Функциональная гипоталамическая аменорея - Functional hypothalamic amenorrhea - Wikipedia

Функциональная гипоталамическая аменорея
Другие именаФункциональная гипоталамическая аменорея, синдром ювенильного гипоталамоза
СпециальностьГинекология, Эндокринология

Функциональная гипоталамическая аменорея (FHA) - это форма аменорея и хронический ановуляция[1] и является одним из наиболее распространенных типов вторичная аменорея.[2] Классифицируется как гипогонадотропный гипогонадизм.[3] Ранее он был известен как «синдром ювенильного гипоталамоза» до открытия, что половозрелые женщины страдают одинаково.[4] FHA имеет несколько факторов риска, связанных со стрессом, весом и физическими упражнениями. FHA вызывается стресс-индуцированным подавлением гипоталамо-гипофизарно-яичниковая (HPO) ось,[4] что приводит к ингибированию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ ) секреция и гонадотропины, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ ) и лютеинизирующий гормон (LH ).[3] Тяжелая и потенциально продолжительная гипоэстрогенизм это, пожалуй, самая опасная гормональная патология, связанная с этим заболеванием, поскольку последствия этого нарушения могут влиять на здоровье костей, сердечно-сосудистую систему, психическое здоровье и метаболизм как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.[3] Поскольку многие симптомы частично совпадают с симптомами органического заболевания гипоталамуса, гипофиза или гонад и, следовательно, должны быть исключены, FHA является диагнозом исключения;[1][4][5][6] «функциональный» используется для обозначения поведенческой причины, при которой не идентифицируется ни анатомическое, ни органическое заболевание, и является обратимым с исправлением основной причины.[5] Диагностическое обследование включает в себя подробный анамнез и физические, лабораторные исследования, такие как тест на беременность, и уровни сыворотки ФСГ и LH, пролактин, и тиреотропный гормон (ТТГ), и изображения.[7] Могут быть назначены дополнительные тесты, чтобы отличить FHA от органических нарушений гипоталамуса или гипофиза.[8][9] Пациенты имеют широкий спектр симптомов, связанных с тяжелым гипоэстрогенизм (включая сердечно-сосудистые и скелетные нарушения[10][3][11][12][8][13]) а также гиперкортизолемия, низкая сыворотка инсулин уровни, низкая сыворотка инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1 ) и низкий общий трийодтиронин (Т3).[3] Лечение в первую очередь направлено на устранение основной причины FHA с модификациями поведения.[4][7] Хотя гормональная терапия является потенциальным лечением для восстановления менструального цикла, увеличение веса и поведенческие изменения могут иметь еще более сильное влияние на изменение нейроэндокринных нарушений, предотвращение дальнейшей потери костной массы и восстановление менструального цикла, что делает эту линию лечения рекомендуемой.[4][14][9] Если это не помогает, вторичное лечение направлено на устранение последствий гипоэстрогенизм,[4][7] гиперкортизолизм,[5] и гипотиреоз.[5]

Презентация

FHA может быть вызвано хроническим стрессом,[5] будь то психосоциальные / эмоциональные / умственные факторы, факторы, связанные с весом, или факторы, вызванные физическими упражнениями. Таким образом, клинические проявления расстройства являются результатом этого хронического стресса, вызванного тремя вышеуказанными факторами. Ранее "классическим" описанием было "худая женщина, которая недоедает и делает чрезмерные упражнения".[5] но недавние исследования показывают, что FHA также может выступать в качестве «высокоэффективного человека»[5] с плохим поведением по управлению стрессом, которое включает недоедание или переедание и чрезмерную физическую нагрузку.[5] Отсюда следует, что могут также быть симптомы триада спортсменок, расстройства пищевого поведения, низкая плотность костей, или остеопороз.[11] Некоторые могут захотеть потреблять недостаточное количество калорий одновременно с основным заболеванием или независимо от него. расстройство пищевого поведения, что означает, что женщины с FHA могут иметь нормальный или недостаточный вес.[4][9] У атлетов, страдающих аменореей и имеющих почти нормальный вес, менструация может восстановиться в периоды умерших тренировок.[9] Тот факт, что восстановления питания недостаточно для восстановления менструального цикла у некоторых женщин, подчеркивает влияние психологических проблем, включая расстройства настроения и навязчивые модели поведения, такие как гипер-упражнения и / или ограничительное пищевое поведение, на этиологию FHA.[9]

Заболевание может проявляться по-разному как у подростков, так и у взрослых женщин. Пациенты могут иметь субклиническую менструальную дисфункцию, овуляторную аменорею, аменорею или иметь в анамнезе сочетание этих нарушений.[9] В большинстве случаев наблюдается постепенная потеря овуляции и менструаций по мере проявления заболеваний, за которыми следует возможное прекращение менструальных циклов в целом.[4] По данным Американской академии педиатрии и Американского колледжа акушеров и гинекологов, менструальный статус следует рассматривать как «жизненно важный признак» для всех обычных клинических посещений из-за известных эффектов гипоэстрогенизм на здоровье костей и тканей.[15]

Репродуктивный

FHA может иметь долгосрочные и краткосрочные последствия для репродуктивного развития и фертильности пациента. Ановуляция и аменорея это характерная черта FHA.[3] Если гипоэстрогенизм и ослабленный Ось HPO наступает в период полового созревания, первичная аменорея происходит.[4] Если нарушение возникает после полового созревания, вторичная аменорея происходит, что встречается чаще.[4]

При медицинском осмотре FHA обнаруживает задержку развития, пациенты останавливаются в вторичные и третичные половые признаки пубертатной стадии до развития FHA.[4] Выраженность симптомов зависит от продолжительности и тяжести гипоэстрогенизм.[4]

У подростков FHA обращается с задержкой менархе и неспецифическое развитие пубертатный период, и неразвитость вторичные и третичные половые признаки.[3] У взрослых женщин FHA может привести к атрофическим изменениям, таким как отсутствие цервикальная слизь, прореживание вагинальный эпителий, и атрофия мышц матки (гипоплазия ), что может привести к болезненному половому акту (диспареуния ).[3][4]

Потому что ановуляция характерный признак, пациенты часто страдают от бесплодие. При диагностике людей с FHA важно делать это с учетом предшествующих нарушений менструального цикла.[16] Пациенты, у которых в анамнезе или которые в настоящее время страдали этим заболеванием и которые забеременели, нуждаются в дополнительном уходе и наблюдении во время беременности, чтобы избежать повышенного риска недостаточного набора веса. ограничения внутриутробного развития плода, выкидыш, и / или преждевременные роды.[3]

Кость

Снижение массы жировой ткани и дисбаланс между массой тела, массой жировой ткани и безжировой массой тела были связаны с уменьшением БМД у пациентов с FHA; однако не всегда обнаруживается влияние на абсолютную прочность костей.[3] Большинство людей достигают своего пиковая костная масса (PBM) Однако примерно к 30 годам 40-50% этой массы образуется в период полового созревания.[3] Когда FHA возникает в подростковом возрасте, невозможность достичь PBM становится главной проблемой, поскольку 40-60% факторов, влияющих на PBM, имеют гормональное и пищевое влияние.[3] Эстрогены, андрогены, GH, и IGF-1 являются главными детерминантами PBM формирование.[3] У женщин эстрогены являются основным компонентом собственно формирование кости.[3] За счет стимуляции таких факторов роста, как трансформирующий фактор роста бета (TGF-B), костный морфогенетический белок 6 (6-BMP-6), и IGF-1 и подавление активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B (RANKL), эстроген имеет тенденцию подавлять резорбцию кости и активировать костеобразование и единицы ремоделирования.[3] Потому что FHA вызывает гипоэстрогенизм, женщины с FHA могут не соответствовать возрасту плотность костной ткани[5] и имеют повышенный риск хрупкости скелета, стрессовые переломы, остеопения, и остеопороз.[3] Профиль низкой сыворотки IGF-1, низкая сыворотка инсулин, и высокий уровень сыворотки кортизол также способствуют низкому БМД.8 Адипонектин также было обнаружено, что он регулирует активность остеобласты и остеокласты, возможно, обеспечивая связь между аномальными концентрациями, обнаруживаемыми у пациентов с FHA с измененным метаболизмом костей.[8] Кроме того, женщины с FHA могут придерживаться неправильной диеты или недоедание, что приводит к низкий кальций и потребление витамина D, и может иметь тенденцию к перенапряжению, что еще больше увеличивает риск остеопения.[3] Это неправильное питание и склонность к перегрузкам, ведущие к низкой плотности костей, также наблюдаются у КРАСНЫЙ-S.[17] В отличие от мужчин с диагнозом КРАСНЫЙ-S, женщины подвергаются повышенному риску последствий снижения плотность костной ткани, поскольку у самок PBM На 25-30% ниже, чем у самцов.[3] Хотя это уменьшилось плотность костной ткани также видно в нервная анорексия, тяжесть пика плотность костной ткани потеря меньше у пациентов с FHA.[3]

Сердечно-сосудистые

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) является основной причиной смерти женщин в развитых странах, и хорошо изучено, что гипоэстрогенизм выполняет множество регулирующих функций в сердечно-сосудистая система.[3] Эстрадиол (E2 ), эстроген стероидный гормон и основная женщина половой гормон, обладает кардиозащитным действием.[3] В качестве таких, гипоэстрогенизм вызванные FHA, вызывают значительное ухудшение эндотелиальный и сосудистый функция НЕТ биоактивность, вегетативная функция, ренин-ангиотензиновая система, и липидные профили.[3][13] Было высказано предположение, что в пременопаузе гипоэстрогенемия вызванный нарушением функции яичников, в том числе вызванным FHA, увеличивает риск преждевременного приобретения и ускоренного развития атеросклероз у этих пациентов.[10] У гипоэстрогенных женщин с FHA меры опосредованная потоком дилатация (ящур) указывают на то, что положительное влияние на функцию эндотелия, обычно обеспечиваемое упражнениями, не реализуется, но, возможно, обращено вспять.[10] Было высказано предположение, что в долгосрочной перспективе эстроген дефицит может изменить структуру сосудистой сети и отзывчивость, как нарушение реакции на экзогенные НЕТ гладкими мышцами артерий было продемонстрировано у пациентов с FHA.[10]

Несмотря на то что гипоэстрогенизм является основной причиной нарушения здоровья сердечно-сосудистой системы при FHA, пациенты также страдают от метаболических нарушений и общего отрицательного энергетического баланса, что еще больше увеличивает риск ССЗ.[3] Женщины с FHA, вызванной факторами физической нагрузки, как правило, имеют более высокий липид профиль.[18] Как и следовало ожидать из-за наличия повышенного уровня супероксидов и пониженного НЕТ биодоступность у женщин с FHA, было обнаружено, что ЛПНП у этих женщин слегка повышен в покое и более подвержен окислению после интенсивных упражнений; эти уровни обратно пропорциональны ящур плечевой артерии в той же популяции.[10] Пока не известно, вызвана ли заявленная дисфункция эндотелия: ЛПНП окисления у этих женщин, положительная связь между LDLc и атеросклероз риски хорошо документированы.[10]

Отношения были изучены с FHA и сахарный диабет,[3] с женщинами, имеющими как FHA, так и сахарный диабет иметь более высокий риск для ССЗ чем женщины, у которых есть только сахарный диабет.[13] Исследования показывают, что потеря эндогенного эстрогены подавление гипоталамуса может ухудшить уже существующие гипергликемия, еще больше противодействуя эстроген -опосредованный НЕТ высвобождают и усугубляют риск сосудистой дисфункции у пациентов как с FHA, так и с сахарный диабет.[10][13]

Неврологический

Высокий уровень кортизол вызванная FHA, наблюдается не только в периферических тканях, но и в спинномозговая жидкость (CSF), где он не связан и, следовательно, более биологически доступен.[5] FHA ускоряет появление синдромов старения, таких как остеопороз и вагинальная атрофия.[3][4] Из-за высокого уровня кортизол в CSF, предполагается, что хронический стресс, вызывающий FHA, может изменить не только эндокринологические секреторные паттерны, но и неврологические секреторные паттерны. Это изменение может повлиять на здоровье мозга и привести к повышенному риску неврологических синдромов старения, таких как слабоумие и Болезнь Альцгеймера (AD).[5]

Низкий уровень эстроген наблюдаемое при FHA может также способствовать увеличению нейродегенеративный риск.[5] Микроглия основные иммунные клетки центральная нервная система (ЦНС) и защитить мозг Эстроген является важным регулятором микроглия, и ограничивает воспаление что происходит, когда мозг подвергается стрессу (например, из-за бактерий, вирусов, гипоксия ).[5] В FHA отсутствие адекватных эстроген уровни, в сочетании с хроническим стрессом, вызвавшим FHA, способствует нейровоспалительному состоянию, которое может вызвать нарушение нейрон формирование и выживание нейрональных стволовых клеток, а также способствуют нейродегенеративные заболевания.[5] Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы найти прямую связь между FHA и ее долгосрочным влиянием на неврологическое здоровье.

Психическое и сексуальное здоровье

Хотя известно, что психическое и сексуальное здоровье связано с эстроген у женщин, есть ограниченные исследования, касающиеся FHA, а также психического и сексуального здоровья.[3] Ссылки на серотонин, дофамин, и аллопрегнанолон колебания были обнаружены у женщин FHA.[3] Грелин Было обнаружено, что концентрации связаны с более высокими уровнями неупорядоченного пищевого поведения у пациентов с FHA по сравнению с контрольной группой, которая занимается как физическими упражнениями, так и сидячим образом.[8] Степень неупорядоченного и ограничительного пищевого поведения была положительно связана с концентрацией PYY у женщин с AN, а пост PYY был связан со стремлением к похуданию у женщин, занимающихся физическими упражнениями.[8] Это говорит о том, что увеличение PYY может снизить стремление к увеличению потребления энергии, что обычно происходит при повышении уровня грелина: именно это нарушение регуляции может напрямую вызывать психопатологический фенотип, который увеличивает восприимчивость к развитию хронической отрицательной энергии через ограничительные модели питания.[8] Увеличение кортизол высвобождение, вызванное FHA, может способствовать колебаниям настроения, затруднениям в преодолении обычных жизненных событий и стрессов, а также нарушению питания,[3] как сыворотка кортизол уровни коррелируют с Шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) и Беспокойство (HAM-A).[19] Психологическое благополучие может измениться в ответ на низкую доступность энергии (LEA), но LEA может также предотвратить психологические проблемы.[20] Было высказано предположение, что более сильное стремление к похуданию может служить показателем для LEA; Сообщалось о более высоком стремлении к похуданию у женщин с аменореей, чем у женщин с эумореей.[20] Исследования показали сходство между женщинами, страдающими FHA, и женщинами, страдающими нервная анорексия, в том числе склонность к депрессия, булимические наклонности, проблемы с когнитивной сдержанностью в зрелом возрасте и социальным обеспечением, интроверсия, неспособность справиться со стрессом и одержимость диетой и весом.[20][3]

Женщины с FHA, как правило, имеют больше сексуальных проблем, что приводит к проблемам с психическим здоровьем и гормональному дисбалансу, связанным с FHA.[3][14] Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить влияние FHA на сексуальное здоровье.[3]

Факторы риска

FHA вызывается хронической энергетической депривацией и отрицательным энергетическим балансом,[21] со ссылками на три основных фактора риска: стресс, вес и упражнения. Это может произойти у женщин любого возраста, причем причина обычно связана как минимум с двумя из трех факторов.[3] Когда уровни энергии низкие, постулируется, что FHA представляет собой адаптивный механизм, который позволяет правильно распределять энергию для целей выживания, а не с высокими энергетическими затратами на воспроизводство.[12][1] Таким образом, недостаточное потребление энергии для подпитки этих процессов приводит к инициированию ряда стратегий энергосбережения, включая подавление Т3, IGF-1, лептин, инсулин, а также увеличение пептид YY (PYY), кортизол, гормон роста (GH), и грелин.[8] Все эти модуляторы заставляют энергию отводиться от роста и размножения, чтобы поддерживать жизненно важные клеточные процессы, тем самым подавляя вышеупомянутые процессы.[8] Влияние питания / метаболического статуса на воспроизводство опосредуется через ГнРГ секреция. ГАМК нейроны, KNDy нейроны, и лептин несут особую ответственность за изменения в ГнРГ секреция.[8] ГАМК и KNDy нейроны синапс с ГнРГ нейроны на участках, где лептин рецепторы отсутствуют в пользу LH релиз.[8] Уменьшено лептин приводит к уменьшению LH высвобождение и наблюдается в периоды длительного ограничения калорийности и голодания.[8] Эти эффекты, по-видимому, зависят от дозы, когда случаи более серьезного ограничения энергии (из-за неадекватного потребления калорий или избыточных физических упражнений) приводят к большим изменениям Пульсация ЛГ.[8] Из этих взаимодействий легко понять, почему анорексики с уменьшенным лептин и спортсмены, которые потребляют меньше калорий, чем расходуют, скорее всего, будут использовать FHA как механизм для сохранения энергии для процессов, критически важных для выживания.1

Связанные со стрессом

Чрезмерный или интенсивный психосоциальный, эмоциональный или умственный стресс может привести к дисфункции гипоталамуса.[7] У подростков это называется «кризис подросткового возраста» и может возникать во время полового созревания или после него. Этот кризис может привести к развитию у молодых людей поведенческих расстройств или расстройств пищевого поведения (упомянутых ниже) и, если они тяжелые и продолжительные, может привести к нарушениям менструального цикла, наблюдаемым при FHA.[7]

Когда тело подвергается стрессу, симпатическая ось надпочечников и мозгового слоя (SAM), за которой следует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) ось.[12] Эти события подавляют Ось HPO поскольку кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) выпущен Ось HPA подавлять секрецию ГнРГ посредством гипоталамус.[12] CRH также стимулирует секрецию бета (β) -эндорфины, что подавляет высвобождение ГнРГ и дофамин.[7] Подавление дофамин позволяет увеличить пролактин секреция и концентрация (гиперпролактинемия ), что приводит к ингибированию LH, и, в свою очередь, приводит к ановуляция.[7] Подавление Ось HPO также приводит к ингибированию ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (ГПТ) и уменьшение гормоны щитовидной железы, в попытке свести к минимуму расход энергии.[4] Это позволяет телу сосредоточиться на выживании, а не на воспроизводстве.[12]

Высокая концентрация дофамин и низкие концентрации пролактин (и серотонин ) также может вызывать FHA.[4] Для женщин с этим уровнем характерно более высокий уровень агрессии, более высокий уровень агрессии. тестостерон, и более низкие уровни эстроген.[4][6]

В зависимости от веса

FHA может влиять на женщин с недостаточным, нормальным или избыточным весом.[4][12] Факторы риска для подростков и молодых женщин обычно включают расстройства пищевого поведения, такие как: нервная анорексия или же булимия.[4] Даже у пациентов с нормальным весом важно следить за проявлением симптомов анорексия как в физических, так и в лабораторных исследованиях; это особенно верно, когда сообщается о недавних столкновениях с эмоциональным стрессом и конфликтами.[1] Потеря веса в контексте системного заболевания также может вызвать FHA, особенно при наличии наркотики.[1] Известно, что они подавляют ГнРГ пульсации и выключите ось гипофиз-яичник, и поэтому следует учитывать влияние наркотиков на репродуктивное здоровье женщин репродуктивного возраста. Риск FHA из-за факторов, связанных с весом, увеличивается при четырех видах поведения: 1) эстетическая диета; 2) диета из-за навязчивых идеалов диеты и / или веса; 3) подавление аппетита лекарствами или самолечением; 4) расстройство пищевого поведения в целом нервная анорексия.[4] Пациенты, страдающие расстройствами пищевого поведения, имеют гиперактивную гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к увеличению кортизол выпуск и повышенный β-эндорфин концентрации.[4] Гиперактивация гипоталамо-гипофизарной системы, по-видимому, проявляется в повышенной секреции CRH и бета-эндорфин центральной нервной системой, оба из которых могут изменять ГнРГ пульсация.[4] LH секреция может вернуться на уровень препубертата, что, вероятно, связано с уменьшением ГнРГ секреция.[11] Хотя увеличение веса может восстановить структуру LH и ГнРГ секреция, может оставаться до 50% ановуляторный;[11] пациенты с нервная анорексия дополнительно имея уменьшение гормоны щитовидной железы.[4] Одна из причин гиперкортизолемии у этих пациентов связана с попытками поддерживать эугликемию в состоянии низкой доступности энергии (EA), которое работает в сочетании с GH.[8] На мобилизацию запасов липидов указывает обратная зависимость между уровнями кортизола и обезжиренная масса (FFM): Пациенты с АН с самым низким ИМТ, FFM и голодание глюкоза уровни были обнаружены, чтобы показать самые высокие уровни кортизол.[8]

Как значительная потеря веса, так и увеличение веса могут вызвать FHA через инсулин.[12] Значительное похудание, как в расстройства пищевого поведения и хронический недоедание, характеризуется низким инсулин уровни. Значительное увеличение веса может привести к ожирение и резистентность к инсулину, который имитирует низкий уровень инсулина за счет функциональная гипоинсулинемия.[12] В качестве инсулин помогает в регулировании Ось HPO эти низкие или функционально низкие уровни инсулин может вызвать FHA, поскольку модели на мышах предполагают, что низкий уровень инсулина снижает уровень циркулирующего LH.[12]

Некоторые другие соединения также могут влиять на начало FHA, индуцированной весом. Фактор роста фибробластов (FGF-21), гормон, полученный из печени, активируется в ответ на голодание и был связан с вызванной голодом аменореей у мышей через его негативные эффекты на передачу сигналов гипоталамуса.[12] Мыши, трансгенные по FGF-21, являются ановуляторными, и LH скачки напряжения могут быть вызваны только введением ГнРГ;[12] Эти мыши также демонстрируют пониженную экспрессию Целовать -1 ген в антеровентральные перивентрикулярные ядра гипоталамуса. Продукт этого гена, киспептин известен как доминирующий стимулятор ГнРГ секреция.[12] Также была обнаружена корреляция между анорексик пациентов и снижение среднего общего и свободного тестостерон что не было последовательно продемонстрировано у пациентов с FHA, не страдающих анорексией.[14]

Связанные с упражнениями

Факторы, связанные с упражнениями, обычно влияют на спортсменов, которые занимаются спортом, требующим интенсивных тренировок и низкой массы тела, вызывая дефицит чистой энергии.[4][6] FHA из-за чрезмерных физических нагрузок определяется как отсутствие менструаций по крайней мере в течение 6 месяцев у здоровых женщин с тяжелыми хроническими заболеваниями, которые занимаются спортом восемь или более часов в неделю.[6] По сравнению с женщинами, не занимающимися спортом, у которых частота аменореи составляет 2-5%, частота аменореи у профессиональных спортсменов и спортсменов-любителей колеблется в пределах 2-46%; Менструальная дисфункция также характерна для женщин, ведущих активную работу и не занимающихся физическими упражнениями.[10] FHA у спортсменок обычно является частью триада спортсменок, который был переименован в Относительный дефицит энергии в спорте (RED-S), поскольку триада также наблюдается у мужчин, с гипогонадотропный гипогонадизм замена компонента FHA.[17] Прогнозируемые эффекты КРАСНЫЙ-S на производительность включают снижение выносливости, мышечной силы, тренировочной реакции, координации, концентрации и гликоген магазинов, а также увеличивает раздражительность, нарушение рассудительности и риск депрессии и травм.[20] FHA обнаруживается у 5-25% спортсменок в зависимости от вида спорта и уровня соревнований, с более высокой распространенностью в видах спорта, в которых благоприятна низкая масса тела.[12] До 69% спортсменок, занимающихся этими видами спорта (например, бегуны на длинные дистанции, гимнастки, танцоры балета, пловцы), могут быть затронуты FHA, поскольку расстройство пищевого поведения также часто является одним из компонентов.[4]

Известно, что одни только упражнения гиперактивируют Ось HPA, но то, что LH Изменение пульсации у спортсменок с аменореей указывает на роль отрицательного энергетического баланса, а не интенсивности упражнений как таковой в нарушениях менструального цикла.[11] Когда сохраняется энергетический баланс, одни только упражнения не считаются фактором, приводящим к нарушению менструального цикла; тем не менее, у женщин, занимающихся спортом со стабильным весом, без крайней калорийности, которые испытывают отрицательный энергетический баланс из-за высокого расхода энергии, часто возникают нарушения.[10] Этот отрицательный энергетический баланс, в свою очередь, вызывает как состояние гипометаболизма, так и гормональные и метаболические изменения.[10] Генетическая предрасположенность, психологический стресс и гиполептинемия, вызванные низкой FFM, в некоторых случаях могут в некоторых случаях сочетаться с состоянием отрицательной энергии, подавляя выработку гипоталамуса ГнРГ импульсы, необходимые для регулярного менструального цикла, тем самым вызывая гипоэстрогенизм.[10] Кроме того, у спортсменов с FHA, вызванной физической нагрузкой, были выявлены определенные ассоциации между гиперкортизолизмом и снижением LH пульсация.[8] Было обнаружено, что у спортсменок на выносливость с различным менструальным статусом количество менструаций за последние 12 месяцев отрицательно связано с суточной секрецией кортизола.[8] Также возможно, что такие факторы, как интенсивность и продолжительность упражнений, а также спортивная дисциплина по-разному влияют на ГнРГ пульсация; это может быть особенно актуально для женщин, занимающихся спортом, в котором сила важнее стройности.[6] Тем не менее, чрезмерные физические нагрузки могут вызвать FHA у пациентов с нормальным весом, у которых нет аномальных метаболических или гонадотропных лабораторных результатов. В этих случаях комбинированные гормональные противозачаточные таблетки не устраняют основную причину прекращения менструального цикла: подавление Ось HPO из-за чрезмерных физических нагрузок. Таким образом, следует проводить изменения в поведении.[1]

Пока гипоэстрогенемия был связан с увеличением воспалительных маркеров у женщин в постменопаузе, эта корреляция, по-видимому, не способствует эндотелиальной дисфункции у пациентов с аменореей, связанной с физической нагрузкой (EAA).[10] Потенциальными причинами этой диссоциации являются известные противовоспалительные эффекты физических упражнений и умеренное ограничение калорий за счет увеличения глюкокортикоид и грелин производство, среди других факторов.[10] Хотя роль овуляторного статуса в этой сердечно-сосудистой адаптации неясна, было обнаружено, что умеренный отрицательный энергетический баланс повышает тонус блуждающего нерва, тем самым снижая пульс в состоянии покоя и систолическое артериальное давление у животных.[10]

Было также показано, что дефицит эстрогена увеличивается из-за операции или менопаузы. липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и уменьшить липопротеины высокой плотности (ЛПВП) у женщин, тогда как эндогенные эстроген Было обнаружено, что тренировка с физическими упражнениями при ограничении калорийности без недоедания дает противоположный эффект в контрольной группе с эуменореей.[10] В интересном положении между этими двумя альтернативами общая высота холестерин, LDLc, аполипопротеин B и триглицериды часто встречаются у женщин с EAA. В то же время эта популяция, вероятно, также будет демонстрировать характерное увеличение HDLc ожидается в результате физических упражнений и ограничения калорийности.[10] Однако, несмотря на это увеличение, концентрации не превышают традиционно рекомендуемых пределов холестерин управление. В настоящее время неизвестно, могут ли положительные эффекты HDLc способны противодействовать воздействию повышенных LDLc в этой популяции.[10] Другое противоречие заключается в том, что вместо улучшения БМД, как и следовало ожидать от упражнений, пациенты с EAA обычно демонстрируют остеопения.[3] Если упражнения способствуют отрицательному энергетическому балансу из-за чрезмерной активности или недостаточного потребления калорий, стресс и переломы скелета, а также преждевременная потеря костной массы становятся значительным риском.[3]

Некоторые исследования предполагают, что спортсменки с FHA также могут пострадать от: гиперандрогения в добавление к гипоэстрогенизм, и это гиперандрогения (как показано на синдром поликистоза яичников ), который вызывает нарушение менструального цикла, а не хроническую низкую энергоемкость и низкую эстроген уровни.[6] Хотя это население также может страдать от более частого голодания глюкоза и артериальное давление, меньше стрессовых переломов и выше ПРО наблюдались у пациентов, у которых FHA может быть вызвана гиперандрогенемия.[6] Однако, хотя в этой области необходимы дальнейшие исследования и анализ, эти результаты могут означать, что соотношение ЛГ / ФСГ может быть использовано в качестве будущего биомаркера метаболического и скелетного здоровья у женщин-спортсменок с аменореей.[6]

Генетическая предрасположенность

Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ), иначе известный как врожденный ГнРГ дефицит имеет известную генетическую основу. Это гетерогенное заболевание вызывается дефектами в ГнРГ секреция гипофиза или эффект ГнРГ на гипофизе.[22] Вовлеченные локусы кодируют белки, необходимые для правильного ГнРГ секреция, действие и развитие нейронов. Различная экспрессия расстройства, вероятно являющаяся результатом эпигенетических модификаций и / или множественных генетических дефектов, привела к гипотезе о том, что мутации, участвующие в IHH вызывают повышенный риск для функционального ГнРГ дефицит наблюдается у пациентов с FHA.[22] Гетерозиготные мутации в локусах, участвующих в IHH было показано, что у пациентов с FHA частота выше, чем у контрольных пациентов с эуменореей.[22] Речь идет о следующих генах: FGFR1, который участвует в спецификации, судьбе, миграции и выживании ГнРГ -секретирующие нейроны, PROKR2 и KAL1, которые позволяют переносить ГнРГ -секретирующие нейроны и GNRHR, который кодирует рецептор гипофиза, активируемый GnRH1.[22] Мутации в PROKR2 или же FGFR1 может вызвать механическую дисфункцию ГнРГ путей, либо уменьшив количество ГнРГ -секретирующие клетки, которые могут мигрировать в гипоталамус в процессе развития, ингибируя созревание этих клеток во время созревания или нарушая ГнРГ секреция в зрелом возрасте.[22] Было показано, что пациенты с FHA, у которых есть эти мутации, могут возобновлять регулярные менструации, что еще раз подтверждает, что, хотя генетические дефекты могут предрасполагать к этому состоянию, факторы окружающей среды играют решающую роль в проявлении болезни.[22] Возможно, что гетерозиготности по этим локусам недостаточно, чтобы вызвать IHH, но уменьшите порог для HPO торможение из-за факторов окружающей среды, таких как потеря веса, стресс и чрезмерные упражнения.[22] С функциональной точки зрения, наличие этих мутаций может дать селективное преимущество в условиях голода, и нередко аллели наследуются от бессимптомных родителей как при гетерозиготных, так и при гомозиготных рецессивных проявлениях. IHH.[22]

Патофизиология

Гормональный

FHA возникает в результате функционального снижения или нарушения ГнРГ высвобождение из-за хронического отрицательного энергетического баланса, обмена веществ, строения тела и стресса; такие факторы риска становятся актуальными в случаях эмоционального стресса, чрезмерных физических нагрузок и пищевого голодания.[11][3][9] Метаболические сигналы, в том числе увеличение массы тела, влияют на начало пульсации. ГнРГ освобождение от гипоталамуса в период полового созревания; это событие позволяет гипофизу начать производить и выпускать импульсы LH.[1] Полный фолликулогенез не может произойти, если начальный ГнРГ привод нарушен, и это может быть вызвано лептин от потери жира из-за недостатка питания, чрезмерных физических упражнений, при которых сжигается больше калорий, чем потребляемых, и состояний гиперкортизолизма из-за вызывающего стресс отношения отношения или давления окружающей среды.[1] В частности, это лежит в основе того, почему гипоталамус обязательно чувствителен к внутренним и внешним раздражителям при регуляции менструации. Полная синхронность или Ось HPO требуется для овуляции и размножения, чтобы обеспечить пульсирующее высвобождение ГнРГ.[11] Без этого пульсирующего высвобождения сниженные уровни гонадотропины ЛГ и ФСГ недостаточны для поддержания полного фолликулогенез и овуляторная функция яичников, что приводит к глубокому гипоэстрогенизм.[3][9]

Кроме того, внешние стрессовые факторы активируют Ось HPA; повысился кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) секреция приводит к повышенной секреции АКТГ из гипофиза, и, таким образом, повышенная секреция кортизол от надпочечники.[3] CRH, регулятор HPA и HPO ось, может стимулироваться для высвобождения центральной нервной системой в состояниях физического или психического стресса, которые сопровождают факторы образа жизни, способствующие аменорее.[3] Как результат, АКТГ высвобождается из гипофиза вместе с другими проопиомеланокортиновыми пептидами, такими как бета-эндорфин и b-липотропный гормон.[3] Возможно, что повышенный уровень грелин у пациентов с аменореей повышает чувствительность коры надпочечников к АКТГ и, таким образом, связан с гипоталамической CRH выброс и частота всплесков кортизола.[8] Глюкокортикостероиды обычно связаны с ингибированием ГнРГ, что усиливает гипотезу об аменорее, вызванной стрессом, у некоторых пациентов.[3] Стимулируя бета-эндорфин, эндогенный пептид гипоталамуса и гипофиза, CRH может косвенно изменить LH функция, воздействуя на ГнРГ.[3] Комбинация этого фактора вместе с прямым ингибированием ГнРГ вызвано повышенным CRH, может указывать на взаимосвязь между частотой FHA, связанной со стрессом и физической нагрузкой, и опиоидергической активностью.[3] У пациентов с FHA было обнаружено более высокое 24-часовое среднее значение в плазме. кортизол уровни, а также повышенные уровни цереброспинального и свободного кортизола в моче; кортизол отрицательно влияет на репродуктивную функцию на уровне гипоталамуса, гипофиза и матки.[15][3][5][12][9] Увеличение глюкокортикоиды препятствует высвобождению ГнРГ и гонадотропины и вносит свой вклад в патофизиологию FHA, вызванной стрессом.[3][5][12] В настоящее время неизвестно, будет ли восстановление от AN или FHA приводят к восстановлению нормального уровня кортизол, поскольку не было выявлено сильной тенденции к нормализации, связанной с увеличением ИМТ или изменения в составе тела.[8] Немаловажна необходимость длительного HPA активация способности этого пути изменять гипоталамический и / или гипофизарный контроль овуляторной функции, так как небольшие колебания этих гормонов, по-видимому, не вызывают дисфункции.[11] Таким образом, репродуктивная функция может быть изменена психологическим или физиологическим стрессом через Ось HPA из-за модулирующих эффектов, которые этот путь оказывает на Ось HPO: его активация, которая может происходить в состояниях низкой доступности энергии (LEA) в качестве адаптивной реакции на физический, пищевой или экстремальный эмоциональный стресс, вызывает высвобождение CRH; В свою очередь, это приводит к торможению ГнРГ пульсация непосредственно на уровне гипоталамуса и, следовательно, исключает многоуровневое угнетение Ось HPO.[8][12] В ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа также изменен в FHA; TSH уровни от низкого до нормального и наблюдается обратное повышение трийодтиронин и низкий уровень трийодтиронин.[3] Относительный расход энергии (REE) также тесно связан с Т3, о чем свидетельствует корреляция между потреблением макронутриентов, РЗЭ и гормон щитовидной железы уровни.[8] Было обнаружено, что AN пациенты, которые набирают вес, могут восстановить Т3 и REE независимо от изменений в FFM.[8]

Другие гормональные изменения при FHA включают повышение уровня ночной сыворотки. гормон роста (GH), пониженные уровни 24 часа пролактин, низкая сыворотка инсулин и IGF-1, и увеличил инсулин чувствительность.[3] GH было обнаружено, что системно выше в AN и FHA, вызванная физической нагрузкой, с женщинами, у которых самый низкий FFM и индекс массы тела ИМТ отображение самых высоких уровней обращения GH[3][8] Результат - периферическое сопротивление GH, и это лежит в основе снижения печеночного IGF-1 синтез наблюдается у многих из этих пациентов.[8] GH может также модулировать воспроизводство на уровне гипофиза и яичников, изменяя секрецию ЛГ / ФСГ, а также эстрадиол и прогестерон производство.[8] Некоторые исследования показывают, что GH необходим для созревания и выживания доминантных фолликулов и желтое тело.[8] Повысился инсулин чувствительность, вероятно, обычна у многих пациентов с FHA, потому что состояние хронического низкого EA стимулирует высокий GH секреция для поддержания эугликемии; таким образом, эугликемия может поддерживаться у пациентов с FHA, несмотря на низкие уровни IGF-1.[8]

Нейроэндокринный

Сложные механизмы FHA неясны, хотя известно, что многие нейромодуляторные сигналы участвуют в регуляции пульсирующий ГнРГ секреция.[3] Некоторые известные вещества включают: киспептин, нейропептид Y (NPY), грелин, пептид YY (PYY), лептин, адипонектин, CRH, β-эндорфин, и аллопрегнанолон.[3] Кисспептин и это Рецептор, связанный с G-белком, GPR54, активируйте Ось HPO напрямую стимулировать ГнРГ секреция гипоталамуса.[3] NPY регулирует энергетический баланс и влияет на пищевое поведение и аппетит.[3] Если эстрадиол (E2) уровни достаточны, NPY побуждает ГнРГ секреция.[3] У женщин с аменореей уровень сыворотки ниже NPY чем контролирует. Таким образом, у этих гипоэстрогенных субъектов снижение концентрации этого пептида может способствовать наблюдаемому нарушению ГнРГ релиз.[3] Грелин стимулирует аппетит и подавляет Ось HPO, и обнаружено, что он повышен у пациентов с FHA.[3] Несмотря на это, многие пациенты с FHA демонстрируют поведение, которое приводит к низкому потреблению энергии и, следовательно, к потере веса.[8] Кроме того, можно отметить, что эта тенденция в меньшей степени может наблюдаться у овуляторных женщин, которые находятся в отрицательном энергетическом балансе из-за навязанных диет и стратегий упражнений.[8] В качестве альтернативы PYY связывается с нейронами гипоталамуса, чтобы уменьшить потребление энергии и массу тела.[8] Было высказано предположение, что анорексигенные эффекты PYY могут скрывать ожидаемые орексигенные эффекты повышенного грелин уровни в упражнениях и анорексик Пациенты с FHA. Комбинация этих факторов может помочь объяснить, почему люди, чьи состояния были вызваны низким весом или избыточными физическими упражнениями, не только более склонны к повышению уровня сыворотки крови. грелин уровни, но также часто проявляют ненормальное пищевое поведение.[8] Грелин не только снижает утилизацию жира и стимулирует аппетит, но и повышенный уровень грелина связан с изменениями в ГнРГ и LH пульсация, которая в конечном итоге может подавить Ось HPO.[3][8] Его повышение у женщин с FHA может объяснить неспособность некоторых пациентов, которые вернулись с нормальным весом, вернуться к регулярным менструациям.[3]

Наоборот, лептин снижается у пациентов с FHA, и это может подавить ГнРГ через киспептин -опосредованный путь.[3][12] Лептин и адипонектин секретируются адипоцитами и напрямую связаны с FFM, причем первые связаны напрямую, а вторые - обратно.[8] Лептин координирует метаболические и гормональные сигналы с репродуктивной функцией, и было показано, что снижение уровня лептина снижает LH пульсирующая частота.[11] В качестве лептин в основном снижает пищевое поведение, отрицательные энергетические состояния связаны со снижением уровня лептина, когда жировая масса находится на критически низком уровне.[11] Таким образом, гиполептинемия часто является типичным представителем хронического отрицательного энергетического баланса, связанного с FHA, и эта тенденция сохраняется при сравнении с контрольной группой с эуменореей, соответствующей возрасту, массе тела и телесному содержанию.[3][11] Далее дугообразное ядро гипоталамуса, который известен своей регуляцией приема пищи, считается наиболее концентрированным источником обоих лептин и ГнРГ рецепторы в головном мозге.[11] Пока ГнРГ рецепторы в гипоталамусе не содержат рецепторов для лептин, было показано, что существует положительная корреляция между мРНК рецептора лептина и киспептин -экспрессирующие клетки, которые, как известно, стимулируют ГнРГ релиз.[11]

Диагностика

Женщины, у которых менструальный цикл длится более 45 дней и / или аменорея в течение трех или более месяцев следует обследоваться на предмет FHA.[9] Отличие FHA от нерегулярных менструальных циклов, наблюдаемых у подростков в первые годы после менархе из-за незрелости Ось HPO может быть сложно.[4][9] Однако исследования показали, что даже в этот период продолжительность менструального цикла не превышает 45 дней.[4][9] Кроме того, здоровые девушки с нормальным ИМТ (18,5–25 кг / м2) должны развиваться регулярные менструальные циклы (каждые 28 +/- 3-5 дней) в течение 1-2 лет после менархе.[4][9] FHA - это диагноз исключения, потому что диагноз может быть поставлен только после прекращения менструации при отсутствии органической или анатомической патологии,[4][3][11][9] Таким образом, оценка должна использоваться для исключения органических причин аменорея (например., беременность, заболевания щитовидной железы, воспалительное заболевание кишечника, так далее.)[4][9] Эндокринологическая этиология щитовидная железа, гипофиз, и надпочечники, недостаточность яичников, и гиперандрогения включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) должен быть исключен до постановки диагноза FHA.[1] Для определения причины FHA следует использовать тест на стимуляцию GnRH или провокационный тест. гипогонадотропный гипогонадизм у женщин с симптомами, так как дисфункция гипоталамуса из-за отсроченного полового созревания или другого заболевания гипофиза не реагирует на экзогенные ГнРГ.[4][3] Гипоталамические расстройства дифференцируют, когда: ГнРГ администрация приводит к ненормальному увеличению гонадотропины.[4] Комбинированное нарушение гипофиза и гипоталамуса дифференцируется, когда наблюдается снижение или отсутствие ответа на ГнРГ секреция; в результате невозможно определить, связаны ли наблюдаемые низкие уровни ФСГ / ЛГ с дисфункцией гипоталамуса или гипофиза, а также ГнРГ Для диагностики этого различия (пульсирующая стимуляция ЛГ-РГ) требуется введение цикломат.[4]

Оценка FHA может включать тщательный сбор анамнеза и физический осмотр, лабораторные исследования и визуализацию, если это необходимо. В Рекомендациях эндокринологического общества по клинической практике функциональной гипоталамической аменореи предлагается измерять исходную минеральную плотность кости с помощью DEXA сканирование от любого пациента с 6 и более месяцами аменорея.[9] Его следует заказывать раньше, если есть подозрения на хрупкость скелета, дефицит энергии или недостаточность питания.[9] Исходный уровень БМД Z-баллы -2,0 или меньше в любом месте должны требовать дальнейшего мониторинга потребления питательных веществ; для спортсменов, занимающихся спортом с весовой нагрузкой, этот мониторинг должен начинаться с -1,0 или меньше.[9] Позвоночник и бедро - самые частые места низкого БМД у молодых женщин с аменореей, а также предикторы риска переломов.[9] У молодых взрослых спортсменов с аменореей были обнаружены более низкие оценки силы, аномальная микроархитектура костей и недостаточная объемная плотность кости.[9]

История и физический осмотр

Для оценки FHA необходимо получить подробный личный анамнез. Пациенту следует спросить о потере веса, уровне физической активности, диете, расстройствах пищевого поведения с низким весом, значимых факторах стресса, менструальном цикле, переломах костей и злоупотреблении психоактивными веществами.[9] Признание того, что человек классифицируется по одному или нескольким факторам риска FHA, является уязвимой точкой обсуждения для многих пациентов, и для постановки правильного диагноза могут потребоваться психологические консультации.[4] Клиницисты должны попытаться идентифицировать любые недавние эмоциональные кризисы или другие стрессовые факторы окружающей среды, которые могли способствовать прекращению менструаций, а также множество хронических заболеваний, включая беспокойство и депрессия также может привести к аменорее.[9] Кроме того, врачи также должны узнать о нарушениях питания и репродуктивной функции в семье.[9] У пациентов со структурными аномалиями, которые могут препятствовать регулярным менструациям, все же необходимо принимать во внимание эмоциональный анамнез и образ жизни до установления диагноза. Эти пациенты могут по-прежнему демонстрировать чрезмерные физические нагрузки или ограниченное питание, что доказывает важную роль поведенческой этиологии в диагностике FHA.[1]

Полный медицинский осмотр, внешний гинекологический осмотр и бимануальный обследование может быть выполнено для выявления органических причин аменореи.[9] Симптомы гипоэстрогенизм, степень тяжести которого будет положительно коррелировать с продолжительностью гипоэстрогении, будет присутствовать у пациентов с FHA; они могут включать отсутствие цервикальной слизи, бледную ареолу и соски, истончение, покраснение вагинального и вестибулярного эпителия и гиперплазия матки, хотя FHA обычно не ассоциируется с приливами.[4][9] FHA может проявляться потерей веса, брадикардия, пятнистые, прохладные конечности и / или пожелтение кожи.[9]

Лабораторные испытания

Во всех случаях аменорея, следует исключить беременность.[7] Это можно сделать, получив сыворотку B-hCG уровни. В случае подозрения на FHA скрининговые лабораторные тесты включают: общий анализ крови (CBC), электролиты, глюкоза, бикарбонат, азот мочевины крови (АМК), креатинин, панель печени, и при необходимости скорость осаждения и / или С-реактивный белок уровни.[9] Функциональные пробы печени могут быть ненормальными у женщин с сильным ограничением энергии.[9] Первоначальная эндокринная оценка включает тестирование уровней TSH и бесплатный Т4, пролактин, LH, ФСГ, эстрадиол (E2), и антимюллеров гормон (АМГ).[9] Пациенты с FHA могут демонстрировать комбинацию следующего: ФСГ нормальные концентрации, но ниже LH уровни, низкий или низкий нормальный ЛГ, E2 <50 пг / мл и прогестерон <1 нг / мл.[6] LH и ФСГ часто нормальны у пациентов с FHA.[9] Отсутствие единой E2 значение может подтвердить FHA, поскольку каждое из них отражает только определенный момент времени, но у людей, у которых E2 постоянно составляет <20 пг / мл, острый гонадотропин ответ на ГнРГ стимуляция может отличить FHA от гипогонадотропный гипогонадизм.[9] Тестостерон и пролактин ожидается, что они будут в низких нормальных диапазонах, и гонадотропины будет в диапазоне ниже, чем характерный для СПКЯ.[9] В случаях стресс-индуцированной FHA, кортизол секреция, как базальная, так и пульсирующая, может быть изменена - повышенные концентрации максимальны в ранние утренние часы и в ночное время. Однако эти значения могут оставаться в нормальном диапазоне.[9] Если клинический гиперандрогения очевидно, всего тестостерон и DHEA-S уровни также могут быть получены.[9] 17α-гидроксипрогестеон уровни следует оценивать, если поздняя врожденная гиперплазия надпочечников подозревается.[9]

А прогестиновый вызов также может быть проведено для оценки уровней эстроген и анатомическая целостность тракта оттока, так как нижний эндометрий эстроген Обнаружение или обструкция оттока может быть следствием отсутствия кровотечения отмены.[11][9][4] Он также может предоставить информацию о эстроген статус, когда есть вопросы о том, FHA или СПКЯ должен быть диагноз.[9] Кровотечение отмены после прогестиновая проблема указывает на достаточный уровень E2 за эндометрий утолщение, и что аменорея является результатом ановуляция и прогестерон дефицит.[4] В других конкретных случаях могут потребоваться другие полезные меры: например, IGF-1 может быть показан пациентам с FHA с AN, как сопротивление GH может выявить связь между метаболизмом костей и неправильным питанием; эта популяция также может иметь низкий DHEA-S, которые могут активно снижать IGF-1 уровни.[9]

Изображения

А трансвагинальное УЗИ (ТВУЗИ) может использоваться для исключения любых анатомических аномалий мюллерова тракта, которые могут привести к первичная аменорея.[9] А МРТ головного мозга показывая Sella Turcica должны быть получены в случаях необъяснимых гипогонадотропный гипогонадизм, или когда пациенты показывают доказательства центральная нервная система (ЦНС) такие симптомы, как сильные или постоянные головные боли, постоянная рвота, изменения зрения, жажда или мочеиспускание без объяснения причин.[9]

Управление

Термин «функциональный» при функциональной гипоталамической аменорее подразумевает, что овуляторная дисфункция яичников обратима при исправлении основной причины.[9] Поэтому говорят, что FHA можно обратить вспять, удалив стрессор. [23] Восстановление веса - лучший показатель функционального восстановления Ось HPO и, следовательно, основной фактор восстановления менструальной функции.[8] Исправление дефицита энергии для улучшения функции Ось HPO часто включает изменения образа жизни, такие как увеличение количества потребляемых калорий и снижение уровня физической активности с результирующим увеличением веса для нормализации ИМТ.[9] Менструация обычно возобновляется после коррекции основного дефицита энергии.[7] Пациенты с диагнозом FHA должны быть проинформированы о том, что во время фазы выздоровления могут иметь место различные менструальные циклы, и что нерегулярные менструации в это время не препятствуют зачатию и не требуют обследования.[9] Поскольку женщины с FHA работают над исправлением энергетического баланса, особенно спортсменки и выздоравливающие от расстройства пищевого поведения, выздоровление от гипогонадотропного гипогонадизма может происходить в несколько этапов; могут быть этапы, на которых лютеиновой фазы является неадекватным или может отображать низшие половые стероиды и гонадотропин уровни на долгие годы.[9] У этих пациенток могут быть длительные менструальные фазы с предменструальными пятнами или раннее начало менструаций.[9] Минимальный вес, необходимый для восстановления менструального цикла, не определен, но AN пациенты с ИМТ свыше 18 кг / м2, у тех, у кого масса тела составляет 95% от ожидаемой, и у тех, кто находился в 25-50 процентилях их ИМТ, в различных исследованиях было показано, что менструация восстанавливается в течение короткого периода времени.[8] Лептин концентрации> 1,85 нг / мл регулируют восстановление LH пульсация.[8] IGF-1 был связан с восстановлением питания, так как у женщин, у которых наблюдается восстановление менструального цикла, наблюдается увеличение этого соединения; это верно независимо от GH положение дел.[8]

Улучшение состояния энергетического баланса, часто за счет изменения поведения, является рекомендуемым средством для восстановления HPO функции, и это обычно требует принятия поведения, которое способствует увеличению веса.[11][1] Избегание хронических стрессоров и изменение реакции на стресс с помощью когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) может также помочь в случаях FHA, связанных со значительным стрессом.[4] Хотя очевидным решением этой проблемы является естественное возвращение к менструации посредством восстановления энергетического баланса и уменьшения внешних стрессоров, тот факт, что FHA часто проявляется у женщин, страдающих от неправильного питания и проявляющих беспокойство по поводу образа тела и / или или спортивные результаты, повышенное потребление калорий и снижение физической активности могут быть отклонены.[11] В этой популяции, где успеху в спорте уделяется большое внимание, снижение интенсивности тренировок обычно не вариант.[4] Родители и законные опекуны должны быть осведомлены о долгосрочных факторах риска остеопороз и бесплодие, лежащие в основе этого состояния, при выборе плана лечения.[4] Рекомендуется использовать междисциплинарный командный подход к управлению, который включает врача, диетолога и психиатра или психолога для оказания психологической поддержки.[9]

Если менструация не возобновляется самопроизвольно после изменения образа жизни, пациенту следует контролировать функцию щитовидной железы. Ось HPO функции и концентрации АКТГ, кортизол, и пролактин каждые 4–5 месяцев.[4]

Экзогенный эстроген администрация через пероральные контрацептивы на основе этинилэстрадиола было показано, что он восстанавливает эндотелиальную функцию у пациентов с FHA.[10] Хотя сексуально активным пациентам в некоторых случаях могут быть прописаны противозачаточные средства в низких дозах, эти препараты не рекомендуются для сексуально неактивных подростков.[4] Трансдермальный эстрадиол и микронизированный прогестерон являются самыми безопасными вариантами для пациентов с FHA, которым требуется длительный уход.[4] В зависимости от продолжительности пластыри можно разрезать на части, чтобы постепенно уменьшить дозу эстрогены вводится в течение курса лечения.[4] Однако, если дефицит энергии продолжается, это лечение может не защитить здоровье костей (см. Ниже).[1] Циклические дозы прогестин может использоваться для обеспечения отслоения эндометрия и предотвращения гиперплазия эндометрия.[11]

Низкая плотность костей

Потеря костной массы лучше всего лечится путем устранения основной причины.[7] Пациенты должны пройти оценку плотности костного мозга с помощью DEXA сканирование и начало приема добавок витамина D и кальция.[7] Если менструация не возобновляется через 6 месяцев при разумном испытании немедикаментозного лечения, потеря костной массы становится главной проблемой.[4] Кратковременное использование трансдермального эстрадиол E2 с циклическим устным прогестин может использоваться для эстроген замена.[4] Необходимо соблюдать осторожность, чтобы исключить риски для тромбоэмболическая болезнь до начала гормональной терапии с учетом повышенного риска Венозная тромбоэмболия.[24] Рекомендации эндокринного общества по клинической практике функциональной гипоталамической аменореи (FHA) не рекомендуют оральные контрацептивы, бисфосфонаты, деносумаб, тестостерон, и лептин для улучшения плотности костной массы при FHA.[9] Ограниченное количество исследований, оценивающих влияние бисфосфонаты на БМД не предоставили существенных доказательств улучшения, а объем исследований недостаточен для обеспечения безопасности и эффективности у пациентов с FHA.[9] Пока деносумаб был использован для снижения риска переломов у женщин в постменопаузе с остеопороз, он недостаточно изучен у женщин в пременопаузе и может представлять риск непреднамеренного воздействия на плод.[нужна цитата ]

Оральные контрацептивы с целью восстановления менструального цикла и улучшения МПК не рекомендуется в качестве лечения первой линии из-за их роли в подавлении функции яичников у женщин, у которых до лечения была эуменорея[9] и потому, что эти препараты могут маскировать возобновление спонтанной менструации, в то время как потеря костной массы продолжается.[9][7] Многие исследования показали, что оральные контрацептивы не дают защитного преимущества БМД; это вероятно потому, что нейроэндокринные аберрации, функции щитовидной железы и гиперкортизолизм не корректируются.[9] Для пациентов с запутанным AN, исследования показали, что назначение эстрогенов не является эффективным способом увеличения БМД, возможно, из-за факторов, связанных с крайним недоеданием и IGF-1 дефицит.[4][14] В качестве оральный контрацептив использование, как известно, уменьшается андроген уровней, это вызывает вопросы об эффективности назначения оральных контрацептивов пациентам с FHA, которые также страдают от гипоандрогенемия в сочетании с AN во избежание дальнейшей потери костной массы.[14] Если поведенческие модификации не увенчались успехом, трансдермальный эстроген с циклическим пероральным прогестином рекомендуется, так как эта комбинация не изменяет IGF-1 секреция.[4] Эстрогены также могут назначаться в индивидуальном порядке, в зависимости от целей и ожиданий пациента в отношении терапевтических результатов и рисков дальнейшей потери костной массы.[11][4] Эти препараты, которые могут включать конъюгированный эстроген, микронизированный эстрадиол, и трансдермальный эстроген может способствовать предотвращению дальнейшей потери костной массы и может вводиться трансдермально или перорально.[4][11] Рекомбинантный паратироидный гормон 1-34 (rPTH) может использоваться в редких случаях у взрослых с FHA, у которых БМД очень низкий или показывает замедленное заживление перелома.[20]

Ановуляторное бесплодие

После полного обследования на фертильность первой линией лечения ановуляторного бесплодия, вторичного по отношению к FHA, является пульсирующее экзогенное лечение. ГнРГ с последующей терапией гонадотропинами и индукцией овуляции при ГнРГ недоступен.[9][25] эта терапия рекомендуется для предотвращения многоплодной беременности и тяжелых синдром гиперстимуляции яичников.[1] В частности, у пациентов, у которых изменения интенсивности упражнений или диеты не восстанавливают эуменорею.[11] овуляция может быть вызвана кломифена цитрат.[9] Однако индукция овуляции кломифена цитрат следует ограничивать пациентами с ИМТ > 18,5 кг / м2 из-за повышенных рисков, связанных с более низким ИМТ включая потерю плода, малый для гестационного возраста (SGA) младенцы преждевременные роды, и доставка Кесарево сечение.[9][3] Кломифена цитрат или же летрозол может также использоваться для стимулирования развития фолликулов при эндогенном эстроген уровни низкие.[1] Было обнаружено, что подростки с FHA, которые плохо реагируют на кломифен не обязательно иметь плохой прогноз в отношении будущих менструаций или фертильности.[3] Несмотря на растущее количество исследований, лептин и киспептин методы лечения бесплодия пока не рекомендуются.[1]

Психологическая оценка

Пациенты с FHA должны быть проверены на наличие модифицируемых расстройств оси I (настроения) или модифицированных расстройств оси II (личности).[9] и направили в соответствующую психиатрическую помощь, где они могут получить психологическую поддержку, такую ​​как CBT.[9] Это особенно верно, когда психологические расстройства (например, нервная анорексия ) совместно присутствовать с аменорея через связанное с этим поведение, такое как чрезмерная физическая нагрузка и ограниченное питание;[9] во многих из этих случаев восстановление может потребовать CBT для изменения отношения пациентов, которые демонстрируют ненормальное поведение, связанное с диетой, внешним видом тела, упражнениями и / или управлением стрессом.[4] CBT может стать необходимым соображением для этой группы пациентов, когда общее образование о рисках для здоровья, связанных с длительной FHA, не мотивирует к изменению поведения.[10] Изменения в поведении, которые приводят к обращению аменореи, могут одновременно уменьшить кортизол уровни и восстановление функции яичников.[9] Также постулируется, что метаболические и нейроэндокринные аберрации можно исправить с помощью поведенческих модификаций.[9] Исследования показали, что по сравнению с контрольными группами пациенты FHA, получающие CBT обладают повышенной способностью восстанавливать овуляторный статус и повышать уровень лептин, TSH, и кортизол.[9] Таким образом, снижение стресса за счет CBT может исправить метаболические и нейроэндокринные дефекты дефицита энергии независимо от прямого увеличения веса.[9]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Надер С (2019). «Функциональная гипоталамическая аменорея: презентации случаев и обзор литературы». Гормоны. 18 (1): 49–54. Дои:10.1007 / с42000-018-0025-5. PMID  29858842.
  2. ^ Stárka L, Dušková M (октябрь 2015 г.). «[Функциональная гипоталамическая аменорея]». Внитрни Лекарства. 61 (10): 882–5. PMID  26486482.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай aj ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень bg бх би Ъ Meczekalski B, Katulski K, Czyzyk A, Podfigurna-Stopa A, Maciejewska-Jeske M (ноябрь 2014 г.). «Функциональная гипоталамическая аменорея и ее влияние на здоровье женщин». Журнал эндокринологических исследований. 37 (11): 1049–56. Дои:10.1007 / s40618-014-0169-3. ЧВК  4207953. PMID  25201001.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай aj ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай Sowińska-Przepiera E, Andrysiak-Mamos E, Jarzbek-Bielecka G, Walkowiak A, Osowicz-Korolonek L, Syrenicz M, Kędzia W, Syrenicz A (2015). «Функциональная гипоталамическая аменорея - проблемы диагностики, мониторинга и лечения». Endokrynologia Polska. 66 (3): 252–60. Дои:10.5603 / EP.2015.0033. PMID  26136135.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Prokai D, Berga SL (декабрь 2016 г.). «Нейропротекция через снижение стресса: изменение менструального цикла как маркер стресса и последствия для долговременного неврологического здоровья женщин». Международный журнал молекулярных наук. 17 (12): 2147. Дои:10.3390 / ijms17122147. ЧВК  5187947. PMID  27999413.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я Джавед А., Кашьяп Р., Лтейф А.Н. (13 января 2015 г.). «Гиперандрогения у спортсменок с функциональной гипоталамической аменореей: особый фенотип». Международный журнал женского здоровья. 7: 103–11. Дои:10.2147 / ijwh.s73011. ЧВК  4298294. PMID  25610004.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Кляйн Д.А., Пот М.А. (июнь 2013 г.). «Аменорея: подход к диагностике и лечению». Американский семейный врач. 87 (11): 781–8. PMID  23939500.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай aj Allaway HC, Southmayd EA, De Souza MJ (февраль 2016 г.). «Физиология функциональной гипоталамической аменореи, связанной с дефицитом энергии у женщин, занимающихся физическими упражнениями, и у женщин с нервной анорексией». Horm Mol Biol Clin Исследование. 25 (2): 91–119. Дои:10.1515 / hmbci-2015-0053. PMID  26953710.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай aj ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень bg бх би Гордон С.М., Акерман К.Э., Берга С.Л., Каплан Дж.Р., Масторакос Дж., Мисра М., Мурад М.Х., Санторо Н.Ф., Уоррен депутат (май 2017 г.). «Функциональная гипоталамическая аменорея: клиническое руководство эндокринного общества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 102 (5): 1413–1439. Дои:10.1210 / jc.2017-00131. PMID  28368518.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s О'Доннелл Э, Гудман Дж. М., Харви П. Дж. (Декабрь 2011 г.). «Клинический обзор: сердечно-сосудистые последствия нарушения функции яичников: основное внимание уделяется функциональной гипоталамической аменорее у физически активных женщин». J Clin Endocrinol Metab. 96 (12): 3638–48. Дои:10.1210 / jc.2011-1223. PMID  21956422.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Лю Дж. Х., Патель Б., Коллинз Г. Центральные причины аменореи. [Обновлено 1 марта 2016 г.]. В: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., Редакторы. Эндотекст [Интернет]. Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc .; 2000-. Доступна с https://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278939/ PMID  25905176
  12. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Fourman LT, Fazeli PK (март 2015 г.). «Нейроэндокринные причины аменореи - обновленная информация». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 100 (3): 812–24. Дои:10.1210 / jc.2014-3344. ЧВК  4333037. PMID  25581597.
  13. ^ а б c d Ахмед Б., Бейри Мерц С. Н., Джонсон Б. Д., Биттнер В., Берга С. Л., Браунштейн Г. Д. и др. (Исследовательская группа WISE) (июль 2008 г.). «Сахарный диабет, гипоталамическая гипоэстрогенемия и ишемическая болезнь сердца у женщин в пременопаузе (из исследования WISE, спонсируемого Национальным институтом сердца, легких и крови)». Американский журнал кардиологии. 102 (2): 150–4. Дои:10.1016 / j.amjcard.2008.03.029. ЧВК  3615899. PMID  18602512.
  14. ^ а б c d е Миллер К.К., Лоусон Е.А., Матур В., Векслер Т.Л., Минаган Э., Мисра М., Херцог Д.Б., Клибански А. (апрель 2007 г.). «Андрогены у женщин с нервной анорексией и женщин с нормальным весом с гипоталамической аменореей». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 92 (4): 1334–9. Дои:10.1210 / jc.2006-2501. ЧВК  3206093. PMID  17284620.
  15. ^ а б Миллер К.К., Парулекар М.С., Шенфельд Э., Андерсон Э., Хаббард Дж., Килбански А., Гринспун С.К. (июль 1998 г.). «Снижение уровня лептина у женщин с нормальным весом и гипоталамической аменореей: влияние состава тела и приема пищи». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 83 (7): 2309–12. Дои:10.1210 / jcem.83.7.4975. PMID  9661600.
  16. ^ Совиньска-Пшепьера, Эльжбета; Андрисиак-Мамос, Эльжбета; Ярзобек-Белецкая, Гражина; Валковяк, Александра; Осович-Королонек, Лилианна; Сиренич, Малгожата; Кендзия, Витольд; Сирениц, Анелли (2015). «Функциональная гипоталамическая аменорея - проблемы диагностики, мониторинга и лечения». Endokrynologia Polska. 66 (3): 252–268. Дои:10.5603 / EP.2015.0033. ISSN  2299-8306.
  17. ^ а б Юнгквист, Арне; Бюджетт, Ричард; Штеффен, Катрин; Шерман, Роберта; Мейер, Нанна; Лебрен, Констанция; Константини, Наама; Картер, Сьюзен; Берк, Луиза (2014-04-01). «Консенсусное заявление МОК: за пределами триады спортсменок - относительный дефицит энергии в спорте (RED-S)». Br J Sports Med. 48 (7): 491–497. Дои:10.1136 / bjsports-2014-093502. ISSN  1473-0480. PMID  24620037.
  18. ^ Рикенлунд А., Эрикссон М.Дж., Шенк-Густафссон К., Хиршберг А.Л. (март 2005 г.). «Аменорея у спортсменок связана с эндотелиальной дисфункцией и неблагоприятным липидным профилем». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 90 (3): 1354–9. Дои:10.1210 / jc.2004-1286. PMID  15572426.
  19. ^ Лоусон Э.А., Донохо Д., Миллер К.К., Мисра М., Минаган Э., Лайдекер Дж., Векслер Т., Херцог Д. Б., Клибански А. (декабрь 2009 г.). «Гиперкортизолемия связана с серьезностью потери костной массы и депрессией при гипоталамической аменорее и нервной анорексии». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 94 (12): 4710–6. Дои:10.1210 / jc.2009-1046. ЧВК  2795653. PMID  19837921.
  20. ^ а б c d е Mountjoy M, Sundot-Borgen JK, Burke LM, Ackerman KE, Blauwet C, Constantini N, Budgett R (2018). «Консенсусное заявление МОК по относительному дефициту энергии в спорте (RED-S): обновление 2018 г.». Br J Sports Med. 52: 687–697. Дои:10.1136 / bjsports-2018-099193. PMID  29773536.
  21. ^ Dumont A, Dewailly D, Plouvier P, Catteau-Jonard S, Robin G (апрель 2016 г.). «Влияет ли морфология поликистозных яичников на реакцию на лечение пульсирующим ГнРГ при функциональной гипоталамической аменорее?». Репродуктивная биология и эндокринология. 14 (1): 24. Дои:10.1186 / s12958-016-0159-8. ЧВК  4850648. PMID  27129705.
  22. ^ а б c d е ж грамм час Карония Л.М., Мартин К., Велт СК, Сикиотис Г.П., Кунитон Р., Тамбундит А., Питтелуд Н. (2011). «Генетическая основа функциональной гипоталамической аменореи». N Engl J Med. 364 (3): 215–25. Дои:10.1056 / NEJMoa0911064. ЧВК  3045842. PMID  21247312.
  23. ^ Совиньска-Пшепьера, Эльжбета; Андрисиак-Мамос, Эльжбета; Ярзобек-Белецкая, Гражина; Валковяк, Александра; Осович-Королонек, Лилианна; Сиренич, Малгожата; Кендзия, Витольд; Сирениц, Анелли (2015). «Функциональная гипоталамическая аменорея - проблемы диагностики, мониторинга и лечения». Endokrynologia Polska. 66 (3): 252–268. Дои:10.5603 / EP.2015.0033. ISSN  2299-8306.
  24. ^ Бейер-Вестендорф Дж., Бауэрсахс Р., Хах-Вундерл В., Зоц Р. Б., Ротт Г. (октябрь 2018 г.). «Половые гормоны и венозная тромбоэмболия - от контрацепции до заместительной гормональной терапии». ВАСА. Zeitschrift für Gefässkrankheiten. 47 (6): 441–450. Дои:10.1024 / 0301-1526 / a000726. PMID  30008249.
  25. ^ Christin-Maitre S, de Crécy M (февраль 2007 г.). «[Исходы беременности после лечения пульсирующим ГнРГ: результаты большого многоцентрового ретроспективного исследования]». Journal de Gynécologie, Obstétrique et Biologie de la Reproduction. 36 (1): 8–12. Дои:10.1016 / j.jgyn.2006.12.001. PMID  17293247.

внешняя ссылка

Классификация