обмен - это реакция метатезиса между галогенидорганическими и литийорганическими соединениями. Гилман и Виттиг независимо друг от друга открыли этот метод в конце 1930-х годов.^[56]

${\displaystyle {\ce {R-Li + R'-X -> R-X + R'-Li}}}$

(2)

Механизм литий-галогенового обмена все еще обсуждается.^[57]Один из возможных путей включает нуклеофильный механизм, который генерирует обратимый промежуточный продукт «ат-комплекс». Фарнхам и Калабрезе смогли выделить «ате-комплексный» бис (пентафторфенил) иодинат лития в комплексе с TMEDA и получить кристаллическую структуру рентгеновского излучения.^[58]«Ат-комплекс» далее реагирует с электрофилами и дает пентафторфенилиодид и C₆ЧАС₅Ли.^[58] Ряд кинетических исследований также подтверждает нуклеофильный путь, в котором карбанион литиевых частиц атакует атом галогена арилгалогенида.^[59]Другой возможный механизм включает перенос одного электрона и образование радикалов. В реакциях вторичных и третичных алкиллитий и алкилгалогенидов радикальные формы обнаружены Спектроскопия ЭПР.^[60]Однако неясно, являются ли эти радикалы промежуточными продуктами реакции.^[57] Механистические исследования литий-галогенового обмена также осложняются образованием агрегатов литийорганических соединений.

Скорость обмена галогена лития чрезвычайно высока. Обычно он быстрее, чем нуклеофильное добавление, и иногда может превышать скорость переноса протона. В приведенном ниже примере обмен между литием и первичным иодидом происходит почти мгновенно и превосходит перенос протона от метанола к терт-бутиллитий. Основной алкеновый продукт образуется с выходом более 90%.^[61]

Литий-галогенный обмен очень полезен при приготовлении новых литийорганических реагентов. Обменные курсы обычно следуют тенденции I> Br> Cl. Алкил- и арилфториды обычно не реагируют с литийорганическими реагентами. Обмен галогенов лития контролируется кинетически, и на скорость обмена в первую очередь влияет стабильность карбанионных промежуточных продуктов (sp> sp2> sp3) литийорганических реагентов.^[36][48] Например, более основные реагенты на основе третичного лития (обычно п-бутиллитий, сек-бутиллитий или терт-бутиллитий) являются наиболее реактивными и будут реагировать с первичным алкилгалогенидом (обычно бромидом или йодидом) с образованием более стабильных литийорганических соединений. Поэтому галогеновый обмен лития наиболее часто используется для получения винил-, арил- и первичных алкиллитиевых реагентов. Обмен галогена лития также облегчается, когда присутствуют алкоксигруппы или гетероатомы для стабилизации карбаниона, и этот метод особенно полезен для приготовления функционализированных литиевых реагентов, которые не могут выдерживать более жестких условий, требуемых для восстановления металлическим литием.^[48] Подложки, такие как винилгалогениды, обычно подвергаются литиево-галогеновому обмену с сохранением стереохимии двойной связи.^[62]

Ниже приведен пример использования литий-галогенового обмена в синтезе морфина. Здесь, п-бутиллитий используется для литий-галогенового обмена с бромидом. Нуклеофильный карбанионный центр быстро подвергается карболитированию с образованием двойной связи, образуя анион, стабилизированный соседней сульфоновой группой. Внутримолекулярный S_N2 реакция аниона образует циклический каркас морфина.^[63]

Литий-галогеновый обмен является важной частью циклизации Пархема.^[64] В этой реакции арилгалогенид (обычно йодид или бромид) обменивается на литийорганическое соединение с образованием литиированных аренов. Если арен несет боковую цепь с электрофильным фрагментом, карбанион, присоединенный к литию, будет выполнять внутримолекулярную нуклеофильную атаку и циклизоваться. Эта реакция является полезной стратегией образования гетероцикла.^[65] В приведенном ниже примере циклизация по Пархему использовалась для циклизации изоцианата с образованием изоиндолинона, который затем превращали в нитрон. Нитроны также вступают в реакцию с радикалами и могут использоваться в качестве «спиновых ловушек» для изучения биологических радикальных процессов.^[66]

Трансметалляция

Литийорганические реагенты часто используются для получения других металлоорганических соединений путем трансметаллирования. Органо-медь, оловоорганическое вещество, кремнийорганический, борорганический, фосфорорганический, органоцерий и сероорганические соединения часто получают взаимодействием литийорганических реагентов с соответствующими электрофилами.

${\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}$

(3)

Обычные типы трансметаллирования включают обмен Li / Sn, Li / Hg и Li / Te, которые происходят быстро при низкой температуре.^[47] Преимущество обмена Li / Sn состоит в том, что предшественники триалкилстаннана претерпевают мало побочных реакций, так как образующийся n-Bu₃Побочные продукты Sn не вступают в реакцию с алкиллитиевыми реагентами.^[47] В следующем примере винилстаннан, полученный гидростаннилирование концевого алкина образует виниллитий в результате трансметаллирования n-BuLi.^[67]

Литийорганический продукт можно также использовать для получения цинкорганических соединений путем трансметаллирования солями цинка.^[68]

Диорганокупраты лития могут быть образованы реакцией соединений алкиллития с галогенидом меди (I). Получающиеся в результате органокупраты обычно менее реакционноспособны по отношению к альдегидам и кетонам, чем литийорганические реагенты или реагенты Гриньяра.^[69]

Подготовка

Наиболее простые алкиллитиевые реагенты и обычные амиды лития коммерчески доступны в различных растворителях и концентрациях. Литийорганические реагенты также можно приготовить в лаборатории. Ниже приведены некоторые распространенные методы приготовления литийорганических реагентов.

Реакция с металлическим литием

Восстановление алкилгалогенида металлическим литием может давать простые алкил- и арилорганические реагенты.^[36]

${\displaystyle {\ce {R-X + 2Li -> R-Li + Li-X}}}$

(4)

Промышленное получение литийорганических реагентов этим методом достигается обработкой алкилхлорида металлическим литием, содержащим 0,5-2%. натрий. Конверсия очень высока экзотермический. Натрий инициирует радикальный путь и увеличивает скорость.^[70] Восстановление происходит радикальным путем. Ниже приведен пример приготовления функционализированного литиевого реагента с использованием восстановления металлическим литием.^[71] Иногда металлический литий в виде тонкодисперсных порошков используется в реакции с определенными катализаторами, такими как нафталин или 4,4’-ди-трет-бутилбифенил (DTBB). Другой субстрат, который может быть восстановлен металлическим литием для образования алкиллитиевых реагентов, - это сульфиды. Восстановление сульфидов полезно для образования функционализированных литийорганических реагентов, таких как альфа-литиоэфиры, сульфиды и силаны.^[72]

Металлизация

Дальнейшая информация: Металлизация § Реакционная способность и применение

Второй метод приготовления литийорганических реагентов - это металлирование (водородный обмен лития). Относительная кислотность атомов водорода определяет положение литиирования.

Это наиболее распространенный метод приготовления алкиниллитиевых реагентов, поскольку концевой водород связан с зр углерод очень кислый и легко депротонируется.^[36] Для ароматических соединений положение литирования также определяется направляющим действием групп заместителей.^[73] Некоторые из наиболее эффективных управляющих групп заместителей - это алкокси, амидо, сульфоксид, сульфонил. Металлирование часто происходит в орто-положении по отношению к этим заместителям. В гетероароматических соединениях металлирование обычно происходит в орто-положении по отношению к гетероатому.^[36][73]

Литий-галогенный обмен

См. Литий-галогеновый обмен (в разделе «Реакционная способность и применение»).

Третий метод получения литийорганических реагентов - обмен галогена лития.

трет-бутиллитий или н-бутиллитий являются наиболее часто используемыми реагентами для получения новых литийорганических соединений посредством обмена галогенов лития. Литий-галогенный обмен в основном используется для превращения арил- и алкенилиодидов и бромидов с sp2 атомы углерода в соответствующие литийорганические соединения. Реакция очень быстрая и часто протекает при температуре от -60 до -120 ° C.^[48]

Трансметалляция

Дальнейшая информация: Трансметалляция § Приложения

Четвертый метод получения литийорганических реагентов - это трансметалляция. Этот метод можно использовать для получения виниллития.

Реакция Шапиро

в Реакция Шапиро два эквивалента сильного алкиллитиевого основания реагируют с п-тозилгидразоновыми соединениями с образованием виниллития или после гашения олефинового продукта.

Умение обращаться

Литийорганические соединения являются высокоактивными веществами и требуют специальных методов обращения. Они часто едкие, легковоспламеняющиеся, а иногда и едкие. пирофорный (самовозгорание при воздействии кислорода или влаги).^[74] Алкиллитиевые реагенты также могут подвергаться термическому разложению с образованием соответствующих алкильных частиц и гидрида лития.^[75] Литийорганические реагенты обычно хранят при температуре ниже 10 ° C. Реакции проводятся с использованием безвоздушные методы.^[74] Концентрация алкиллитиевых реагентов часто определяется титрование.^[76][77][78]

Литийорганические реагенты реагируют, часто медленно, с простыми эфирами, которые, тем не менее, часто используются в качестве растворителей.^[79]

Примерные периоды полураспада обычных литиевых реагентов в типичных растворителях

Растворитель	Темп	н-БуЛи	с-БуЛи	т-БуЛи	MeLi	CH2= C (OEt) -Li	CH2= C (SiMe3) -Li
THF	-40 ° С			338 мин.
THF	-20 ° С			42 мин.
THF	0 ° C	17 часов
THF	20 ° C	107 мин.				> 15 часов	17 часов
THF	35 ° С	10 минут
THF / TMEDA	-20 ° С	55 часов
THF / TMEDA	0 ° C	340 мин
THF / TMEDA	20 ° C	40 мин
Эфир	-20 ° С			480 мин.
Эфир	0 ° C			61 мин
Эфир	20 ° C	153 ч (часы)		<30 мин.			17 дн.
Эфир	35 ° С	31 ч
Эфир / TMEDA	20 ° C	603 мин.
DME	-70 ° С		120 мин	11 мин
DME	-20 ° С	110 мин.	2 мин	≪2 мин
DME	0 ° C	6 мин

Смотрите также

• Алкинилирование
• Углерод
• Реактив Гриньяра
• Концепция HSAB
• Изотопы лития
• Литий
• Металлорганический

Рекомендации

1. Забицки, Джейкоб (2009). «Аналитические аспекты литийорганических соединений». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0304. ISBN  9780470682531.
2. Wu, G .; Хуанг, М. (2006). «Литийорганические реагенты в фармацевтических асимметричных процессах». Chem. Rev. 106 (7): 2596–2616. Дои:10.1021 / cr040694k. PMID  16836294.
3. Эйш, Джон Дж. (2002). «Генри Гилман: американский пионер в области металлоорганической химии в современной науке и технологиях †». Металлоорганические соединения. 21 (25): 5439–5463. Дои:10.1021 / om0109408. ISSN  0276-7333.
4. Раппопорт, З .; Марек, И., ред. (2004). Химия литийорганических соединений (2 части). John Wiley & Sons, Ltd. ISBN  978-0-470-84339-0.
5. Стей, Томас; Сталке, Дитмар (2009). «Свинцовые структуры в органической химии лития». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0298. ISBN  9780470682531.
6. Райх, Ханс Дж. (2013). «Роль литийорганических агрегатов и смешанных агрегатов в литиевых механизмах». Химические обзоры. 113 (9): 7130–7178. Дои:10.1021 / cr400187u. PMID  23941648.
7. Strohmann, C; и другие. (2009). «Принципы структурообразования и реакционная способность литийорганических соединений» (PDF). Chem. Евро. J. 15 (14): 3320–3334. Дои:10.1002 / chem.200900041. PMID  19260001.
8. Jemmis, E.D .; Гопакумар, Г. (2009). «Теоретические исследования в химии литияорганических соединений». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0297. ISBN  9780470682531.
9. Стрейвизер, А. (2009). «Перспективы вычислительной органической химии». J. Org. Chem. 74 (12): 4433–4446. Дои:10.1021 / jo900497s. ЧВК  2728082. PMID  19518150.
10. Bickelhaupt, F.M .; и другие. (2006). «Ковалентность в высокополярных связях. Структура и связывание метилалкалиметаллических олигомеров (CH3M) n (M = Li-Rb; n = 1, 4)». J. Chem. Теория вычислений. 2 (4): 965–980. Дои:10.1021 / ct050333s. PMID  26633056.
11. Вайс, Эрвин (ноябрь 1993 г.). «Структуры металлоорганических комплексов щелочных металлов и родственных соединений». Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 32 (11): 1501–1523. Дои:10.1002 / anie.199315013. ISSN  0570-0833.
12. Fraenkel, G .; Цю, Фаян (1996). «Наблюдение частично делокализованного аллильного лития и динамики его 1,3-литиевого сигматропного сдвига». Варенье. Chem. Soc. 118 (24): 5828–5829. Дои:10.1021 / ja960440j.
13. Френкель. ГРАММ; и другие. (1995). «Связь углерод-литий в мономерном арллитии: динамика обмена, релаксации и вращения». Варенье. Chem. Soc. 117 (23): 6300–6307. Дои:10.1021 / ja00128a020.
14. Мощность, P.P; Надежда Х. (1983). «Выделение и кристаллические структуры безгалогенидов и богатых галогенидами комплексов эфирата фениллития [(PhLi.Et2O) 4] и [(PhLi.Et2O) 3.LiBr]». JACS. 105 (16): 5320–5324. Дои:10.1021 / ja00354a022.
15. Williard, P.G .; Сальвино, Дж. М. (1993). «Синтез, выделение и структура комплекса LDA-THF». Журнал органической химии. 58 (1): 1–3. Дои:10.1021 / jo00053a001.
16. Хильмерссон, Горан; Гранандер, Йохан (2009). «Структура и динамика хиральных амидов лития». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0342. ISBN  9780470682531.
17. Collum, D.B .; и другие. (2007). «Диизопропиламид лития: кинетика раствора и значение для органического синтеза». Энгью. Chem. Int. Эд. 49 (17): 3002–3017. Дои:10.1002 / anie.200603038. PMID  17387670.
18. Секигучи, Акира .; и другие. (2000). «Литиосиланы и их применение для синтеза полисилановых дендримеров». Coord. Chem. Rev. 210: 11–45. Дои:10.1016 / S0010-8545 (00) 00315-5.
19. Collum, D. B .; и другие. (2008). "Структуры растворов енолатов, фенолятов, карбоксилатов и алкоксидов лития в присутствии N, N, N ', N'-тетраметилэтилендиамина: преобладание циклических димеров". J. Org. Chem. 73 (19): 7743–7747. Дои:10.1021 / jo801532d. ЧВК  2636848. PMID  18781812.
20. Reich, H.J .; и другие. (1998). «Агрегация и реакционная способность фениллитиевых растворов». Варенье. Chem. Soc. 120 (29): 7201–7210. Дои:10.1021 / ja980684z.
21. McGarrity, J. F .; Огл, К.А. (1985). «Исследование агрегации и комплексообразования н-бутиллития в тетрагидрофуране с помощью высокопольного протонного ЯМР». Варенье. Chem. Soc. 107 (7): 1805–1810. Дои:10.1021 / ja00293a001.
22. Райх, Х. Дж. (2012). «Что происходит с этими литиевыми реагентами». J. Org. Chem. 77 (13): 5471–5491. Дои:10.1021 / jo3005155. PMID  22594379.
23. Уорделл, Дж. Л. (1982). "Глава 2". В Wilinson, G .; Stone, F.G.A .; Абель, Э. У. (ред.). Комплексная металлоорганическая химия, Vol. 1 (1-е изд.). Нью-Йорк: Пергамон. ISBN  978-0080406084.
24. Strohmann, C .; Гесснер, В.Х. (2008). «Кристаллические структуры аддуктов n-BuLi с (R, R) -TMCDA и последствия для депротонирования бензола». Варенье. Chem. Soc. 130 (35): 11719–11725. Дои:10.1021 / ja8017187. PMID  18686951.
25. Collum, D. B .; и другие. (2007). «Диизопропиламид лития: кинетика раствора и значение для органического синтеза». Энгью. Chem. Int. Эд. 46 (17): 3002–3017. Дои:10.1002 / anie.200603038. PMID  17387670.
26. Мел, А.Дж .; Hoogeboom, T.J (1968). «Кольцевая металлизация толуола бутиллитием в присутствии N, N, N ', N'-тетраметилэтилендиамина». J. Organomet. Chem. 11: 615–618. Дои:10.1016 / 0022-328x (68) 80091-9.
27. Райх, HJ; Грин, Д.П. (1989). «Спектроскопические исследования и исследования реакционной способности комплексов литиевый реагент - ГМФА». JACS. 111 (23): 8729–8731. Дои:10.1021 / ja00205a030.
28. Williard, P.G; Николс, М.А. (1993). «Твердотельные структуры комплексов н-бутиллитий-TMEDA, -THF и -DME». JACS. 115 (4): 1568–1572. Дои:10.1021 / ja00057a050.
29. Коллум, Д. (1992). «Является ли N, N, N, N-тетраметилэтилендиамин хорошим лигандом для лития?». Соотв. Chem. Res. 25 (10): 448–454. Дои:10.1021 / ar00022a003.
30. Bernstein, M.P .; Коллум, Д. (1993). «Скорость имин-металлирования в зависимости от растворителя и субстрата диизопропиламидом лития: понимание механизмов, лежащих в основе krel». Варенье. Chem. Soc. 115 (18): 8008–8010. Дои:10.1021 / ja00071a011.
31. Зеебах, Д. (1988). «Структура и реакционная способность енолатов лития. От пинаколона до селективного C-алкилирования пептидов. Трудности и возможности, предоставляемые сложными структурами» (PDF). Энгью. Chem. Int. Эд. 27 (12): 1624–1654. Дои:10.1002 / anie.198816241.
32. Фананас, Франсиско; Санс, Роберто (2009). «Реакции внутримолекулярного карболитирования». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0341. ISBN  9780470682531.
33. Хайнц-Дитер Брандт, Вольфганг Нентвиг1, Никола Руни, Рональд Т. ЛаФлер, Юте У. Вольф, Джон Даффи, Юдит Э. Пушкаш, Габор Касзас, Марк Дрюитт, Стефан Гландер «Резина, 5. Раствор каучуков» в Энциклопедии промышленности Ульмана Химия, 2011, Wiley-VCH, Weinheim. Дои:10.1002 / 14356007.o23_o02
34. Баскаран, Д .; Мюллер, А.Х. (2010). «Анионная полимеризация винила». Контролируемая и живая полимеризация: от механизмов к приложениям. Вайнхайм, Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Дои:10.1002 / 9783527629091.ch1. ISBN  9783527629091.
35. Bailey, W.F .; и другие. (1989). «Получение и легкая циклизация 5-алкин-1-иллитиев». Tetrahedron Lett. 30 (30): 3901–3904. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 99279-7.
36. Кэри, Фрэнсис А. (2007). «Металлоорганические соединения металлов I и II групп». Передовая органическая химия: реакция и синтез Ч. B (Разжечь ред.). Springer. ISBN  978-0-387-44899-2.
37. Ashby, E.C .; Нодинг, С. (1979). «Влияние добавленных солей на стереоселективность и скорость добавления металлоорганических соединений к кетонам». J. Org. Chem. 44 (24): 4371–4377. Дои:10.1021 / jo01338a026.
38. Яматака, Хироши (2009). «Добавление литийорганических реагентов по двойным связям». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0310. ISBN  9780470682531.
39. Landa, S .; и другие. (1967). "Uber adamantan und dessen производное IX. В производном 2-звездочного заместителя". Сборник чехословацких химических сообщений. 72 (2): 570–575. Дои:10.1135 / cccc19670570.
40. Rubottom, G.M .; Ким, С. (1983). «Получение метилкетонов последовательной обработкой карбоновых кислот метиллитием и хлортриметилсиланом». J. Org. Chem. 48 (9): 1550–1552. Дои:10.1021 / jo00157a038.
41. Задель, Г .; Брейтмайер, Э. (1992). «Синтез в одном горшке кетонов и альдегидов из диоксида углерода и литийорганических соединений». Энгью. Chem. Int. Эд. 31 (8): 1035–1036. Дои:10.1002 / anie.199210351.
42. Рональд, Р. (1975). «Метоксиметиловые эфиры. Активирующая группа для быстрого и региоселективного металлирования». Tetrahedron Lett. 16 (46): 3973–3974. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 91212-7.
43. Хант, Д.А. (1989). "Майкл добавление литийорганических соединений. Обзор". Орг. Prep. Proc. Int. 21 (6): 705–749. Дои:10.1080/00304948909356219.
44. Reich, H.J .; Сикорский, В. Х. (1999). «Региоселективность добавления литийорганических реагентов к энонам: роль HMPA». J. Org. Chem. 64 (1): 14–15. Дои:10.1021 / jo981765g. PMID  11674078.
45. Collum, D.B .; и другие. (2001). «ЯМР-спектроскопические исследования смешанных агрегатов, лежащих в основе высокоэнантиоселективных 1,2-добавок циклопропилацетилида лития к хиназолинонам». Варенье. Chem. Soc. 123 (37): 9135–9143. Дои:10.1021 / ja0105616. PMID  11552822.
46. Sommmer, L.H .; Корте, В. Д. (1970). «Стереоспецифические реакции сочетания литийорганических реагентов и вторичных галогенидов». J. Org. Chem. 35: 22–25. Дои:10.1021 / jo00826a006.
47. Литийорганические реагенты Райх, HJ 2002 https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/organolithium/organolithium_data/orgli-primer.pdf
48. Получение литийорганических реагентов и промежуточных продуктов Леру Ф., Шлоссер. М., Зохар. Э., Марек. И., Вили, Нью-Йорк. 2004 г. ISBN  978-0-470-84339-0
49. Хоппе, Дитер; Кристоф, Гвидо (2009). «Асимметричное депротонирование с алкиллитием - (-) - спартеином». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0313. ISBN  9780470682531.
50. Клейден, Джонатан (2009). «Направленная металлизация ароматических соединений». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0306. ISBN  9780470682531.
51. Шлоссер, М. (1988). «Суперосновы для органического синтеза». Pure Appl. Chem. 60 (11): 1627–1634. Дои:10.1351 / pac198860111627.
52. Roush, W.R .; и другие. (1988). «Энантиоселективный синтез с использованием диизопропилтартрата, модифицированного (E) - и (Z) -кротилборонатами: реакции с ахиральными альдегидами». Tetrahedron Lett. 29 (44): 5579–5582. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 80816-3.
53. Парк Ю.С.; и другие. (1996). «(-) - Спартеин-опосредованное альфа-литиирование N-Boc-N- (п-метоксифенил) бензиламина: энантиоселективный синтез (S) и (R) моно- и дизамещенных N-Boc-бензиламинов». Варенье. Chem. Soc. 118 (15): 3757–3758. Дои:10.1021 / ja9538804.
54. Вално, Жан-Ив; Маддалуно, Жак (2009). «Аспекты синтеза, строение и реакционная способность енолятов лития». Химия функциональных групп ПАТАИ. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1002 / 9780470682531.pat0345. ISBN  9780470682531.
55. Ирландия. R. E .; и другие. (1976). «Перегруппировка енолята Клайзена сложного эфира. Стереохимический контроль посредством стереоселективного образования енолята». Варенье. Chem. Soc. 98 (10): 2868–2877. Дои:10.1021 / ja00426a033.
56. Гилман, Генри; Лэнгхэм, Райт; Джейкоби, Артур Л. (1939). «Металлирование как побочная реакция при получении литийорганических соединений». Журнал Американского химического общества. 61 (1): 106–109. Дои:10.1021 / ja01870a036. ISSN  0002-7863.
57. Bailey, W. F .; Патрисия, Дж. Ф. (1988). «Механизм реакции обмена лития и галогена: обзор литературы». J. Organomet. Chem. 352 (1–2): 1–46. Дои:10.1016 / 0022-328X (88) 83017-1.
58. Farnham, W. B .; Калабрезе, Дж. К. (1986). «Новые структуры гипервалентного (10-I-2) йода». Варенье. Chem. Soc. 108 (9): 2449–2451. Дои:10.1021 / ja00269a055. PMID  22175602.
59. Rogers, H.R .; Хоук, Дж. (1982). «Предварительные исследования механизма обмена металл-галоген. Кинетика реакции н-бутиллития с замещенными бромбензолами в растворе гексана». Варенье. Chem. Soc. 104 (2): 522–525. Дои:10.1021 / ja00366a024.
60. Фишер, Х. (1969). «Электронно-спиновый резонанс переходных алкильных радикалов во время реакций алкиллития-алкилгалогенида». J. Phys. Chem. 73 (11): 3834–3838. Дои:10.1021 / j100845a044.
61. Bailey, W.F .; и другие. (1986). «Обмен металл-галоген между трет-бутиллитием и 1-йод-5-гексенами не дает доказательств одноэлектронного переноса». Tetrahedron Lett. 27 (17): 1861–1864. Дои:10.1016 / s0040-4039 (00) 84395-6.
62. Зеебах, D; Нойманн Х. (1976). «Стереоспецифическое получение концевых производных виниллития путем Br / Li-обмена с трет-бутиллитием». Tetrahedron Lett. 17 (52): 4839–4842. Дои:10.1016 / с0040-4039 (00) 78926-х.
63. Toth, J.E .; Hamann, P.R .; Fuchs, P.L. (1988). «Исследования, завершившиеся полным синтезом (dl) -морфина». J. Org. Chem. 53 (20): 4694–4708. Дои:10.1021 / jo00255a008.
64. Parham, W.P .; Брэдшер, К. (1982). «Ароматические литийорганические реагенты с электрофильными группами. Получение галоген-литиевым обменом». Соотв. Chem. Res. 15 (10): 300–305. Дои:10.1021 / ar00082a001.
65. Sotomayor, N .; Лете, Э. (2003). "Соединения арила и гетероариллития методом металл-галогенового обмена. Синтез карбоциклических и гетероциклических систем". Curr. Орг. Chem. 7 (3): 275–300. Дои:10.2174/1385272033372987.
66. Quin, C .; и другие. (2009). «Синтез спиновой ловушки, нацеленной на митохондрии, с использованием новой циклизации типа Пархема». Тетраэдр. 65 (39): 8154–8160. Дои:10.1016 / j.tet.2009.07.081. ЧВК  2767131. PMID  19888470.
67. Кори, E.J .; Волленберг, Р.Х. (1975). «Новые полезные металлоорганические реагенты для синтеза аллиловых спиртов нуклеофильным винилированием». J. Org. Chem. 40 (15): 2265–2266. Дои:10.1021 / jo00903a037.
68. Reeder, M.R .; и другие. (2003). «Улучшенный метод реакции палладиевого перекрестного связывания производных оксазол-2-илцинка с арилбромидами». Орг. Процесс Res. Dev. 7 (5): 696–699. Дои:10.1021 / op034059c.
69. Накамура, Э .; и другие. (1997). «Путь реакции сопряженного присоединения кластеров литийорганического купрата к акролеину». Варенье. Chem. Soc. 119 (21): 4900–4910. Дои:10.1021 / ja964209h.
70. «Металлоорганические соединения в органическом синтезе», Шлоссер, М., Эд, Вили: Нью-Йорк, 1994. ISBN  0-471-93637-5
71. Si-Fodil, M .; и другие. (1998). «Получение 2,2- (диэтокси) виниллития и 2-метил-4-этокси-бутадиениллития путем катализированного ареном литиирования соответствующих хлорпроизводных. Синтетические применения». Tetrahedron Lett. 39 (49): 8975–8978. Дои:10.1016 / S0040-4039 (98) 02031-0.
72. Коэн, Т; Бхупати. М (1989). «Щелочноорганические соединения, вызываемые анион-радикалом восстановительного металлирования фенилтиоэфиров». Соотв. Chem. Res. 22 (4): 152–161. Дои:10.1021 / ar00160a006.
73. Snieckus, V (1990). «Направленное орто-металлирование. Директоры третичных амидов и O-карбаматов в синтетических стратегиях для полизамещенных ароматических углеводородов». Chem. Rev. 90 (6): 879–933. Дои:10.1021 / cr00104a001.
74. Schwindeman, James A .; Вольтерманн, Крис Дж .; Летчфорд, Роберт Дж. (2002). «Безопасное обращение с литийорганическими соединениями в лаборатории». Химическое здоровье и безопасность. 9 (3): 6–11. Дои:10.1016 / S1074-9098 (02) 00295-2. ISSN  1074-9098.
75. Геллерт, Н; Зиглер, К. (1950). «Щелочноорганические соединения. XVI. Термическая стабильность алкилов лития». Liebigs Ann. Chem. 567: 179–185. Дои:10.1002 / jlac.19505670110.
76. Juaristi, E .; Martínez-Richa, A .; García-Rivera, A .; Крус-Санчес, Дж. С. (1983). «Использование 4-бифенилметанола, 4-бифенилуксусной кислоты и 4-бифенилкарбоновой кислоты / трифенилметана в качестве индикаторов при титровании литиевых алкилов. Исследование дианиона 4-бифенилметанола». Журнал органической химии. 48 (15): 2603–2606. Дои:10.1021 / jo00163a038.
77. «Титрование растворимых реагентов RM, R2NM и ROM» (PDF). Получено 2014-06-04.
78. «Методы стандартизации алкиллитиевых реагентов (литература до 2006 г.)» (PDF). Получено 2014-06-04.
79. Stanetty, P .; Koller, H .; Миховилович, М. (1992). «Направленное орто-литиирование фенилкарбаминовой кислоты 1, l-диметилэтилэфир (N-Boc-анилин). Пересмотр и улучшения». J. Org. Chem. 57 (25): 6833–6837. Дои:10.1021 / jo00051a030.