Энкорафениб - Encorafenib

Энкорафениб
LGX818 structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияБрафтови
Другие именаLGX818
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa618040
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Устный
Класс препаратаПротивоопухолевые препараты
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС27ClFN7О4S
Молярная масса540.01 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Энкорафениб (торговое наименование Брафтови) - это препарат для лечения некоторых меланомы. Это небольшая молекула BRAF ингибитор [1] который нацелен на ключевые ферменты в Путь передачи сигналов MAPK. Этот путь встречается при многих различных формах рака, включая меланому и колоректальный рак.[2] Вещество разрабатывалось Новартис а затем Массив BioPharma. В июне 2018 года он был одобрен FDA в сочетании с биниметиниб для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой BRAF V600E или V600K с положительной мутацией.[3][4]

Наиболее частыми (≥25%) побочными реакциями у пациентов, получавших комбинацию препаратов, были утомляемость, тошнота, диарея, рвота, боль в животе и артралгия.[3]

Фармакология

Энкорафениб действует как АТФ-конкурентный ингибитор киназы RAF, снижая фосфорилирование ERK и подавляя регуляцию CyclinD1.[5] Это останавливает клеточный цикл в Фаза G1, вызывая старение без апоптоза.[5] Следовательно, он эффективен только при меланомах с мутацией BRAF, которые составляют 50% всех меланом.[6] Период полувыведения энкорафениба из плазмы составляет примерно 6 часов, в основном за счет метаболизма ферментов цитохрома P450.[1]

Клинические испытания

Несколько клинических испытаний LGX818, отдельно или в комбинации с ингибитором MEK MEK162,[7] бегут. В результате успешных испытаний фазы Ib / II в настоящее время начаты испытания фазы III.[8]

История

Одобрение энкорафениба в США было основано на рандомизированном, активно контролируемом, открытом, многоцентровом исследовании (COLUMBUS; NCT01909453) с участием 577 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600E или V600K.[3] Пациенты были рандомизированы (1: 1: 1) для приема биниметиниба 45 мг два раза в день плюс энкорафениба 450 мг один раз в день, энкорафениба 300 мг один раз в день или вемурафениба 960 мг два раза в день.[3] Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.[3]

Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) с использованием критериев ответа RECIST 1.1 и оцененная слепым независимым центральным обзором.[3] Медиана ВБП составила 14,9 месяцев для пациентов, получавших биниметиниб плюс энкорафениб, и 7,3 месяца для группы монотерапии вемурафенибом (отношение рисков 0,54, 95% ДИ: 0,41, 0,71, p <0,0001).[3] Исследование проводилось в 162 центрах Европы, Северной Америки и различных стран мира.[4]

Рекомендации

  1. ^ а б Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R (март 2018 г.). «Разработка энкорафениба для лечения меланомы с мутацией BRAF». Текущее мнение в области онкологии. 30 (2): 125–133. Дои:10.1097 / CCO.0000000000000426. ЧВК  5815646. PMID  29356698.
  2. ^ Буротто М., Чиу В.Л., Ли Дж. М., Кон Э. К. (ноябрь 2014 г.). «Путь MAPK к различным злокачественным новообразованиям: новая перспектива». Рак. 120 (22): 3446–56. Дои:10.1002 / cncr.28864. ЧВК  4221543. PMID  24948110.
  3. ^ а б c d е ж грамм «FDA одобряет комбинацию энкорафениба и биниметиниба для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 27 июня 2018. В архиве с оригинала 18 декабря 2019 г.. Получено 28 июн 2018. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  4. ^ а б "Снимок испытания препарата: Брафтови". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 16 июля 2018. В архиве с оригинала 19 декабря 2019 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ а б Ли З, Цзян К., Чжу X, Лин Дж, Сон Ф, Чжао Й, Пяо И, Лю Дж, Ченг В., Би Икс, Гонг П, Сонг З, Мэн С. (январь 2016 г.). «Энкорафениб (LGX818), мощный ингибитор BRAF, вызывает старение, сопровождающееся аутофагией, в клетках меланомы BRAFV600E». Письма о раке. 370 (2): 332–44. Дои:10.1016 / j.canlet.2015.11.015. PMID  26586345.
  6. ^ Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, Arold ST, Imielinski M, Theurillat JP, et al. (Июль 2012 г.). «Пейзаж драйверных мутаций при меланоме». Клетка. 150 (2): 251–63. Дои:10.1016 / j.cell.2012.06.024. ЧВК  3600117. PMID  22817889.
  7. ^ "18 исследований найдено для: LGX818". Clinicaltrials.gove.
  8. ^ Номер клинического исследования NCT01909453 за «Исследование, сравнивающее комбинацию монотерапии LGX818 Plus MEK162 и LGX818 по сравнению с вемурафенибом при мутантной меланоме BRAF (COLUMBUS)» в ClinicalTrials.gov

внешняя ссылка

  • «Энкорафениб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.