Синдром умственной отсталости альфа-талассемии - Alpha-thalassemia mental retardation syndrome

Синдром умственной отсталости альфа-талассемии
Другие именаСиндром ATR-X
Atr-x.jpg
Ребенок 8 лет с характерными чертами лица синдрома ATR-X. Обратите внимание на вздернутую переднюю линию волос, гипертелоризм, эпикантические складки, плоскую переносицу, небольшой треугольный вздернутый нос, скошенную верхнюю губу, вывернутую нижнюю губу и гипотоническое лицо.

Синдром умственной отсталости альфа-талассемии (ATRX), также называемый альфа-талассемия Х-сцепленная умственная отсталость неделеционного типа или же Синдром ATR-X,[1] Х-сцепленное рецессивное состояние, связанное с мутацией в ATRX ген.[2] Мужчины с этим заболеванием обычно умеренно умственно отсталый и иметь физические характеристики, включая грубые черты лица, микроцефалия (небольшой размер головы), гипертелоризм (широко расставленные глаза), вдавленная переносица, скошенная верхняя губа и вывернутая нижняя губа.[3] Легкая или умеренная анемия, связана с альфа-талассемия, является частью условия.[4] Самки с этим мутировавший ген не имеют конкретных признаков или особенностей, но если они есть, они могут демонстрировать инактивация искаженной Х-хромосомы.

Эпигенетика

«Роль ATRX как регулятора гетерохроматин динамика повышает вероятность того, что мутации в ATRX может привести к последующему транскрипционный эффекты всего комплекса генов или повторяющихся регионов, вовлеченных в глобальный контекст расстройства, в дополнение к объяснению фенотипических различий у этих пациентов. Например, ATRX мутации влияют на выражение альфа-глобин кластер генов, вызывая альфа-талассемию ».[5] ATRX взаимодействует с транскрипцией кофактор DAXX и кластер генов альфа-глобина.[5][6] Вместе они все несут ответственность за внесение гистон H3.3 в теломерный и перицентромерный регионы. Они также несут ответственность за регулирование экспрессии генов в этих регионах.[5] ATRX характеризуется гипо- и гиперметилированный регионы.[5] Важно понимать, что наличие мутации в ATRX ген не обязательно гарантирует наличие у пациента синдрома ATR-X.[5] Однако у пациентов с ATR-X обычным явлением является глобальное гиперметилирование обычно неметилированных областей, таких как Острова CpG и промоутеры.[5] Некоторые из генов, которые претерпевают изменения метилирования, ответственны за биосинтетический, метаболические процессы и метилирование, и 42,5% этих генов присутствуют в теломерных и перицентромерных областях.[5] К паре этих генов относятся: PRDM9 и 2-BHMT2.[5] PRDM9 кодирует гистоновую H3-лизин-4-триметилтрансферазу, которая является известной мишенью для ATRX, и 2-BHMT2 кодирует бетаин-гомоцистеинметилтрансферазу, которая катализирует метилирование гомоцистеин.[5]

Ассоциацию ATR можно разделить на две группы. Пациенты с синдромом ATR-16 имеют делецию 1-2Mb в верхней части хромосома 16 p-arm и связаны с менделевской наследственностью а-талассемии.[7] Пациенты с синдромом ATR-X не имеют делеции в хромосоме 16, а-талассемия встречается редко, и этот синдром согласуется с Х-сцепленным рецессивным наследованием.[8] Однако обе группы имеют схожие фенотипы.[9] Фенотипы, возникающие в результате ATR-X, обусловлены асимметричной x-инактивацией.[9] Когда X-инактивация происходит случайно, половина клеток самки-носителя будет содержать аномалию.[9] Когда X-инактивация искажена, более 50% одной X-хромосомы становятся неактивными, и если эта X-хромосома передается мужчине, у него будет более высокий процент гетерохроматина.[9] Локус ATR-X охватывает центр управления Xist, который регулирует X-инактивацию.[10] Когда есть мутация XH2 в локусе ATR-X, это указывает на то, что Xist инактивирует хромосому, увеличивая количество гетерохроматина у мужчин.[10]

Среди регуляторов транскрипции также присутствует эпигенетика. ATR-X вызывается мутациями XH2 в области Xq13.3, а XH2 принадлежит к подгруппе SNF2.[10] Эта группа важна для регулирования транскрипции альфа-генов.[10]

Диагностика

Рекомендации

  1. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 301040
  2. ^ Medina CF, Mazerolle C, Wang Y и др. (Март 2009 г.). «Измененные зрительные функции и выживаемость интернейронов у мышей с нокаутом Atrx: вывод для человеческого синдрома». Гм. Мол. Genet. 18 (5): 966–77. Дои:10.1093 / hmg / ddn424. PMID  19088125.
  3. ^ Роберт Дж. Горлин; Мейер Майкл Коэн; Рауль К. М. Хеннекам (2001). Синдромы головы и шеи. Издательство Оксфордского университета. п. 986. ISBN  0-19-511861-8.
  4. ^ Стивенсон, Роджер Э. (1993-01-01). Пагон, Роберта А .; Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Уоллес, Стефани Э .; Амемия, Энн; Бин, Лора JH; Bird, Thomas D .; Долан, Синтия Р .; Фонг, Чин-То (ред.). Синдром интеллектуальной инвалидности, связанный с альфа-талассемией X. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301622.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я (Schenkel et al., 2017)
  6. ^ Ивасе и др., 2011)
  7. ^ (Хиггс и др., 1989)
  8. ^ (Харви и др., 1990)
  9. ^ а б c d (Гиббонс и др., 1992)
  10. ^ а б c d (Гиббонс, Пикеттс, Виллард и Хиггс, 1995 г.)
  • Гиббонс, Ричард; Пикетс, Дэвид; Виллар, Лоран; Хиггс, Дуглас (1995). «Мутации в предполагаемом глобальном регуляторе транскрипции вызывают Х-сцепленную умственную отсталость с альфа-талассемией (синдром ATR-X)». Клетка. 80 (6): 837–845. Дои:10.1016/0092-8674(95)90287-2. PMID  7697714. S2CID  16411046.
  • Хиггс, Д; Виккерс, М; Уилки, А; Преториус, I; Джарман, А; Weatherall, D (1989). «Обзор молекулярной генетики кластера генов альфа-глобинга человека». Кровь. 73 (5): 1081–1104. Дои:10.1182 / blood.V73.5.1081.1081. PMID  2649166.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация