Х-сцепленная агаммаглобулинемия - X-linked agammaglobulinemia

Х-сцепленная агаммаглобулинемия
Другие именаХ-сцепленная гипогаммаглобулинемия, агаммаглобулинемия типа Брутона, синдром Брутона, сцепленная с полом агаммаглобулинемия[1]:83
Х-связанный рецессивный.svg
Расстройство передается в Х-сцепленный рецессивный шаблон
СпециальностьИммунология  Отредактируйте это в Викиданных

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (XLA) - редкое генетическое заболевание, обнаруженное в 1952 году, которое влияет на способность организма бороться инфекция. Как форма агаммаглобулинемия это Х-связанный, это гораздо чаще встречается у мужчин. У людей с XLA процесс образования лейкоцитов не создает зрелых В-клетки,[2] что проявляется как полное или почти полное отсутствие белков, называемое гамма-глобулины, в том числе антитела, в их кровотоке. B-клетки являются частью иммунная система и обычно производят антитела (также называемые иммуноглобулины ), которые защищают организм от инфекций, поддерживая гуморальный иммунитет ответ. Пациенты с нелеченным XLA склонны к развитию серьезных и даже смертельных инфекций. В гене тирозинкиназы Брутона (Btk) происходит мутация, которая приводит к серьезному блокированию развития В-клеток (на стадии от пре-В-клеток до незрелых В-клеток) и снижению продукции иммуноглобулинов в сыворотке. Btk особенно ответственен за опосредование развития и созревания В-клеток посредством сигнального воздействия на рецептор В-клеток. BCR. Пациенты обычно обращаются в раннем детстве с рецидивирующими инфекции, в частности с внеклеточными, инкапсулированными бактерии.[3] Считается, что у XLA относительно низкая заболеваемость - примерно 1 случай на 200000 живорождений.[4] и частота около 1 из 100 000[5] новорожденные мужского пола. В нем нет этнического предрасположенность. XLA лечится инфузией человеческого антитела. Лечение с объединенный гамма-глобулин не может восстановить функциональную популяцию В-клетки, но этого достаточно, чтобы уменьшить тяжесть и количество инфекций из-за пассивный иммунитет предоставленные экзогенными антителами.[3]

XLA вызывается мутацией на Х хромосома (Xq21.3-q22) одного ген идентифицированный в 1993 году, который производит фермент, известный как Тирозинкиназа Брутона, или Btk.[3] XLA был впервые охарактеризован доктором. Огден Брутон в новаторской исследовательской работе, опубликованной в 1952 году, в которой описывается мальчик, неспособный выработать иммунитет к распространенным детским болезням и инфекциям.[6] Это первый известный иммунодефицит, и классифицируется с другими наследственными (генетическими) дефектами иммунная система, известный как первичный иммунодефицит расстройства.

Признаки и симптомы

Поражает мужчин в 50% случаев, если мать является носителем гена. Дети обычно бессимптомны до 6–9 месяцев, когда уровень материнского IgG снижается. Присутствует при рецидивирующих инфекциях Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, вирусах гепатита и энтеровирусных инфекциях ЦНС. Обследование показывает лимфоидную гипоплазию (миндалины и аденоиды, без спленомегалии или лимфаденопатии). Наблюдается значительное снижение всех иммуноглобулинов.

Генетика

Х-хромосома

Большинство антител - это гамма-глобулины. Антитела производятся в основном плазматические клетки, которые являются дочерними клетками линии В-клеток. Фермент Btk играет важную роль в созревании В-клетки в Костный мозг и при мутации незрелые про-В-лимфоциты не могут развиваться в пре-В-лимфоциты, которые обычно развиваются в зрелые (наивные) В-клетки, которые покидают костный мозг в кровоток.

Расстройство передается по наследству Х-сцепленный рецессивный моды (поскольку связанный с ней ген находится на Х хромосома ) и почти полностью ограничивается сыновьями бессимптомный женский пол перевозчики.[3] Это потому, что у мужчин есть только одна копия Х-хромосомы, в то время как у женщин есть две копии; одна нормальная копия Х-хромосомы может компенсировать мутации в другой Х-хромосоме, поэтому они с меньшей вероятностью будут иметь симптомы.

Существует 30–50% вероятность того, что пациенты с XLA имеют положительный семейный анамнез генетической наследственности. Остальные случаи происходят как случайные мутации.[4] Если женщина-носитель рожает ребенка мужского пола, вероятность того, что мужчина будет иметь XLA, составляет 50%. У женщины-носителя есть 25% шанс родить больного ребенка мужского пола. Пациент XLA передаст ген, и все его дочери будут носителями XLA, а это означает, что любые внуки мужского пола от дочерей пациента XLA имеют 50% шанс унаследовать XLA. Женщина-пациентка с XLA может возникнуть только как ребенок от пациента с XLA и матери-носителя. XLA также редко может быть результатом спонтанной мутации в плод матери, не являющейся носителем.

Диагностика

Диагностика XLA обычно начинается из-за наличия в анамнезе рецидивирующих инфекций, в основном дыхательные пути через детство. Это связано с гуморальным иммунодефицитом.[4] Диагноз вероятен, когда анализы крови показывают полное отсутствие циркулирующих В-клеток (определяется маркером В-клеток. CD19 и / или CD20 ), а также низкие уровни всех антитело классы, в том числе IgG, IgA, IgM, IgE и IgD.[3]

При подозрении на XLA можно выполнить Вестерн-блоттинг тест, чтобы определить, Btk белок экспрессируется. Результаты генетического анализа крови подтверждают диагноз и идентифицируют конкретную мутацию Btk,[3] однако его стоимость не позволяет использовать его в рутинном обследовании всех беременностей. Женщинам, в семье которых есть пациентка с XLA, следует обратиться за генетической консультацией до беременности. Хотя симптомы XLA и других первичных иммунных заболеваний (ВЗОМТ) включают повторяющиеся и часто тяжелые инфекции, среднее время диагностики ВЗОМТ может составлять до 10 лет.[нужна цитата ]

лечение

Наиболее распространенное лечение XLA - это внутривенный настой иммуноглобулин (IVIg, человеческие антитела IgG) каждую неделю пожизненно. ИГВВ - человеческий продукт, полученный из тысяч кровь пожертвования. IVIg не излечивает XLA, но увеличивает продолжительность и качество жизни пациента, генерируя пассивный иммунитет, и повышение иммунная система.[3] При лечении уменьшается количество и тяжесть инфекций. С помощью IVIg пациенты с XLA могут жить относительно здоровой жизнью. Пациенту следует попытаться достичь состояния, в котором его IgG анализ крови превышает 800 мг / кг. Доза зависит от веса пациента и анализа крови на IgG.

Мышечные инъекции иммуноглобулина (IMIg) были обычным явлением до того, как стали распространяться IVIg, но они менее эффективны и гораздо более болезненны; следовательно, IMIg сейчас необычен. Подкожный лечение (SCIg) было недавно одобрено Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), который рекомендуется в случаях серьезных побочных реакций на лечение ИГВВ.

Антибиотики являются еще одним распространенным дополнительным лечением. Если возможно, при длительном лечении местное лечение антибиотиками (капли, лосьоны) предпочтительнее системного лечения (таблетки). Одна из перспектив лечения XLA - это: генная терапия, который потенциально может вылечить XLA. Технология генной терапии все еще находится в зачаточном состоянии и может вызвать серьезные осложнения, такие как рак и даже смерть. Более того, пока неизвестны долгосрочные успехи и осложнения этого лечения.

Прочие соображения

Для пациентов с XLA не рекомендуется и опасно получать живые аттенуированные вакцина например, вживую полиомиелит, или корь, свинка, краснуха (Вакцина MMR ).[3] Особое внимание уделяется тому, чтобы избежать перорального использования живых аттенуированных Вакцина против полиомиелита типа САБИН который, как сообщается, вызывает полиомиелит у пациентов с XLA. Кроме того, неизвестно, активен ли вакцина в целом оказывают положительное влияние на пациентов с XLA, поскольку у них отсутствует нормальная способность поддерживать иммунная память.

Пациенты с XLA особенно чувствительны к вирусам Энтеровирус семье, и в основном: вирус полиомиелита, вирус Коксаки (болезнь рук, ног и рта) и Эховирусы. Это может вызвать серьезные Центральная нервная система состояния как хронические энцефалит, менингит и смерть. Экспериментальное противовирусное средство, плеконарил, активен против пикорнавирусы. Однако пациенты с XLA, по-видимому, невосприимчивы к Вирус Эпштейна-Барра (EBV), поскольку им не хватает зрелых В-клетки (и, следовательно, корецепторы HLA), необходимые для вирусной инфекции.[7] Пациенты с XLA также чаще страдают септическим артритом.[4]

Неизвестно, могут ли пациенты с XLA генерировать аллергическая реакция, поскольку им не хватает функциональных IgE антитела. У пациентов с XLA нет особой опасности при контакте с домашними животными или на открытом воздухе.[3] В отличие от других начальных иммунодефициты Пациенты с XLA не подвергаются большему риску развития аутоиммунный болезни.

Агаммаглобулинемия (XLA) похожа на первичное иммунодефицитное заболевание. Гипогаммаглобулинемия (CVID ), и их клинические условия и лечение практически идентичны. Однако, хотя XLA является врожденным заболеванием с известными генетическими причинами, CVID может возникать в зрелом возрасте, и его причины еще не изучены. Кроме того, для Х-связанной агаммаглобулинемии была описана пара аутосомно-рецессивных мутаций гена агаммаглобулинемии, включая мутации в IGHM. [8], IGLL1[9], CD79A / B [10][11], МЛРД [12] и делеция терминальной хромосомы 14q32.33.[13]

XLA также исторически ошибочно считали Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), ​​гораздо более серьезный иммунодефицит («Мальчики пузыря»). лабораторная мышь, XID, используется для изучения XLA. Эти мыши имеют мутированную версию мышиного гена Btk и демонстрируют такой же, но более мягкий иммунодефицит, как у XLA.[нужна цитата ]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Кожные болезни Эндрюса: клиническая дерматология. Saunders Elsevier. ISBN  0-7216-2921-0.
  2. ^ «Х-связанная агаммаглобулинемия: иммунодефицитные расстройства: руководство Merck Professional». Получено 2008-03-01.
  3. ^ а б c d е ж г час я Х-связанная агаммаглобулинемия Справочник пациента и семьи по первичным иммунным заболеваниям. Третье издание. 2001. Опубликовано Фондом иммунодефицита.
  4. ^ а б c d Чун, Джин-Кён; Ли, Тэк Джин; Сон, Джэ Ву; Линтон, Джон А; Ким, Дон Су (29 февраля 2008 г.). «Анализ клинических проявлений болезни Брутона: обзор 20-летних накопленных данных от педиатрических пациентов в больнице Северанс». Йонсей Медицинский журнал. 49 (1): 28–36. Дои:10.3349 / ymj.2008.49.1.28. ISSN  0513-5796. ЧВК  2615253. PMID  18306466.
  5. ^ Махмуди, Масуд (2007). Аллергия и астма: практическая диагностика и лечение. McGraw-Hill Professional. ISBN  978-0-07-147173-2.
  6. ^ Bruton OC (1952). «Агаммаглобулинемия». Педиатрия. 9 (6): 722–8. PMID  14929630.. Воспроизведено в Бакли CR (1998). «Агаммаглобулинемия, полковник Огден К. Брутон, Массачусетс, США, педиатрия, 1952; 9: 722-728». Педиатрия. 102 (1 Pt 2): 213–5. PMID  9651432.
  7. ^ Фолкнер Г.К., Берроуз С.Р., Ханна Р., Мосс Д.Д., Берд А.Г., Кроуфорд Д.Х. (февраль 1999 г.). «Пациенты с Х-связанной агаммаглобулинемией не инфицированы вирусом Эпштейна-Барра: последствия для биологии вируса». Журнал вирусологии. 73 (2): 1555–64. Дои:10.1128 / JVI.73.2.1555-1564.1999. ЧВК  103980. PMID  9882361.
  8. ^ https://omim.org/entry/601495. Отсутствует или пусто | название = (Помогите)
  9. ^ https://omim.org/entry/613500. Отсутствует или пусто | название = (Помогите)
  10. ^ https://omim.org/entry/613501. Отсутствует или пусто | название = (Помогите)
  11. ^ https://omim.org/entry/612692. Отсутствует или пусто | название = (Помогите)
  12. ^ https://omim.org/entry/613502. Отсутствует или пусто | название = (Помогите)
  13. ^ Гейер, Кристоф (октябрь 2017 г.). «Терминальная делеция 14q32.33 как новая причина агаммаглобулинемии». Клиническая иммунология. 183: 41–45. Дои:10.1016 / j.clim.2017.07.003. PMID  28705765.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы