HtrA серинпептидаза 2 - HtrA serine peptidase 2

HTRA2
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1LCY, 2PZD
Идентификаторы
Псевдонимы	HTRA2, Htra2, AI481710, Omi, Prss25, mnd2, PARK13, серинпептидаза 2 HtrA, MGCA8
Внешние идентификаторы	OMIM: 606441 MGI: 1928676 ГомолоГен: 113300 Генные карты: HTRA2
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 2 (человек)[1] Группа 2п13.1 Начните 74,529,377 бп[1] Конец 74,533,348 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 6 (мышь)[2] Группа 6 C3 | 6 35,94 см Начните 83,051,266 бп[2] Конец 83,055,273 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • развернутое связывание с белками • GO: 0001948 связывание с белками • активность пептидазы серинового типа • активность эндопептидазы серинового типа • гидролазная активность • пептидазная активность • идентичное связывание с белками Сотовый компонент • неотъемлемый компонент мембраны • цитозоль • мембрана эндоплазматического ретикулума • мембрана • митохондриальные мембраны • митохондриальное межмембранное пространство • эндоплазматический ретикулум • митохондрия • CD40 рецепторный комплекс • цитоплазматическая сторона плазматической мембраны • хроматин • цитоскелет • ядро клетки • комплекс эндопептидазы серинового типа Биологический процесс • клеточный ответ на ретиноевую кислоту • клеточный ответ на тепло • положительное регулирование гибели клеток • процесс метаболизма керамидов • клеточный ответ на интерферон-бета • регуляция роста многоклеточного организма • положительное регулирование доставки белка в митохондрии • фаза выполнения апоптоза • локомоторное поведение взрослых • клеточный ответ на стимул фактора роста • пентациклический тритерпеноидный метаболический процесс • митохондриальная организация • отрицательная регуляция клеточного цикла • развитие нейрона • автопроцессинг белка • положительная регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом сигнальном пути • отрицательная регуляция гибели клеток • катаболический процесс клеточного белка • внутренний апоптотический сигнальный путь • положительная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда • регуляция аутофагии митохондрии • внутренний апоптотический сигнальный путь в ответ на повреждение ДНК • положительная регуляция апоптотического процесса • развитие переднего мозга • негативная регуляция внутреннего апоптотического сигнального пути, вызванного окислительным стрессом • ответ на гербицид • поведение взрослых при ходьбе • отрицательная регуляция гибели нейронов • апоптотический процесс • старение • протеолиз • положительная регуляция организации митохондрий • клеточный ответ на окислительный стресс • отрицательная регуляция митофагии в ответ на митохондриальную деполяризацию • положительная регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом процессе • гомотримеризация белков Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	27429	64704
Ансамбль	ENSG00000115317	ENSMUSG00000068329
UniProt	O43464	Q9JIY5
RefSeq (мРНК)	NM_013247 NM_145074 NM_001321727 NM_001321728	NM_019752
RefSeq (белок)	NP_001308656 NP_001308657 NP_037379 NP_659540	NP_062726
Расположение (UCSC)	Chr 2: 74,53 - 74,53 Мб	Chr 6: 83.05 - 83.06 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Сериновая протеаза HTRA2, митохондриальная является фермент что у людей кодируется HTRA2 ген.^[5][6][7] Этот белок участвует в каспаза -зависимый апоптоз И в болезнь Паркинсона.^[8][9]

Структура

Ген

Ген HTRA2 кодирует сериновую протеазу. В гене человека 8 экзоны и находится в хромосома группа 2п12.

Протеин

Белок HtrA2, также известный как Omi, представляет собой митохондриально -расположенная сериновая протеаза. Человеческий протеин сериновая протеаза HTRA2, митохондрия имеет размер 49 кДа и состоит из 458 аминокислоты. Пептидный фрагмент из 1-31 аминокислоты представляет собой последовательность митохондриального перехода, фрагмент 32-133 аминокислоты является собственностью, а 134-458 представляет собой зрелую протеазу сериновой протеазы HTRA2, митохондриальную и ее теоретическую Пи этого белка составляет 6,12.^[10] HtrA2 обнаруживает сходство с DegS, бактериальной протеазой, присутствующей в периплазме грамотрицательных бактерий. Структурно HtrA2 представляет собой тримерную молекулу с центральными доменами протеазы и карбокси-концевой PDZ-домен, характерный для семейства HtrA. Домен PDZ предпочтительно связывает С-конец белкового субстрата и модулирует протеолитическую активность трипсиноподобного домена протеазы.^[11]

Функция

Семейство высокотемпературных требований (HtrA) эволюционно консервативно, и эти олигомерные сериновые протеазы были классифицированы в семействе S1B клана протеаз PA в МЕРОПЫ база данных протеаз.^[11] Протеазная активность члена HtrA HtrA2 / Omi необходима для митохондриального гомеостаза у мышей и людей и инактивации мутаций, связанных с нейродегенеративными нарушениями, такими как болезнь Паркинсона.^[8] Более того, HtrA2 / Omi высвобождается в цитозоль из митохондрии в течение апоптоз и использует четыре наиболее N-концевой аминокислоты, чтобы имитировать каспаза и может быть задействован ингибитором белка апоптоза (IAP), ингибиторами каспазы, такими как XIAP и CIAP1 / 2. После связывания сериновая протеаза расщепляет IAP, уменьшая ингибирование клетками активации каспаз. Таким образом, HTRA2 / Omi способствует апоптозу через каспазозависимые и независимые пути.

Клиническое значение

Было показано, что члены семейства протеаз HtrA играют важную роль в физиологии клетки и участвуют в нескольких патологических процессах, включая рак.^[12] и нейродегенеративное заболевание.^[11] Убедительные доказательства участия HtrA2 в онкогенезе. Этот белок широко экспрессируется в различных линиях раковых клеток,^{[13][14][15][16]} Анализ образцов биопсии показал изменения в экспрессии HtrA2 в раковых тканях по сравнению с нормальными тканями.

HtrA2 недавно был идентифицирован как ген, связанный с болезнью Паркинсона. Мутации в Htra2 были обнаружены у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. Кроме того, мыши, лишенные HtrA2, имеют паркинсонизм. фенотип. Это предполагает, что HtrA2 связан с прогрессированием болезни Паркинсона у людей и мышей.^[9]

Взаимодействия

Было показано, что серинпептидаза 2 HtrA взаимодействовать с участием MAPK14,^[5] XIAP^[17][18] и BIRC2.^[17][18]

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115317 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000068329 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Фаччио Л., Фуско С., Чен А., Мартинотти С., Бонвентре СП, Зервос А.С. (январь 2000 г.). «Характеристика новой сериновой протеазы человека, которая имеет обширную гомологию с бактериальной эндопротеазой теплового шока HtrA и регулируется ишемией почек». Журнал биологической химии. 275 (4): 2581–8. Дои:10.1074 / jbc.275.4.2581. PMID  10644717.
6. Gray CW, Ward RV, Karran E, Turconi S, Rowles A, Viglienghi D, Southan C, Barton A, Fantom KG, West A, Savopoulos J, Hassan NJ, Clinkenbeard H, Hanning C, Amegadzie B, Davis JB, Dingwall C , Livi GP, Creasy CL (сентябрь 2000 г.). «Характеристика HtrA2 человека, новой сериновой протеазы, участвующей в клеточном стрессовом ответе млекопитающих». Европейский журнал биохимии / FEBS. 267 (18): 5699–710. Дои:10.1046 / j.1432-1327.2000.01589.x. PMID  10971580.
7. «Ген Entrez: серинпептидаза 2 HTRA2 HtrA».
8. Джонс Дж. М., Датта П., Сринивасула С. М., Джи В., Гупта С., Чжан З., Дэвис Е., Хайноцки Дж., Сондерс Т. Л., Ван Керен М. Л., Фернандес-Алнемри Т., Мейслер М. Х., Алнемри Е. С. (октябрь 2003 г.). «Потеря активности митохондриальной протеазы Omi вызывает нервно-мышечное расстройство у мутантных мышей mnd2» (PDF). Природа. 425 (6959): 721–7. Дои:10.1038 / природа02052. HDL:2027.42/62561. PMID  14534547. S2CID  4372496.
9. Strauss KM, Martins LM, Plun-Favreau H, Marx FP, Kautzmann S, Berg D, Gasser T., Wszolek Z, Müller T, Bornemann A, Wolburg H, Downward J, Riess O, Schulz JB, Krüger R (август 2005 г.) . «Мутации потери функции в гене, кодирующем Omi / HtrA2, при болезни Паркинсона». Молекулярная генетика человека. 14 (15): 2099–111. Дои:10.1093 / hmg / ddi215. PMID  15961413.
10. "Uniprot: O43464 - HTRA2_HUMAN".
11. Vande Walle L, Lamkanfi M, Vandenabeele P (март 2008 г.). «Митохондриальная сериновая протеаза HtrA2 / Omi: обзор». Гибель клеток и дифференциация. 15 (3): 453–60. Дои:10.1038 / sj.cdd.4402291. PMID  18174901.
12. Bulteau AL, Bayot A (июнь 2011 г.). «Митохондриальные протеазы и рак». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика. 1807 (6): 595–601. Дои:10.1016 / j.bbabio.2010.12.011. PMID  21194520.
13. Bowden MA, Di Nezza-Cossens LA, Jobling T, Salamonsen LA, Nie G (октябрь 2006 г.). «Сериновые протеазы HTRA1 и HTRA3 подавляются с увеличением степени рака эндометрия человека». Гинекологическая онкология. 103 (1): 253–60. Дои:10.1016 / j.ygyno.2006.03.006. PMID  16650464.
14. Lee SH, Lee JW, Kim HS, Kim SY, Park WS, Kim SH, Lee JY, Yoo NJ (май 2003 г.). «Иммуногистохимический анализ экспрессии Omi / HtrA2 при раке желудка». APMIS. 111 (5): 586–90. Дои:10.1034 / j.1600-0463.2003.1110508.x. PMID  12887511. S2CID  24058023.
15. Narkiewicz J, Klasa-Mazurkiewicz D, Zurawa-Janicka D, Skorko-Glonek J, Emerich J, Lipinska B (май 2008 г.). «Изменения уровня мРНК и белка HtrA1, HtrA2 и HtrA3 человека при раке яичников». Клиническая биохимия. 41 (7–8): 561–9. Дои:10.1016 / j.clinbiochem.2008.01.004. PMID  18241672.
16. Zurawa-Janicka D, Kobiela J, Stefaniak T, Wozniak A, Narkiewicz J, Wozniak M, Limon J, Lipinska B (2008). «Изменения экспрессии сериновых протеаз HtrA1 и HtrA2 во время вызванного эстрогеном окислительного стресса и нефроканцерогенеза у самцов сирийского хомяка». Acta Biochimica Polonica. 55 (1): 9–19. Дои:10.18388 / abp.2008_3123. PMID  18231652.
17. Хегде Р., Сринивасула С.М., Датта П., Мадеш М., Васселл Р., Чжан З., Чеонг Н., Неджмех Дж., Фернандес-Алнемри Т., Хошино С., Алнемри Е.С. (октябрь 2003 г.). «Фактор высвобождения полипептидной цепи GSPT1 / eRF3 протеолитически процессируется в IAP-связывающий белок». Журнал биологической химии. 278 (40): 38699–706. Дои:10.1074 / jbc.M303179200. PMID  12865429.
18. Верхаген А.М., Силке Дж., Экерт П.Г., Пакуш М., Кауфманн Х., Коннолли Л.М., Дэй К.Л., Тикоо А., Берк Р., Вробель С., Мориц Р.Л., Симпсон Р.Дж., Во Д.Л. (январь 2002 г.). «HtrA2 способствует гибели клеток за счет активности сериновой протеазы и способности противодействовать ингибитору белков апоптоза». Журнал биологической химии. 277 (1): 445–54. Дои:10.1074 / jbc.M109891200. PMID  11604410.

дальнейшее чтение

• Zurawa-Janicka D, Narkiewicz J, Lipińska B (2007). «[Характеристика семейства белков HtrA]». Постэпы Биохимии. 53 (1): 27–36. PMID  17718385.
• Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
• Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.
• Савопулос Дж. В., Картер П. С., Туркони С., Петтман Г. Р., Карран Э. Х., Грей С. В., Уорд Р. В., Дженкинс О., Кризи С. Л. (июль 2000 г.). «Экспрессия, очистка и функциональный анализ человеческой сериновой протеазы HtrA2». Экспрессия и очистка белков. 19 (2): 227–34. Дои:10.1006 / преп.2000.1240. PMID  10873535.
• Faccio L, Fusco C, Viel A, Zervos AS (сентябрь 2000 г.). «Тканевый сплайсинг эндопротеазы, регулируемой стрессом Omi, приводит к неактивной протеазе с модифицированным мотивом PDZ». Геномика. 68 (3): 343–7. Дои:10.1006 / geno.2000.6263. PMID  10995577.
• Сузуки Й, Имаи Й, Накаяма Х, Такахаши К., Такио К., Такахаши Р. (сентябрь 2001 г.). «Сериновая протеаза HtrA2 высвобождается из митохондрий и взаимодействует с XIAP, вызывая гибель клеток». Молекулярная клетка. 8 (3): 613–21. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00341-0. PMID  11583623.
• Верхаген А.М., Силке Дж., Экерт П.Г., Пакуш М., Кауфманн Х., Коннолли Л.М., Дэй К.Л., Тикоо А., Берк Р., Вробель С., Мориц Р.Л., Симпсон Р.Дж., Во Д.Л. (январь 2002 г.). «HtrA2 способствует гибели клеток за счет активности сериновой протеазы и способности противодействовать ингибитору белков апоптоза». Журнал биологической химии. 277 (1): 445–54. Дои:10.1074 / jbc.M109891200. PMID  11604410.
• Хегде Р., Сринивасула С.М., Чжан З., Васселл Р., Мукатташ Р., Чиленти Л., Дюбуа Дж., Лазебник Ю., Зервос А.С., Фернандес-Алнемри Т., Алнемри Е.С. (январь 2002 г.). «Идентификация Omi / HtrA2 как митохондриальной апоптотической сериновой протеазы, которая разрушает ингибитор взаимодействия апоптоза белок-каспаза». Журнал биологической химии. 277 (1): 432–8. Дои:10.1074 / jbc.M109721200. PMID  11606597.
• Vucic D, Deshayes K, Ackerly H, Pisabarro MT, Kadkhodayan S, Fairbrother WJ, Dixit VM (апрель 2002 г.). «SMAC негативно регулирует антиапоптотическую активность ингибитора апоптоза меланомы (ML-IAP)». Журнал биологической химии. 277 (14): 12275–9. Дои:10.1074 / jbc.M112045200. PMID  11801603.
• van Loo G, van Gurp M, Depuydt B, Srinivasula SM, Rodriguez I, Alnemri ES, Gevaert K, Vandekerckhove J, Declercq W., Vandenabeele P (январь 2002 г.). «Сериновая протеаза Omi / HtrA2 высвобождается из митохондрий во время апоптоза. Omi взаимодействует с ингибитором каспаз XIAP и индуцирует повышенную активность каспаз». Гибель клеток и дифференциация. 9 (1): 20–6. Дои:10.1038 / sj.cdd.4400970. PMID  11803371.
• Ли В., Сринивасула С.М., Чай Дж., Ли П, Ву Дж.В., Чжан З., Алнемри Е.С., Ши Й. (июнь 2002 г.). «Структурное понимание проапоптотической функции митохондриальной сериновой протеазы HtrA2 / Omi». Структурная биология природы. 9 (6): 436–41. Дои:10.1038 / nsb795. PMID  11967569. S2CID  21170905.
• Ян К. Х., Чёрч-Хайдук Р., Рен Дж., Ньютон М. Л., Ду К. (июнь 2003 г.). «Каталитическое расщепление Omi / HtrA2 ингибитора апоптоза (IAP) необратимо инактивирует IAP и способствует активности каспаз при апоптозе». Гены и развитие. 17 (12): 1487–96. Дои:10.1101 / gad.1097903. ЧВК  196079. PMID  12815069.
• Шринивасула С.М., Гупта С., Датта П., Чжан З., Хегде Р., Чеонг Н., Фернандес-Алнемри Т., Алнемри Е.С. (август 2003 г.). «Белки-ингибиторы апоптоза являются субстратами для митохондриальной сериновой протеазы Omi / HtrA2». Журнал биологической химии. 278 (34): 31469–72. Дои:10.1074 / jbc.C300240200. PMID  12835328.
• Судзуки Ю., Такахаши-Ники К., Акаги Т., Хашикава Т., Такахаши Р. (февраль 2004 г.). «Митохондриальная протеаза Omi / HtrA2 усиливает активацию каспаз несколькими путями». Гибель клеток и дифференциация. 11 (2): 208–16. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401343. PMID  14605674.
• Окада М., Адачи С., Имаи Т., Ватанабе К., Тойокуни С.Ю., Уэно М., Зервос А.С., Кремер Дж., Накахата Т. (март 2004 г.). «Новый механизм индуцированной мезилатом иматиниба гибели BCR-ABL-положительных лейкемических клеток человека: независимая от каспазы, некрозоподобная запрограммированная гибель клеток, опосредованная активностью сериновой протеазы». Кровь. 103 (6): 2299–307. Дои:10.1182 / кровь-2003-05-1605. PMID  14645012.
• Пак Х.Дж., Сон Ю.М., Чхве Дж.Й., Кан С., Рим Х. (февраль 2004 г.). «Бета-амилоид, связанный с болезнью Альцгеймера, взаимодействует с сериновой протеазой человека HtrA2 / Omi». Письма о неврологии. 357 (1): 63–7. Дои:10.1016 / j.neulet.2003.11.068. PMID  15036614. S2CID  12059062.
• Guo Y, Cheong N, Zhang Z, De Rose R, Deng Y, Farber SA, Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES (июнь 2004 г.). «Tim50, компонент митохондриального транслокатора, регулирует целостность митохондрий и гибель клеток». Журнал биологической химии. 279 (23): 24813–25. Дои:10.1074 / jbc.M402049200. PMID  15044455.

внешние ссылки

• В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: S01.278