Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома яичка - Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma

Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома яичка
Другие именаPT-DLBCL; диффузная В-крупноклеточная лимфома яичка; диффузная В-крупноклеточная лимфома яичек
СпециальностьГематология; онкология
Симптомыувеличение яичко масса
Осложненияметастазы, особенно Центральная нервная система и не вовлеченное яичко
Прогнозохраняемый

Первичная диффузная большая B-клеточная лимфома яичка (PT-DLBCL), также называемая диффузной большой B-клеточной лимфомой яичка и диффузная большая B-клеточная лимфома яичек, является вариантом Диффузные большие В-клеточные лимфомы (DLBCL). DLBCL - это большая и разнообразная группа В-клетка злокачественные новообразования, подавляющее большинство которых (-85%) относятся к типу диффузная В-клеточная лимфома большого размера, не уточненная иначе (DLBCL, БДУ). PT-DLBCL - это вариант DLBCL, NOS, который включает один или, в редких случаях, оба яички. Другие варианты и подтипы DLBCL могут вовлекать семенники, распространяясь на них из своих первичных мест происхождения в других тканях. PT-DLBCL отличается от этих других DLBCL тем, что он начинается в семенниках и затем может распространяться на другие участки.[1]

B-клетки в PT-DLBCL являются злокачественными. лимфоциты которые обычно функционируют в гуморальный иммунитет компонент адаптивная иммунная система секретируя антитела которые, например, связываются и нейтрализуют инвазивные патогены.[1] Примерно в 75% случаев PT-DLBCL эти злокачественные B-клетки называют «активированными B-клетками», чтобы отличить их от «B-клеток зародышевого центра». В то время как DLBCL может включать любой тип B-клеток, различные формы и подтипы DLBCL, которые включают активированные B-клетки, являются более агрессивными и могут потребовать различных методов лечения, чем те, которые включают B-клетки зародышевого центра.[2]

Лимфомы которые начинаются в яичках, то есть первичные лимфомы яичек (PTL), являются редкими формами лимфомы, которые составляют 1-2% всех неходжкинские лимфомы и 5% всех злокачественных новообразований яичек. PT-DLBCL на сегодняшний день является наиболее распространенной формой PTL,[3] приходится> 85% всех случаев ЛТЗ.[4] Другие формы PTL включают яички лимфома из клеток мантии, В-клеточная лимфома экстранодальной маргинальной зоны, экстранодальная NK / Т-клеточная лимфома, носовой тип, периферическая Т-клеточная лимфома, активин-рецептор-подобная киназа-1 - отрицательная анапластическая крупноклеточная лимфома, и фолликулярная лимфома детского типа.[4] Некоторые европейские исследователи объединили PT-DLBCL и большинство последних лимфом в группу лимфом, названную «неходжкинской примитивной лимфомой яичек».[5][6]

Все формы PTL, кроме фолликулярной лимфомы детского типа, являются высокоагрессивными злокачественными новообразованиями.[4] PT-DLBCL не является исключением из этого правила: он начинается в яичке, часто распространяется на контралатеральное (т. Е. Не вовлеченное) яичко, а также на Центральная нервная система и на других участках, и обычно повторяется после лечения.[7] Как следствие, болезнь длилась 5 лет. выживание по конкретной причине всего ~ 60%.[1] Добавление иммунотерапевтический препарат, средство, медикамент, ритуксимаб, к стандарту химиотерапия Протоколы несколько улучшили лечение большинства случаев этого заболевания.[7] К тому же, клинические испытания испытывают новые препараты для предотвращения рецидивов и лечения PT-DLBCL.[2]

Патофизиология

PT-DLBCL развивается в привилегированный иммунитет сайт, яичко, которое находится внутри гемато-семенниковый барьер. Привилегированные с иммунитетом сайты - это святилища, где ненормально антигены которые происходят в них, например, те, которые экспрессируются на раковых клетках, не вызывают подавляющие развитие и подавляющие рост действия система иммунного надзора.[7] Поскольку PT-DLBCL часто распространяется от своего источника в одном яичке к другим иммунным привилегированным участкам, таким как центральная нервная система и контралатеральное яичко, развитие и / или прогрессирование заболевания, по-видимому, зависит от уклонения от иммунной атаки. Кроме того, неопластические B-клетки при этом заболевании приобретают аномалии в их экспрессии определенных генов, которые в дальнейшем позволяют им ускользать. иммунные ответы. Они имеют потеря функции мутации в бета-2 макроглобулин ген, B2M (~ 17% случаев); инактивирующие мутации в CARD-домене семейства NLR, содержащем 5 генов, NLRC5 (10% случаев); и прирост количества копий участков ДНК в длинных плечах хромосомы 18 в положении 13.1 и хромосоме 12 в положениях 13,42, что приводит к сверхэкспрессии гена члена 3 подсемейства А лейкоцитарного иммуноглобулиноподобного рецептора, LILRA3. Эти и, возможно, другие неопознанные генные аномалии вызывают полную потерю экспрессии MHC класс I и MHC класс II белки в> 65% всех случаев PT-DLBCL. Белки MHC класса I и II необходимы иммунным клеткам, чтобы идентифицировать их и атаковать их. Неопластические В-клетки в PT-DLBCL также демонстрируют усиление и усиление CD274 и PDCD1LG2, которые являются генами лигандов, способствующих смерти, PDL1 и PDL2, соответственно. Сверхэкспрессия этих белков-лигандов подавляет иммунные ответы различных типов клеток.[8]

Неопластические клетки в PT-DLBCL имеют удаления в одном или обоих экземплярах CDKN2A ген, который может привести к нестабильность генома, то есть высокая скорость приобретения других генетических аномалий. Эти клетки также приобрели мутации в: 1) то MYD88 ген (~ 83% случаев), PIM1 и / или PIM2 гены (~ 73% случаев), CARD11 ген (~ 16% случаев), TNFAIP3 ген (3-15% случаев pf),[8] и НФКБИЗ ген (~ 40% случаев),[2] любой из которых может привести к чрезмерному срабатыванию NF-κB сигнальный путь и тем самым продлевают выживаемость клеток; 2) то CD79B ген (~ 50% случаев), который может приводить к гиперактивации Пути передачи сигналов рецептора В-клеток и тем самым стимуляция пролиферации и выживания клеток.[8] 3) гены для AKT1, AKT2, и PIK3CB, любой из которых может привести к чрезмерной активации Сигнальный путь PI3K / AKT / mTOR и, следовательно, чрезмерная пролиферация и выживаемость клеток; 4) то МОЙ С ген (~ 15% случаев), который может приводить к повышенной клеточной пролиферации; и 5) то BCL2 ген (~ 10% случаев), который приводит к увеличению выживаемости клеток.[2]

Эти данные предполагают, что в PT-DLBCL B-клетки, изолированные в привилегированной иммунной среде яичек, приобретают ряд генетических аномалий, которые способствуют их развитию. генетическая нестабильность (т. е. развитие большего количества генетических аномалий), дальнейшее ускользание от иммунной системы и нарушение регуляции ключевых сигнальных путей, которые стимулируют их размножение, выживание и другие проявления злокачественного поведения. Некоторые из этих генетических аномалий и нерегулируемых сигнальных путей являются потенциальными мишенями для лечения болезни.[2][8]

Презентация

PT-DBCL на сегодняшний день является наиболее распространенной формой рака яичек у мужчин старше 60 лет.[2] Обычно развивается в этой возрастной группе (медиана возраст ~ 65 лет, диапазон 10–96 лет) и проявляется в виде безболезненного образования яичка или опухоли в одном яичке или, в ~ 6% случаев, обоих яичках:[1] PT-DLBCL является наиболее распространенным раком яичек, который проявляется при заболевании обоих яичек.[8] Около 30-40% заболевших обращаются одновременно с гидроцеле яичка, то есть увеличенное яичко из-за скопления прозрачной жидкости.[9] Опухоли обычно увеличиваются в размерах быстрыми темпами, могут локально распространяться и вовлекать придаток яичка, семенной канатик, мошонка кожный и / или региональный лимфатический узел, и может вызвать острую боль в мошонке. Около 10%[1] до 33%[9] людей имеют B симптомы например лихорадка, ночные поты, и потеря веса. Первоначальные лабораторные исследования показывают увеличение сыворотки лактатдегидрогеназа уровни в трети случаев.[1] Около 80% людей имеют либо локализованные Анн-Арбор, этап I или локально продвинутый Анн-Арбор, этап II болезнь. Оставшиеся ~ 20% случаев имели диссеминированное заболевание III или IV стадии по Анн-Арбору, которое распространилось на лимфатические узлы брюшной полости. Кольцо Вальдейра из лимфоидная ткань что окружает носоглотка и ротоглотка, контралатеральное яичко, кожа, легкое,[9] и, самое главное, паренхима из и / или лептомембраны окружает головной или спинной мозг.[7]

Диагностика

Диагноз PT-DLBCL зависит от исследования гистология то есть микроскопическая анатомия биоптатов, взятых из опухолей. Большинство этих опухолей большие, например ~ 6 сантиметров и показывают В-клетки лимфоидной опухоли среднего и большого размера[10] которые напоминают центробласты[1] диффузно инфильтрируя и стирая архитектуру пораженной ткани.[8] Незлокачественный Т-клетка лимфоциты перемежаются со злокачественными В-клетками, и их присутствие в большом количестве (т.е.> 15% ядерных клеток) может указывать на более благоприятный прогноз.[10] Эти неопластический опухолевые клетки экспрессируют различные маркерные белки В-клеток, включая CD19, CD20, CD22, и CD79a. Они также могут выражать CD10 (30-60% случаев), IRF4 (35-65% случаев), и ядерный BCL6 (60-90% случаев);[2] ~ 80% случаев являются «двойными экспрессорами» белковых продуктов МОЙ С и BCL2 гены cMYC и Bcl-2 соответственно.[8] Это быстро пролиферирующие клетки, что определяется тестирование на окрашивание Ki-67.[9] По крайней мере, в семидесяти пяти процентах случаев эти злокачественные клетки могут быть классифицированы как B-клетки, активированные не зародышевым центром, то есть ABC, а не как B-клетки зародышевого центра, т.е. GBC, варианты диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, не иначе. указано (см. варианты DLBCL, БДУ ).[2] Флуоресцентная гибридизация in situ, Секвенирование ДНК, и другие анализы генов этих клеток могут быть использованы для идентификации связанных с генами аномалий, подробно описанных в вышеупомянутом разделе патофизиологии.[2][8] Учитывая склонность этой опухоли к распространению за пределы яичек и к рецидиву на экстра-тестикулярных участках (см. Следующий раздел), всех пациентов следует обследовать на предмет стадии их заболевания.[2] Как правило, эта постановка должна включать позитронно-эмиссионная томография, компьютерная томография, или магнитно-резонансная томография; поясничная пункция (т.е. спинномозговая пункция) с исследованием спинномозговая жидкость полученные из спинномозговой пункции на наличие злокачественных В-клеток;[2] и в случаях, когда эти тесты отрицательны, исследование костного мозга на наличие злокачественных В-клеток.[11]

лечение

PT-LBCL лечили главным образом ЧОП режим, используемый в большинстве случаев DLBCL, БДУ. Этот режим состоит из трех химиотерапия наркотики (циклофосфамид, гидроксидоксорубицин, и онковин ) плюс глюкокортикоид (либо преднизон или преднизолон );[12] это достигнуто полная ремиссия ставки> 50%,[6] 5 лет медиана в общем и целом и выживаемость без прогрессирования раз в 49 и 96 месяцев соответственно, и выживание по конкретной причине ставки на 5 лет ~ 60%.[1] Однако частота рецидивов заболевания при этом режиме была высокой: рецидивы со стороны центральной нервной системы возникали через 5 и 10 лет в 20% и 35% случаев соответственно, а рецидивы контралатеральных яичек через 10-15 лет - в 5-35% случаев. .[6] Совсем недавно иммунотерапевтический препарат, ритуксимаб был добавлен в полк химиотерапии CHOP, чтобы сформировать R-CHOP химиоиммунотерапия режим.[2] Ритуксимаб - это моноклональное антитело который связывается с белком CD20, например, B-клетки, и тем самым нацелены на эти клетки для атаки адаптивной иммунной системой хозяина.[13] Добавление ритуксимаба улучшило терапевтическую эффективность схемы CHOP почти во всех формах DLBCL, но было несколько менее успешным при PT-DLBCL, прежде всего потому, что он не пересекает гематоэнцефалический барьер в значительных количествах и поэтому не может лечить или предотвращать поражение центральной нервной системы.[2] Следовательно, текущие рекомендации по PT-DLBCL включают: 1) режим R-CHOP;[7] 2) системная терапия с высокой дозировкой метотрексат, лекарство, проникающее через гематоэнцефалический барьер, или, в случаях непереносимости системного метотрексата в высоких дозах, интратекальный (т.е. вводится непосредственно в спинномозговая жидкость центральной нервной системы) метотрексат;[2] и 3) лучевая терапия к контралатеральному яичку.[7][11] В случаях с поражением центральной нервной системы при обращении рекомендуется R-CHOP плюс высокие внутривенные и интратекальные дозы метотрексата; для случаев лимфоматозный менингит Рекомендуется R-CHOP плюс цитарабин; и в случаях, когда у пациентов нарушена сердечная функция и, следовательно, они не могут переносить кардиотоксический препарат, гидроксидоксорубицин, R-CEOP (заменители этопозид для гидроксидоксорубицина) рекомендуется.[14]

Новые клинические исследования

Поскольку неясно, снижает ли терапия метотрексатом частоту рецидивов центральной нервной системы при PT-DLBCL,[7] а II фаза несравнительного клинического исследования для определения осуществимости и токсичности схемы R-CHOP плюс интратекальный липосомальный цитарабин и системный метотрексат в промежуточных дозах с последующей локорегиональной лучевой терапией только что завершились.[15] Ожидаются результаты этого исследования, особенно в том, что касается поражения центральной нервной системы.[6] Другие клинические исследования стремятся определить, ибрутиниб (ингибитор передачи сигналов B-клеточного рецептора, который вызывает апоптоз, т.е. смерть)[2] леналидомид (механизм действия неясен), моноклональные антитела (например, атезолизумаб, дурвалумаб, или пембролизумаб ), которые ингибируют действие PDLI), или препараты, которые ингибируют сигнальный путь NF-κB или PI3K / AKT / mTOR (т. е. Копанлисиб, ONC210, акалабрутиниб, и TAK659 [16]), при добавлении к схеме R-CHOP, может предотвращать или лечить поражение центральной нервной системы при различных формах лимфомы и, следовательно, может быть полезным при PT-DLBCL.[2]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час Суксвай Н., Ляпичев К., Хури Д.Д., Медейрос Л.Дж. (январь 2020 г.). «Диффузные варианты большой В-клеточной лимфомы: обновление». Патология. 52 (1): 53–67. Дои:10.1016 / j.pathol.2019.08.013. PMID  31735345.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п Twa DD, Mottok A, Savage KJ, Steidl C (май 2018 г.). «Патобиология первичной диффузной большой B-клеточной лимфомы яичка: значение для новых методов лечения». Отзывы о крови. 32 (3): 249–255. Дои:10.1016 / j.blre.2017.12.001. PMID  29289361.
  3. ^ Motyčková M, Vosáhlová V, Belada D, Šimkovič M, ák P (лето 2017). «[Первичная лимфома яичка]». Внитрни Лекарства (на чешском языке). 63 (6): 415–422. PMID  28840738.
  4. ^ а б c Чеа С.Ю., Вирт А., Сеймур Дж. Ф. (январь 2014 г.). «Первичная лимфома яичка». Кровь. 123 (4): 486–93. Дои:10.1182 / кровь-2013-10-530659. PMID  24282217.
  5. ^ Sénéchal C, Saint F, Petit T, Petit J (март 2009 г.). «[Неходжкинская примитивная лимфома яичка: долгосрочный прогноз, связанный с лечением, сочетающим системную и интратекальную химиотерапию]». Progrès en Urologie (На французском). 19 (3): 209–14. Дои:10.1016 / j.purol.2008.11.011. PMID  19268261.
  6. ^ а б c d Ротару И., Нацеа Дж. Г., Фоарфа М.К., Чиовича Д.В., Патрашку А.М. (2018). «Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома яичка». Румынский журнал морфологии и эмбриологии. 59 (2): 585–589. PMID  30173267.
  7. ^ а б c d е ж г Оллила Т.А., Ольшевский А.Дж. (июнь 2018 г.). «Экстранодальная диффузная В-крупноклеточная лимфома: молекулярные особенности, прогноз и риск рецидива центральной нервной системы». Современные варианты лечения в онкологии. 19 (8): 38. Дои:10.1007 / s11864-018-0555-8. ЧВК  6294323. PMID  29931605.
  8. ^ а б c d е ж г час King RL, Goodlad JR, Calaminici M, Dotlic S, Montes-Moreno S, Oschlies I, Ponzoni M, Traverse-Glehen A, Ott G, Ferry JA (декабрь 2019 г.). «Лимфомы, возникающие в иммунных привилегированных участках: понимание биологии, диагностики и патогенеза». Вирховский архив. 476 (5): 647–665. Дои:10.1007 / s00428-019-02698-3. PMID  31863183. S2CID  209429124.
  9. ^ а б c d Локеш К.Н., Сатьянараянан В., Кунтегоуданахалли С.Л., Суреш Т.М., Дасаппа Л., Канакасетти ГБ (июль 2014 г.). «Первичная диффузная В-клеточная лимфома яичка: опыт единого центра и обзор литературы». Анналы урологии. 6 (3): 231–4. Дои:10.4103/0974-7796.134277. ЧВК  4127860. PMID  25125896.
  10. ^ а б Magnoli F, Bernasconi B, Vivian L, Proserpio I, Pinotti G, Campiotti L, Mazzucchelli L, Sessa F, Tibiletti MG, Uccella S (декабрь 2018 г.). «Первичные экстранодальные диффузные большие В-клеточные лимфомы: много участков, много образований? Клинико-патологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследование 106 случаев». Генетика рака. 228-229: 28–40. Дои:10.1016 / j.cancergen.2018.08.001. PMID  30553470.
  11. ^ а б Ма Р.З., Тиан Л., Тао Л.Й., Хе Х.Й., Ли М., Лу М., Ма Л.Л., Цзян Х., Лу Дж. (2018). «Факторы выживаемости и прогностические факторы первичной лимфомы яичек: два десятилетия одноцентрового опыта». Азиатский журнал андрологии. 20 (6): 615–620. Дои:10.4103 / aja.aja_73_18. ЧВК  6219299. PMID  30246707.
  12. ^ Кабанильяс Ф., Шах Б. (декабрь 2017 г.). «Достижения в диагностике и лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы». Клиническая лимфома, миелома и лейкемия. 17 (12): 783–796. Дои:10.1016 / j.clml.2017.10.007. PMID  29126866. S2CID  25304758.
  13. ^ Ли С., Янг К.Х., Медейрос Л.Дж. (январь 2018 г.). «Диффузная В-клеточная лимфома большого размера». Патология. 50 (1): 74–87. Дои:10.1016 / j.pathol.2017.09.006. PMID  29167021.
  14. ^ Патраску AM, Nacea J, Patrascu Ş, Goganau A, Delcea F, Mogoanta L, Rotaru I (2017). «Варианты лечения диффузной В-клеточной лимфомы - ретроспективное исследование и обзор литературы». Текущий журнал медицинских наук. 43 (3): 269–274. Дои:10.12865 / CHSJ.43.03.15. ЧВК  6284846. PMID  30595888.
  15. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00945724?cond=primary+testicular+diffuse+large+B-cell+lymphoma&draw=2&rank=1
  16. ^ https://www.cancer.gov/publications/ dictionaries/cancer-drug/def/spleen-tyrosine-kinase-inhibitor-tak-659