Общий вариабельный иммунодефицит - Common variable immunodeficiency

Общий вариабельный иммунодефицит
СпециальностьИммунология  Отредактируйте это в Викиданных

Общий вариабельный иммунодефицит (CVID) является иммунное расстройство характеризуется рецидивирующими инфекциями и низким антитело уровни, особенно в иммуноглобулин (Ig) типы IgG, IgM и IgA.[1] Обычно симптомы включают высокую восприимчивость к иностранным захватчикам, хроническое заболевание легких, воспаление и инфекция желудочно-кишечного тракта.[1] Однако симптомы у разных людей сильно различаются. «Вариабельный» относится к гетерогенным клиническим проявлениям этого расстройства, которые включают рецидивирующие бактериальные инфекции, повышенный риск аутоиммунного заболевания и лимфомы, а также желудочно-кишечные заболевания.[2] ОВИН - это пожизненное заболевание.

Причина CVID плохо изучена. Делеции в генах, которые кодируют белки клеточной поверхности и рецепторы цитокинов, такие как CD19, CD20, CD21, и CD80, является вероятной причиной.[3] А удаление представляет собой мутацию, при которой часть хромосомы теряется во время репликации ДНК, которая может включать несколько генов или всего одну пару оснований. Дополнительно болезнь определяется по Т-клетка дефекты, а именно снижение пролиферативной способности.[4] Заболевание сложно диагностировать, в среднем это занимает 6–7 лет после начала.[3][5] CVID - это первичный иммунодефицит.[3]

Варианты лечения ограничены и обычно включают пожизненное иммуноглобулин заместительная терапия.[5] Считается, что эта терапия помогает уменьшить бактериальные инфекции. Само по себе это лечение не является полностью эффективным, и многие люди все еще испытывают другие симптомы, такие как заболевание легких и неинфекционные воспалительные симптомы.

ОВИН впервые был диагностирован более 60 лет назад, и с тех пор он превратился в преобладающий класс первичной недостаточности антител. ОВИН формально диагностируется по уровням IgG и IgA более чем на два стандартных отклонения ниже нормы, и нет другой причины для гипогаммаглобулинемия, аномально низкий уровень иммуноглобулинов в крови. Считается, что им страдают от 1 из 25 000 до 1 из 50 000 человек во всем мире.

Признаки и симптомы

Симптомы ОВИН у разных людей различаются. Его основные особенности: гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие инфекции. Гипогаммаглобулинемия проявляется значительным снижением уровня IgG антитела, обычно рядом с IgA антитела; IgM Уровень антител также снижается примерно у половины людей.[6] Инфекции являются прямым результатом низкого уровня антител в кровотоке, который не обеспечивает адекватной защиты от патогенов. Микроорганизмы, которые чаще всего вызывают инфекции при ОВИН, - это бактерии. Haemophilus influenzae, Пневмококк и Золотистый стафилококк. К возбудителям, реже выделяемым от людей, относятся: Neisseria meningitidis, Синегнойная палочка и Лямблии лямблии. Инфекции чаще всего поражают дыхательные пути (нос, носовые пазухи, бронхи, легкие) и уши; они также могут возникать на других участках, таких как глаза, кожа и желудочно-кишечный тракт. Эти инфекции поддаются лечению антибиотиками, но могут повторяться после прекращения приема антибиотиков. Бронхоэктазия может развиться, если не лечить тяжелые рецидивирующие легочные инфекции.

Помимо инфекций, у людей с ОВИН могут развиться осложнения. К ним относятся:

Беспокойство и депрессия могут возникнуть в результате борьбы с другими симптомами.[7]

Пациенты с ОВИН обычно жалуются на сильную утомляемость.[8]

Причины

Основные причины CVID в значительной степени неясны.[5] Генетические мутации можно определить как причину заболевания примерно у 10% людей, тогда как на семейную наследственность приходится 10-25% случаев.[9] ОВИН, по-видимому, возникает не в результате одной генетической мутации, а в результате множества мутаций, которые все вносят свой вклад в нарушение антитело производство.

Мутации в генах, кодирующих ICOS, ТАСИ, CD19, CD20, CD21, CD80 и BAFFR были идентифицированы как причина ОВИН.[9][10][11] Восприимчивость к ОВИН также может быть связана с Главный комплекс гистосовместимости (MHC) генома, особенно к гаплотипам DR-DQ.[12] Мутация в NFKB2 Недавно было показано, что ген вызывает симптомы, подобные CVID, на мышиной модели. Однако частота этой мутации NFKB2 в популяции ОВИН еще не установлена.[13]

Диагностика

Согласно исследованию Европейского реестра, средний возраст появления симптомов составлял 26,3 года.[14] В соответствии с критериями, установленными ESID (Европейское общество иммунодефицитов) и PAGID (Панамериканская группа иммунодефицитов), CVID диагностируется, если:[15]

  • у человека наблюдается заметное снижение уровня сыворотки IgG уровни (<4,5 г / л) и заметное снижение ниже нижней границы нормы для возраста по крайней мере одного из изотипов IgM или же IgA;
  • человеку четыре года и старше;
  • у человека отсутствует иммунный ответ антител на белковые антигены или иммунизация.

Диагноз ставится главным образом на основании исключения, т. Е. Альтернативных причин гипогаммаглобулинемии, таких как Х-сцепленная агаммаглобулинемия, необходимо исключить, прежде чем можно будет поставить диагноз ОВИН.

Диагностика затруднена из-за разнообразия фенотипов, наблюдаемых у людей с ОВИН. Например, уровни сывороточного иммуноглобулина у людей с ОВИН сильно различаются. Как правило, людей можно сгруппировать следующим образом: без выработки иммуноглобулина, только с выработкой иммуноглобулина (Ig) M или с нормальной выработкой как IgM, так и IgG.[3] Кроме того, количество В-клеток также сильно варьируется. 12% людей не имеют обнаруживаемых В-клеток, 12% имеют пониженное содержание В-клеток, а 54% находятся в пределах нормы.[15] Как правило, у людей с CVID более высокая частота наивные В-клетки и более низкие частоты переключения классов В-клетки памяти. Частоты других популяций B-клеток, таких как IgD В-клетки памяти, переходные В-клетки, и CD21 В-клетки также поражаются и связаны с определенными особенностями заболевания. Хотя ОВИН часто считают сывороточным иммуноглобулином и заболеванием, опосредованным В-клетками, Т-клетки могут демонстрировать ненормальное поведение. У больных обычно наблюдается низкая частота CD4.+, маркер Т-клеток и снижение циркуляции регуляторные Т-клетки и iNKT ячейка. Примечательно, что примерно у 10% людей отображается CD4.+ Количество Т-клеток ниже 200 клеток / мм3; этот конкретный фенотип ОВИН получил название LOCID (комбинированный иммунодефицит с поздним началом) и имеет худший прогноз, чем классический ОВИН.

Типы

ТипOMIMГен
CVID1607594ICOS
CVID2240500ТАСИ
CVID3613493CD19
CVID4613494TNFRSF13C
CVID5613495CD20
CVID6613496CD81

Были идентифицированы следующие типы CVID, которые соответствуют мутациям в различных сегментах генов.

Уход

Лечение состоит из заместительной иммуноглобулиновой терапии, которая восполняет недостающие человеку подтипы Ig. Это лечение проводится через частые промежутки времени на протяжении всей жизни и, как считается, помогает уменьшить бактериальные инфекции и повысить иммунную функцию.[16] Перед началом терапии донорская плазма проверяется на наличие известных патогенов, передающихся с кровью, затем объединяется и обрабатывается для получения концентрированной IgG образцы. Инфузии можно вводить в трех различных формах: внутривенно (IVIg):,[17] подкожно (SCIg) и внутримышечно (IMIg).

Администрация внутривенные иммуноглобулины требует введения канюли или иглы в вену, обычно на руках или руках. Поскольку используется высококонцентрированный продукт, инфузии IVIg проводятся каждые 3-4 недели. Подкожные инфузии медленно высвобождают сыворотку Ig под кожу, снова через иглу, и это происходит каждую неделю.[18] Внутримышечные инфузии больше не используются широко, поскольку они могут быть болезненными и с большей вероятностью вызвать реакции.

Люди часто испытывают побочные эффекты от инфузий иммуноглобулинов, в том числе:

  • припухлость в месте введения (часто при SCIG)
  • озноб
  • Головная боль
  • тошнота (часто при ВВИГ)
  • усталость (часто при ВВИГ)
  • мышечные боли и боль или боль в суставах
  • лихорадка (часто при ВВИГ и редко при СКИГ)
  • крапивница (редкий)
  • тромботические события (редко)
  • асептический менингит (редко, чаще встречается у людей с СКВ)
  • анафилактический шок (очень редкий)

В дополнение к заместительной терапии Ig, лечение может также включать иммунодепрессанты для контроля аутоиммунных симптомов заболевания и высокие дозы стероидов, таких как кортикостероиды.[15] В некоторых случаях антибиотики используются для борьбы с хроническим заболеванием легких, вызванным ОВИН.[19] Перспективы людей сильно различаются в зависимости от степени поражения легких и других органов до диагностики и лечения.

Эпидемиология

ОВИН имеет оценочную распространенность около 1: 50 000 среди жителей Кавказа.[20] Заболевание, по-видимому, менее распространено среди азиатов и афроамериканцев. Мужчины и женщины страдают одинаково; однако среди детей преобладают мальчики.[3] Недавнее исследование людей с первичными иммунодефицитами в Европе показало, что 30% из них страдали ОВИН, а не другим иммунодефицитом.[9] 10-25% людей унаследовали болезнь, как правило, по аутосомно-доминантному наследству. Учитывая редкость заболевания, пока невозможно сделать обобщение о распространенности заболевания среди этнических и расовых групп. CVID сокращает продолжительность жизни; но в настоящее время ни в одном исследовании не зарегистрирован средний возраст. Одно исследование предполагает, что средний возраст смерти для мужчин и женщин составляет 42 и 44 года соответственно, но большинство пациентов, участвовавших в исследовании, все еще живы. [5] У людей с сопутствующими заболеваниями прогноз был наихудшим, а у людей с ОВИН были только частые инфекции, и у них была самая высокая выживаемость, при этом ожидаемая продолжительность жизни почти равнялась средней продолжительности жизни населения Великобритании.[21] Кроме того, у людей с ОВИН с одним или несколькими неинфекционными осложнениями риск смерти в 11 раз выше, чем у людей с только инфекциями.

История

[15]Чарльз Джейнвей старший обычно приписывают первое описание случая CVID в 1953 году.[22] В этом случае участвовал 39-летний мужчина с рецидивирующими инфекциями, бронхоэктазами и менингитом.[9] Хотя оно было описано в 1953 году, стандартного определения ОВИН не существовало до 1990-х годов, что вызвало широкую путаницу при диагностике. В течение 1990-х годов Европейское общество иммунодефицита (ESID) и Панамериканская группа иммунодефицита (PAGID) разработали диагностические критерии, включая минимальный возраст постановки диагноза и необходимость исключения других состояний для описания болезни. Эти критерии были опубликованы в 1999 году, и с тех пор некоторые аспекты, такие как повышение минимального возраста, были изменены.

Исследование

Текущие исследования нацелены на изучение больших групп людей с ОВИН в попытке лучше понять возраст начала, а также механизмы, генетические факторы и прогрессирование заболевания.[3]

Финансирование исследований в США обеспечивается Национальными институтами здравоохранения. Ключевые исследования в Великобритании ранее финансировались Ассоциацией первичного иммунодефицита (PiA) до ее закрытия в январе 2012 года.[23] финансирование привлекается в рамках ежегодной кампании «Джинсы в обмен на гены». Текущие усилия направлены на изучение следующего:[15]

  • Причины осложнений. Мало что известно о том, почему во время лечения возникают такие разнообразные осложнения.
  • Основные генетические факторы. Хотя было идентифицировано много полиморфизмов и мутаций, их роль в развитии ОВИН плохо изучена и не представлена ​​у всех людей с ОВИН.
  • Поиск новых способов изучения CVID. Учитывая, что ОВИН возникает более чем из одного гена, нокаут гена методы вряд ли будут полезны. Необходимо искать полиморфизмы, связанные с заболеванием, путем скрининга больших групп людей с ОВИН, но это непростая задача, учитывая редкость заболевания.

Рекомендации

  1. ^ а б «Общий вариабельный иммунодефицит». Домашний справочник по генетике. Получено 8 февраля 2016.
  2. ^ Каннингем-Рандлс, К. Клинические проявления, эпидемиология и диагностика общего вариабельного иммунодефицита у взрослых. In: UpToDate, Notarangelo, LD, Feldweg, AM (Eds), UpToDate, Waltham, MA, 2020. Проверено 8 апреля 2020 г.
  3. ^ а б c d е ж Abbott, Jordan K .; Гельфанд, Эрвин В. (2015). «Общий вариабельный иммунодефицит: диагностика, лечение и лечение». Immunol Allergy Clin N Am. 35 (4): 637–658. Дои:10.1016 / j.iac.2015.07.009. PMID  26454311.
  4. ^ Стробер, Уоррен; Чуа, Кевин (2000). «Общий вариабельный иммунодефицит». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии. 19 (2): 157–181. Дои:10.1385 / criai: 19: 2: 157. PMID  11107500.
  5. ^ а б c d Резник, Елена С .; Каннингем-Рандлс, Шарлотта (2012). «Многоликая клиническая картина общего вариабельного иммунодефицита». Текущее мнение. 12 (6): 595–601. Дои:10.1097 / aci.0b013e32835914b9. PMID  23026770.
  6. ^ Херриот Р., Сьюэлл В.А. (2008). «Дефицит антител». Журнал клинической патологии. 61 (9): 994–1000. Дои:10.1136 / jcp.2007.051177. PMID  18755724.
  7. ^ Сэнгер, Дэвид Э. «Исследование совладания и психосоциального функционирования у людей с общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИН)» В архиве 2003-07-28 в Archive.today, Бартс и лондонский фонд NHS Trust, 2003, по состоянию на 7 августа 2011 г.
  8. ^ «PatientsLikeMe - Симптомы». www.patientslikeme.com. Получено 14 апреля 2018.
  9. ^ а б c d Парк, Мигель А; Ти, Джеймс Т; Хэган, Джон Б. Мэддокс, Дэниел Э; Авраам, Рошини S (2008). «Общий вариабельный иммунодефицит: новый взгляд на старую болезнь». Ланцет. 372 (9637): 9–15. Дои:10.1016 / с0140-6736 (08) 61199-х. PMID  18692715.
  10. ^ Зальцер У., Нойман Ч., Тиль Дж. И др. (2008). «Скрининг функциональных и позиционных генов-кандидатов в семьях с общим вариабельным иммунодефицитом». BMC Immunol. 9 (1): 3. Дои:10.1186/1471-2172-9-3. ЧВК  2268914. PMID  18254984.
  11. ^ Бланко-Кирос А., Солис-Санчес П., Гарроте-Адрадос Ю.А., Арранс-Санс Е. (2006). «Общий вариабельный иммунодефицит. Старые вопросы становятся яснее». Аллергол Иммунопатол (Мадр). 34 (6): 263–75. Дои:10.1157/13095875. HDL:10261/71519. PMID  17173844. Архивировано из оригинал на 2009-05-21. Получено 2008-03-01.
  12. ^ О Олеруп, О; Смит, CI; Björkander, J; Hammarström, L (15 ноября 1992 г.). «Общая генетическая восприимчивость и резистентность, связанная с HLA класса II, связанная с геном HLA-DQB1, при дефиците IgA и общем вариабельном иммунодефиците». PNAS. 89 (22): 10653–10657. Bibcode:1992PNAS ... 8910653O. Дои:10.1073 / pnas.89.22.10653. ЧВК  50399. PMID  1438261.
  13. ^ Чен, Карин; Эмили М. Кунрод; Аттила Кумановичс; Захария Ф. Франкс; Джейкоб Д. Дурчи; Ребекка Л. Марграф; Уилфред Ву; Нахла М. Хейкал; Нэнси Х. Огюстин; Перри Дж. Ридж; Гарри Р. Хилл; Линн Б. Джорд; Эндрю С. Вейрих; Гай А. Циммерман; Ади В. Гундлапалли; Джон Ф. Бонсак; Карл В. Фелькердинг (17 октября 2013 г.). «Мутации зародышевой линии в NFKB2 влияют на неканонический путь NF-κB в патогенезе общего вариабельного иммунодефицита». Американский журнал генетики человека. 93 (5): 812–24. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.09.009. ЧВК  3824125. PMID  24140114.
  14. ^ Bonilla, Francisco A .; Геха, Раиф С. (2009). «Общий вариабельный иммунодефицит». Педиатрические исследования. 65 (5): 13R – 19R. Дои:10.1203 / pdr.0b013e31819dbf88. PMID  19190529.
  15. ^ а б c d е Часовня, Елена; Каннингем-Рандлс, Шарлотта (2009). «Обновление понимания общих вариабельных иммунодефицитных заболеваний (ОВИН) и ведения пациентов с этими состояниями». Британский журнал гематологии. 145 (6): 709–727. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2009.07669.x. ЧВК  2718064. PMID  19344423.
  16. ^ «Первичный иммунодефицит». Клиника Майо. Получено 17 февраля 2016.
  17. ^ Пурпак З., Агамохаммади А., Седигипур Л. и др. (2006). «Влияние регулярной внутривенной терапии иммуноглобулином на профилактику пневмонии у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом». J Microbiol Immunol Infect. 39 (2): 114–20. PMID  16604243. Архивировано из оригинал (Абстрактные) на 2008-09-29. Получено 2008-03-01.
  18. ^ Шварц, Роберт А; Модак, Рохит; Модак, Према. «Лечение и лечение вариабельного иммунодефицита». Medscape. Получено 17 февраля 2016.
  19. ^ «Общий вариабельный иммунодефицит». Фонд иммунодефицита. Получено 16 февраля 2016.
  20. ^ Общий вариабельный иммунодефицит: статья Роберта Шварца в eMedicine
  21. ^ Часовня, Елена; Каннингем-Рандлс, Шарлотта (01.06.2009). «Обновленная информация в понимании распространенных вариабельных иммунодефицитных расстройств (ОВИН) и ведения пациентов с этими состояниями». Британский журнал гематологии. 145 (6): 709–727. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2009.07669.x. ISSN  1365-2141. ЧВК  2718064. PMID  19344423.
  22. ^ Джейнвей CA, Apt L, Gitlin D (1953). «Агаммаглобулинемия». Trans Assoc Am Врачи. 66: 200–2. PMID  13136263.
  23. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2012-09-13. Получено 2012-10-26.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы