Микроцефалин - Microcephalin

MCPH1
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMCPH1, BRIT1, MCT, микроцефалин 1
Внешние идентификаторыOMIM: 607117 MGI: 2443308 ГомолоГен: 32586 Генные карты: MCPH1
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек)[1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение MCPH1
Геномное расположение MCPH1
Группа8p23.1Начинать6,406,596 бп[1]
Конец6,648,508 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

79648

244329

Ансамбль

ENSG00000147316
ENSG00000285262

ENSMUSG00000039842

UniProt

Q8NEM0

Q7TT79

RefSeq (мРНК)

NM_173189

RefSeq (белок)

NP_775281

Расположение (UCSC)Chr 8: 6.41 - 6.65 МбChr 8: 18,6 - 18,8 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Белок микроцефалина
Идентификаторы
СимволМикроцефалин
PfamPF12258
ИнтерПроIPR022047

Микроцефалин (MCPH1) это ген что выражается во время развития мозга плода. Определенный мутации в MCPH1, когда гомозиготный, вызвать первичный микроцефалия - сильно уменьшенная мозг.[5][6][7] Следовательно, предполагалось, что варианты играют роль в развитии мозга.[8][9] Однако у нормальных людей не влияет на умственный способность или поведение еще не было продемонстрировано в этом или другом аналогичном изученном гене микроцефалии, ASPM.[10][11] Тем не менее, была установлена ​​связь между нормальными вариациями в структуре мозга, измеренными с помощью МРТ (т.е. в первую очередь корковый площадь поверхности и общий объем мозга), но только у женщин, и общие генетические варианты как в гене MCPH1, так и в другом аналогичном изученном гене микроцефалии, CDK5RAP2.[12]

Структура

Белки микроцефалина содержат следующие три домена:

Выражение в мозгу

MCPH1 выражается в плод мозг, в развивающихся передний мозг, и на стенах боковые желудочки. Клетки этой площади делят, производя нейроны которые мигрируют, чтобы в конечном итоге сформировать кора головного мозга.

Эволюция

Производная форма MCPH1 называется гаплогруппа D[необходимо разрешение неоднозначности ] появился около 37000 лет назад (в любое время между 14000 и 60000 лет назад) и распространился, чтобы стать самой распространенной формой микроцефалина во всем мире, за исключением К югу от Сахары; такое быстрое распространение предполагает выборочная развертка.[13][14] Однако ученые не определили эволюционное давление что могло вызвать распространение этих мутаций.[15] Считается, что этот вариант гена способствует увеличению объема мозга.[16] Современные дистрибутивы хромосомы несущие наследственные формы MCPH1 и ASPM однако исследование 2007 года показало, что ни микроцефалин, ни ASPM не оказали значительного влияния на IQ. [1] однако варианты, похоже, коррелируют с частотой тональные языки, но природа этих отношений далеко не ясна.[17]

Гаплогруппа D, возможно, произошла от линии, отделившейся от современных людей примерно 1,1 миллиона лет назад и позже внедрившейся в людей. Этот вывод подтверждает возможность смесь современного человека и вымершего Гомо spp.[14] Пока Неандертальцы были предложены в качестве возможного источника этого гаплотипа, гаплотип не был обнаружен у людей, использованных для подготовки первого варианта генома неандертальца.[18][19]

Полемика

Результаты исследования[требуется разъяснение ] начали вызывать серьезные споры[когда? ] в мире науки. Джон Дербишир писали, что в результате результатов «наша заветная национальная мечта о хорошо смешанной и гармоничной меритократии [...] может оказаться недостижимой».[20] Ричард Левонтин считает две опубликованные статьи «вопиющими примерами выхода за рамки данных, чтобы попытаться произвести фурор». Брюс Лан утверждает, что наука об исследованиях является надежной, и свободно признает, что прямая связь между этими конкретными генами и познанием или интеллектом четко не установлена. Лан сейчас занимается другими областями обучения.[21][22] Более поздние исследования не обнаружили, что эти варианты генов связаны с умственными способностями или познанием.[23][15][11]

Потом исследования генетических ассоциаций Мекель-Бобров и другие. и Эванс и другие. также сообщили, что генотип MCPH1 находился под положительным отбором. Анализ Тимпсона и другие., не обнаружил «никаких значимых ассоциаций с размером мозга и различными когнитивными показателями».[23] В более позднем исследовании 2010 г., проведенном Rimol et al.[12] продемонстрировали связь между размером и структурой мозга и двумя генами микроцефалии, MCPH1 (только у самок) и CDK5RAP2 (только у мужчин). В отличие от предыдущих исследований, в которых рассматривалось только небольшое количество экзонных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и не изучались эффекты, специфичные для пола, в этом исследовании использовалась технология микрочипов для генотипирования ряда SNP, связанных со всеми четырьмя генами MCPH, включая вверх по течению и ниже по течению регулирующие элементы, и допускал отдельные эффекты для мужчин и женщин.

Модельные организмы

Модельные организмы были использованы при изучении функции MCPH1. Условный нокаутирующая мышь линия, называемая Mcph1tm1a (EUCOMM) Wtsi[30][31] был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse программа - проект по мутагенезу с высокой пропускной способностью для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых.[32][33][34]

Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[28][35] Было проведено 24 испытания на мутант мышей и шесть значительных отклонений.[28] Гомозиготный мутант животные были бесплодны, не имели ушной рефлекс, имел умеренную степень нарушение слуха, аномальная морфология роговицы, морфология хрусталика и катаракта, и показала хромосомную нестабильность в микроядерный тест.[28]

MCPH1 участвует в Банкомат и ATR -опосредованный ответ на повреждение ДНК, который включает восстановление повреждений ДНК. В людях, расстройства нервного развития в том числе микроцефалия часто связаны с недостаточным ответом на повреждение ДНК. У мышей, лишенных MCPH1, ДНК повреждает ионизирующего излучения вызывает массовые апоптоз в неокортекс.[36] Нарушение функции гена Mcph1 у мышей гомологичный рекомбинационный ремонт Повреждения ДНК, таким образом увеличивая геномная нестабильность.[36] Облегчение MCPH1 ответа на повреждение ДНК, по-видимому, необходимо для правильного размножения и дифференцировки нейропрогениторных клеток.[36]

Другие гены MCPH

Помимо MCPH1, другие гены были названы генами MCPH на основании их роли в размере мозга. К ним относятся WDR62 (MCPH2), CDK5RAP2 (MCPH3), KNL1 (MCPH4), ASPM (MCPH5), CENPJ (MCPH6), СТИЛЬ (MCPH7), CEP135 (MCPH8), CEP152 (MCPH9), ZNF335 (MCPH10), PHC1 (MCPH11) и CDK6 (MCPH12).[37]

Научные исследования

В марте 2019 года китайские ученые сообщили о внедрении в лабораторию гена MCPH1, связанного с мозгом человека. макаки резус, в результате чего трансгенные обезьяны лучше работают и быстрее отвечают на «тесты краткосрочной памяти, включающие соответствие цвета и формы», по сравнению с контрольными нетрансгенными обезьянами, по мнению исследователей.[38][39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000285262 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000147316, ENSG00000285262 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039842 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Джексон А.П., Иствуд Х., Белл С.М., Аду Дж., Тумс С., Карр И.М. и др. (Июль 2002 г.). «Идентификация микроцефалина, белка, участвующего в определении размера человеческого мозга». Американский журнал генетики человека. 71 (1): 136–42. Дои:10.1086/341283. ЧВК  419993. PMID  12046007.
  6. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 251200
  7. ^ Джексон А.П., Макхейл Д.П., Кэмпбелл Д.А., Джафри Х., Рашид Й., Маннан Дж. И др. (Август 1998 г.). «Первичная аутосомно-рецессивная микроцефалия (MCPH1) отображается на хромосоме 8p22-pter». Американский журнал генетики человека. 63 (2): 541–6. Дои:10.1086/301966. ЧВК  1377307. PMID  9683597.
  8. ^ Ван ЮК, Су Б (июнь 2004 г.). «Молекулярная эволюция микроцефалина, гена, определяющего размер человеческого мозга». Молекулярная генетика человека. 13 (11): 1131–7. Дои:10,1093 / hmg / ddh127. PMID  15056608.
  9. ^ Эванс П.Д., Андерсон-младший, Валлендер Э.Дж., Чой СС, Лан Б.Т. (июнь 2004 г.). «Реконструкция эволюционной истории микроцефалина, гена, контролирующего размер человеческого мозга». Молекулярная генетика человека. 13 (11): 1139–45. Дои:10,1093 / hmg / ddh126. PMID  15056607.
  10. ^ Woods RP, Freimer NB, De Young JA, Fears SC, Sicotte NL, Service SK, Valentino DJ, Toga AW, Mazziotta JC (июнь 2006 г.). «Нормальные варианты микроцефалина и ASPM не учитывают изменчивость размера мозга». Молекулярная генетика человека. 15 (12): 2025–9. Дои:10,1093 / hmg / ddl126. PMID  16687438.
  11. ^ а б Раштон Дж. П., Вернон П. А., Бонс Т. А. (апрель 2007 г.). «Нет доказательств того, что полиморфизм генов регуляторов мозга Microcephalin и ASPM связан с общими умственными способностями, окружностью головы или альтруизмом». Письма о биологии. 3 (2): 157–60. Дои:10.1098 / rsbl.2006.0586. ЧВК  2104484. PMID  17251122.
  12. ^ а б Римол Л. М., Агарц И., Джурович С., Браун А. А., Родди Дж. К., Келер А. К., Маттингсдал М., Атанасиу Л., Джойнер А. Х., Шорк Н. Дж., Халгрен Е., Сундет К., Мелле И., Дейл А. М., Андреассен О. А. (январь 2010 г.). «Зависимая от пола ассоциация распространенных вариантов генов микроцефалии со структурой мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (1): 384–8. Bibcode:2010ПНАС..107..384Р. Дои:10.1073 / pnas.0908454107. JSTOR  40536283. ЧВК  2806758. PMID  20080800.
  13. ^ Эванс П.Д., Гилберт С.Л., Мекель-Бобров Н., Валлендер Э.Дж., Андерсон Дж.Р., Ваез-Азизи Л.М., Тишкофф С.А., Хадсон Р.Р., Лан Б.Т. (сентябрь 2005 г.). «Микроцефалин, ген, регулирующий размер мозга, продолжает адаптивно развиваться у людей». Наука. 309 (5741): 1717–20. Bibcode:2005Sci ... 309.1717E. Дои:10.1126 / science.1113722. PMID  16151009. S2CID  85864492. Сложить резюме – Нью-Йорк Таймс (8 сентября 2005 г.).
  14. ^ а б Эванс П.Д., Мекель-Бобров Н., Валлендер Э.Дж., Хадсон Р.Р., Лан Б.Т. (ноябрь 2006 г.). «Доказательства того, что адаптивный аллель микроцефалина гена размера мозга интрогрессирован в Homo sapiens из архаической линии Homo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (48): 18178–83. Bibcode:2006PNAS..10318178E. Дои:10.1073 / pnas.0606966103. JSTOR  30051829. ЧВК  1635020. PMID  17090677.
  15. ^ а б Мекель-Бобров Н., Постума Д., Гилберт С.Л., Линд П., Госсо М.Ф., Лучано М. и др. (Март 2007 г.). «Продолжающаяся адаптивная эволюция ASPM и Микроцефалина не объясняется повышением интеллекта». Молекулярная генетика человека. 16 (6): 600–8. Дои:10,1093 / hmg / ddl487. PMID  17220170.
  16. ^ Lari M, Rizzi E, Milani L, Corti G, Balsamo C, Vai S, Catalano G, Pilli E, Longo L, Condemi S, Giunti P, Hänni C, De Bellis G, Orlando L, Barbujani G, Caramelli D (май 2010). «Предковой аллель микроцефалина у неандертальца». PLOS ONE. 5 (5): e10648. Bibcode:2010PLoSO ... 510648L. Дои:10.1371 / journal.pone.0010648. ЧВК  2871044. PMID  20498832.
  17. ^ Dediu D, Ladd DR (июнь 2007 г.). «Лингвистический тонус связан с популяционной частотой адаптивных гаплогрупп двух генов размера мозга, ASPM и микроцефалина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (26): 10944–9. Bibcode:2007PNAS..10410944D. Дои:10.1073 / pnas.0610848104. JSTOR  25436044. ЧВК  1904158. PMID  17537923.
  18. ^ Pennisi E (февраль 2009 г.). «Геномика неандертальцев. Рассказы о доисторическом геноме человека». Наука. 323 (5916): 866–71. Дои:10.1126 / science.323.5916.866. PMID  19213888. S2CID  206584252.
  19. ^ Грин RE, Краузе Дж., Бриггс А.В., Маричич Т., Стензель У., Кирхер М. и др. (Май 2010 г.). «Черновик последовательности генома неандертальца». Наука. 328 (5979): 710–722. Bibcode:2010Sci ... 328..710G. Дои:10.1126 / science.1188021. ЧВК  5100745. PMID  20448178.
  20. ^ Дербишир Дж (ноябрь 2005 г.). «Призрак различия». Национальное обозрение. Получено 2008-09-21.
  21. ^ Regalado A (июнь 2006 г.). «Исследование генов мозга учеными вызывает обратную реакцию». Журнал "Уолл Стрит.
  22. ^ Балтер М (декабрь 2006 г.). "Профиль Брюса Лана. Мозговой человек вызывает волну утверждений о недавней эволюции человека". Наука. 314 (5807): 1871–3. Дои:10.1126 / science.314.5807.1871. PMID  17185582. S2CID  9478090.
  23. ^ а б Тимпсон Н., Херон Дж., Смит Г.Д., Энард В. (август 2007 г.). «Комментарий к статьям Evans et al. И Mekel-Bobrov et al. О доказательствах положительного отбора MCPH1 и ASPM». Наука. 317 (5841): 1036, ответ автора 1036. Bibcode:2007Научный ... 317.1036Т. Дои:10.1126 / science.1141705. PMID  17717170.
  24. ^ «Данные неврологической оценки Mcph1». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  25. ^ «Данные морфологии глаза для Mcph1». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  26. ^ "Сальмонелла данные о заражении для Mcph1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  27. ^ "Citrobacter данные о заражении Mcph1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  28. ^ а б c d Гердин, АК (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88: 0. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  29. ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
  30. ^ «Международный консорциум нокаут-мышей». Архивировано из оригинал на 2013-04-15.
  31. ^ "Информатика генома мыши".
  32. ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт А.Ф., Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК  3572410. PMID  21677750.
  33. ^ Долгин Е. (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  34. ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  35. ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (июнь 2011 г.). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК  3218837. PMID  21722353.
  36. ^ а б c Чжоу З.В., Тапиас А., Брун С., Грубер Р., Сукчев М., Ван З.К. (2013). «Ответ на повреждение ДНК при развитии микроцефалии модели мыши MCPH1». Ремонт ДНК (Amst). 12 (8): 645–55. Дои:10.1016 / j.dnarep.2013.04.017. PMID  23683352.
  37. ^ Фахим, Мухаммад; Насир, Мухаммад Имран; Расул, Махмуд; Чаудхари, Адил Джи; Кумосани, Таха А; Ильяс, Асад Мухаммад; Пушпарадж, Питер Натесан; Ахмед, Фарид; Алгахтани, Хуссейн А; Аль-Кахтани, Мохаммад Х; Салех Джамал, Хасан (15.01.2015). «Молекулярная генетика первичной микроцефалии человека: обзор». BMC Medical Genomics. 8 (Приложение 1): S4. Дои:10.1186 / 1755-8794-8-S1-S4. ISSN  1755-8794. ЧВК  4315316. PMID  25951892.
  38. ^ Баррелл, Чирок (29 декабря 2019 г.). «Ученые внедрили ген человеческого интеллекта в обезьяну. Другие ученые обеспокоены». Обнаружить. Получено 30 декабря 2019.
  39. ^ Ши, Лэй; и другие. (27 марта 2019 г.). «Трансгенные макаки-резусы, несущие копии человеческого гена MCPH1, демонстрируют неотению развития мозга, подобную человеческой». Китайский национальный научный обзор. 6 (3): 480–493. Дои:10.1093 / nsr / nwz043.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка