ABCA4 - ABCA4

ABCA4
Идентификаторы
Псевдонимы	ABCA4, AW050280, Abc10, Abcr, D430003I15Rik, RmP, ARMD2, CORD3, FFM, RP19, STGD, STGD1, АТФ-связывающая кассета подсемейства А член 4
Внешние идентификаторы	OMIM: 601691 MGI: 109424 ГомолоГен: 298 Генные карты: ABCA4
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 1 (человек)[1] Группа 1п22.1 Начните 93,992,834 бп[1] Конец 94,121,148 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 3 (мышь)[2] Группа 3 G1 | 3 52,94 см Начните 122,044,443 бп[2] Конец 122,180,123 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • Активность АТФазы, связанная с трансмембранным перемещением веществ • связывание нуклеотидов • активность переносчика фосфолипидов • GO: 0004012 АТФаза-связанная внутримембранная активность переносчика липидов • Связывание АТФ • фосфатидилэтаноламин-транслокационная активность АТФазы • АТФазная активность • транспортная деятельность • активность переносчика липидов Сотовый компонент • неотъемлемый компонент мембраны • внутриклеточная мембраносвязанная органелла • мембрана • внешний сегмент фоторецептора • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • мембрана фоторецепторного диска • эндоплазматический ретикулум Биологический процесс • ответ на стимул • перенос фосфолипидов на мембрану • ретиноидный метаболический процесс • фототрансдукция, видимый свет • поддержание фоторецепторных клеток • визуальное восприятие • транслокация фосфолипидов • липидный транспорт • трансмембранный транспорт Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	24	11304
Ансамбль	ENSG00000198691	ENSMUSG00000028125
UniProt	P78363	O35600
RefSeq (мРНК)	NM_000350	NM_007378
RefSeq (белок)	NP_000341	NP_031404
Расположение (UCSC)	Chr 1: 93.99 - 94.12 Мб	Chr 3: 122.04 - 122.18 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

АТФ-связывающая кассета, подсемейство A (ABC1), член 4, также известен как ABCA4 или ABCR, это белок который у человека кодируется ABCA4 ген.^[5][6][7]

ABCA4 является членом АТФ-связывающий кассетный транспортер подсемейство генов A (ABC1), обнаруженное исключительно в многоклеточных эукариоты.^[5] Ген был впервые клонирован и охарактеризован в 1997 году как ген, вызывающий Болезнь Штаргардта, аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее дегенерация желтого пятна.^[8] В ABCA4 ген транскрибирует большой специфический для сетчатки белок с двумя трансмембранными доменами (TMD), двумя гликозилированный внеклеточный домены (ECD) и два нуклеотид -связывающие домены (NBD). Белок ABCA4 почти исключительно экспрессируется в сетчатка локализация во внешнем сегменте кромок диска стержневые фоторецепторы.^[9]

Структура

Ранее известная как белок обода фоторецептора RmP или ABCR, недавно предложенная структура ABCA4 состоит из двух трансмембранных доменов (TMD), двух больших гликозилированных внецитозольных доменов (ECD) и двух внутренних нуклеотид-связывающих доменов (NBD). Одна TMD проходит через мембраны с шестью белками, соединенными вместе, чтобы сформировать домен. TMD обычно не консервативны в геномах из-за своей специфичности и разнообразия функций в качестве каналов или контроллеров связывания лиганда. Однако NBDs высоко консервативны в разных геномах - наблюдение, согласно которому они связываются и гидролизуют АТФ. NBD связывает аденозинтрифосфат молекулы (АТФ) для использования высокоэнергетических неорганических фосфат осуществить изменение конформации транспортера ABC. Переписано ABCA4 формируется в гетеродимер: два димеризованных отсека канала отличаются друг от друга. Когда TMD расположены в мембране, они образуют бочкообразную структуру, проницаемую для ретиноид лиганды и контролируют доступ канала к его сайтам связывания.^[10] Как только АТФ гидролизуется в NBD канала, NBD объединяются, чтобы наклонить и изменить TMD, чтобы модулировать связывание лиганда с каналом.^[11] Недавно предложенная модель переноса ретиноидов, происходящая в результате попеременного воздействия внешних и внутренних сайтов связывания лиганда TMD, все контролируемые связыванием АТФ, основана на недавнем структурном анализе бактериальных переносчиков ABC.

Функция

ABCR локализуется на кромках дисков наружных сегментов стержней и конусов. ABCR экспрессируется намного меньше, чем родопсин, примерно 1: 120. Сравнения между млекопитающими ABCA4 к другим ABC, клеточная локализация ABCA4 и анализ ABCA4 нокаутные мыши предполагают, что ABCA4 может функционировать как ретиноид, направленный внутрь флиппас.^[12] Флиппаза - это трансмембранный белок, который «переворачивает» свою конформацию для транспортировки материалов через мембрану. В случае ABCA4 флиппаза облегчает перенос N-ретинил-фосфатидилэтаноламин (NR-PE), ковалентный аддукт полностью транс ретинальдегид (ATR) с фосфатидилэтаноламином (PE), захваченным внутри диска в виде заряженных частиц, выходящих на цитоплазматическую поверхность.^[13] После транспортировки ATR восстанавливается до витамина А, а затем переносится в пигментный эпителий сетчатки, где он перерабатывается в 11-СНГ-ретинальный. Эта альтернативная модель доступа и выпуска для ABCA4 состоит из четырех шагов: (1) привязка АТФ к NBD, чтобы соединить два NBD вместе и обнажить сайт связывания с высоким сродством внешнего вестибюля, расположенный в TMD, (2) связывание NR-PE / ATR на внеклеточной стороне канала, (3) гидролиз АТФ, способствующий открытию ворот и перемещению NR- PE / ATR через мембрану к низкоаффинному сайту связывания на внутриклеточной части TMD и (4) высвобождение аденозиндифосфата (ADP ) и неорганические фосфат (П_я) для высвобождения связанного лиганда. После этого канал снова готов к переносу другой молекулы NR-PE / ATR.

N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (A2E)

В ABCR - / - нокаутная мышь имеет задержку адаптации к темноте, но нормальный конечный порог удилища относительно контрольных.^[12] Это свидетельствует о путях массовой трансмембранной диффузии, которые удаляют ATR / NR-PE из внеклеточных мембран. После обесцвечивания сетчатки ярким светом ATR / NR-PE значительно накапливается во внешних сегментах. Это накопление приводит к образованию токсичных катионных бис-пиридиниевая соль, N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (A2E), что вызывает у человека сухость и влажность возрастная дегенерация желтого пятна.^[14] Из этого эксперимента был сделан вывод, что ABCR играет важную роль в устранении накопления ATR / NR-PE для предотвращения образования A2E на внеклеточных поверхностях фоторецепторов во время восстановления отбеливания.

Клиническое значение

Мутации в ABCA4 ген, как известно, вызывает аутосомно-рецессивное заболевание макулярной дистрофии Штаргардта (STGD), которое является наследственным ювенильным дегенерация желтого пятна заболевание, вызывающее прогрессирующую потерю фоторецепторных клеток. STGD характеризуется снижением остроты зрения и цветового зрения, потерей центрального (макулярного) зрения, задержкой адаптации к темноте и накоплением аутофлуоресцирующего липофусцина RPE.^[14] Удаление NR-PE / ATR, по-видимому, имеет большое значение для восстановления нормального отбеливания и для смягчения стойких опсин передача сигналов, которая вызывает дегенерацию фоторецепторов. ABCA4 также смягчает долгосрочные эффекты накопления ATR, что приводит к необратимому связыванию ATR со второй молекулой ATR и NR-PE с образованием дигидро-N-ретинилиден-N-ретинилфосфатидилэтаноламин (A2PE-H2). A2PE-H2 улавливает ATR и накапливается во внешних сегментах для дальнейшего окисления в N-ретинилиден-N-ретинилфосфатидилэтаноламин (A2PE). После дневного отделения дисков и фагоцитоза внешнего сегмента клетками RPE, A2PE гидролизуется внутри фаголизосомы RPE с образованием A2E.^[14] Накопление A2E вызывает токсичность на уровне первичного РПЭ и вторичное разрушение фоторецепторов при дегенерации желтого пятна.

Дополнительные заболевания, которые могут быть связаны с мутациями в ABCA4 включают желтое дно, конусно-стержневая дистрофия, пигментный ретинит, и возрастная дегенерация желтого пятна.

Исследование GENEVA Cleft Consortium впервые выявило, что ABCA4 связан с заячья губа и / или волчья пасть с несколькими маркерами, свидетельствующими о сцеплении и ассоциации на уровне значимости для всего генома.^[15] Хотя SNP в этом гене связаны с расщелиной губы / неба, отсутствуют функциональные данные или данные об экспрессии, подтверждающие, что он является причинным геном, который, вместо этого, может находиться в области, смежной с ABCA4.^[16] Сочетание общегеномная ассоциация, редкие варианты кодирующей последовательности, специфическая черепно-лицевая экспрессия и взаимодействие с IRF6 поддерживать роль смежных ARHGAP29 ген может быть вероятным причинным геном, играющим роль в несиндромной расщелине губы и / или неба.^[17]

Смотрите также

• АТФ-связывающий кассетный транспортер

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198691 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028125 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: АТФ-связывающая кассета ABCA4, подсемейство A (ABC1), член 4».
6. Алликметс Р., Сингх Н., Сан Х., Шройер Н.Ф., Хатчинсон А., Чидамбарам А., Джеррард Б., Бэрд Л., Стауффер Д., Пайффер А., Раттнер А., Смоллвуд П., Ли И., Андерсон К. Л., Льюис Р. А., Натанс Дж., Лепперт М. , Дин М., Лупски-младший (март 1997 г.). «Специфический для фоторецепторных клеток ген переносчика АТФ (ABCR) мутировал при рецессивной макулярной дистрофии Штаргардта». Природа Генетика. 15 (3): 236–46. Дои:10.1038 / ng0397-236. PMID  9054934.
7. Насонкин И., Иллинг М., Келер М.Р., Шмид М., Молдей Р.С., Вебер Б.Х. (январь 1998 г.). «Картирование стержневого переносчика фоторецепторов ABC (ABCR) на 1p21-p22.1 и идентификация новых мутаций при болезни Штаргардта». Генетика человека. 102 (1): 21–6. Дои:10.1007 / s004390050649. PMID  9490294.
8. Алликметс Р., Шройер Н.Ф., Сингх Н., Седдон Дж. М., Льюис Р. А., Бернштейн П. С., Пайффер А., Забриски Н. А., Ли И., Хатчинсон А., Дин М., Лупски Дж. Р., Лепперт М. (сентябрь 1997 г.). «Мутация гена болезни Штаргардта (ABCR) при возрастной дегенерации желтого пятна». Наука. 277 (5333): 1805–7. Дои:10.1126 / science.277.5333.1805. PMID  9295268.
9. Сан Х, Натанс Дж (2000). «ABCR: стержневой переносчик ABC, специфичный для фоторецепторов, ответственный за болезнь Штаргардта». Методы в энзимологии. 315: 879–97. Дои:10.1016 / S0076-6879 (00) 15888-4. ISBN  978-0-12-182216-3. PMID  10736747.
10. ван Меер Г., Хальтер Д., Спронг Х., Сомерхарью П., Эгмонд М.Р. (февраль 2006 г.). «ABC-переносчики липидов: экструдеры, флиппазы или активаторы без флопсов?». Письма FEBS. 580 (4): 1171–7. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.12.019. HDL:1874/19996. PMID  16376334.
11. Салливан Дж. М. (ноябрь 2009 г.). «В центре внимания молекулы: ABCA4 (ABCR) - фоторецепторная ретиноидная флипаза, направленная на импорт». Экспериментальные исследования глаз. 89 (5): 602–3. Дои:10.1016 / j.exer.2009.03.005. ЧВК  3371273. PMID  19306869.
12. Вен Дж., Мата Н. Л., Азарян С. М., Цеков Р. Т., Берч Д. Г., Трэвис Г. Х. (июль 1999 г.). «Понимание функции белка Rim в фоторецепторах и этиологии болезни Штаргардта из фенотипа мышей с нокаутом abcr». Ячейка. 98 (1): 13–23. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80602-9. PMID  10412977.
13. Molday RS, Beharry S, Ahn J, Zhong M (2006). «Связывание N-ретинилиден-PE с ABCA4 и модель его транспорта через мембраны». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 572: 465–70. Дои:10.1007/0-387-32442-9_64. ISBN  978-0-387-28464-4. PMID  17249610.
14. Маеда А., Маеда Т., Гольчак М., Пальчевски К. (сентябрь 2008 г.). «Ретинопатия у мышей, вызванная нарушением полного транс-ретинального клиренса». Журнал биологической химии. 283 (39): 26684–93. Дои:10.1074 / jbc.M804505200. ЧВК  2546559. PMID  18658157.
15. Диксон MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (март 2011 г.). «Расщелина губы и неба: понимание генетических влияний и факторов окружающей среды». Природа Обзоры Генетика. 12 (3): 167–78. Дои:10.1038 / nrg2933. ЧВК  3086810. PMID  21331089.
16. Beaty TH, Ruczinski I, Murray JC, Marazita ML, Munger RG, Hetmanski JB, Murray T., Redett RJ, Fallin MD, Liang KY, Wu T, Patel PJ, Jin SC, Zhang TX, Schwender H, Wu-Chou YH, Chen PK, Chong SS, Cheah F, Yeow V, Ye X, Wang H, Huang S, Jabs EW, Shi B, Wilcox AJ, Lie RT, Jee SH, Christensen K, Doheny KF, Pugh EW, Ling H, Scott AF (Сентябрь 2011 г.). «Доказательства взаимодействия генов и окружающей среды в полногеномном исследовании несиндромной волчьей пасти». Генетическая эпидемиология. 35 (6): 469–78. Дои:10.1002 / gepi.20595. ЧВК  3180858. PMID  21618603.
17. Лесли Э.Дж., Мансилла М.А., Биггс Л.С., Шуэтт К., Буллард С., Купер М., Даннвальд М., Лидрал А.С., Маразита М.Л., Бити Т.Х., Мюррей Дж.С. «Анализ экспрессии и мутаций указывает на ARHGAP29 как этиологический ген для заячьей губы с локусом волчьей пасти или без него, идентифицированный общегеномной ассоциацией на хромосоме 1p22». Исследование врожденных дефектов. Часть A, Клиническая и молекулярная тератология. 94 (11): 934–42. Дои:10.1002 / bdra.23076. ЧВК  3501616. PMID  23008150.

дальнейшее чтение

• Макдональд И.М. (июнь 2005 г.). «Генетические аспекты возрастной дегенерации желтого пятна». Канадский журнал офтальмологии. 40 (3): 288–92. Дои:10.1016 / S0008-4182 (05) 80071-7. PMID  15947798.
• Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода для облегчения открытия генов». Геномные исследования. 6 (9): 791–806. Дои:10.1101 / гр.6.9.791. PMID  8889548.
• Алликметс Р., Сингх Н., Сан Х., Шройер Н.Ф., Хатчинсон А., Чидамбарам А., Джеррард Б., Бэрд Л., Стауффер Д., Пайффер А., Раттнер А., Смоллвуд П., Ли И., Андерсон К. Л., Льюис Р. А., Натанс Дж., Лепперт М. , Дин М., Лупски-младший (март 1997 г.). «Специфический для фоторецепторных клеток ген переносчика АТФ (ABCR) мутировал при рецессивной макулярной дистрофии Штаргардта». Природа Генетика. 15 (3): 236–46. Дои:10.1038 / ng0397-236. PMID  9054934.
• Мартинес-Мир А., Байес М., Вилагелиу Л., Гринберг Д., Аюсо С., дель Рио Т., Гарсия-Сандовал Б., Буссалья Е., Байгет М., Гонсалес-Дуарте Р., Балселлс С. (февраль 1997 г.). «Новый локус аутосомно-рецессивного пигментного ретинита (RP19) соответствует 1p13-1p21». Геномика. 40 (1): 142–6. Дои:10.1006 / geno.1996.4528. HDL:10261/39369. PMID  9070931.
• Азарян С.М., Трэвис Г.Х. (июнь 1997 г.). «Белок обода фоторецептора представляет собой переносчик ABC, кодируемый геном рецессивной болезни Штаргардта (ABCR)». Письма FEBS. 409 (2): 247–52. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 00517-6. PMID  9202155.
• Сан Х., Натанс Дж. (Сентябрь 1997 г.). «ABCR Штаргардта локализуется на мембране диска наружных сегментов стержня сетчатки». Природа Генетика. 17 (1): 15–6. Дои:10.1038 / ng0997-15. PMID  9288089.
• Алликметс Р. (сентябрь 1997 г.). «Специфический для фоторецепторных клеток ген переносчика АТФ (ABCR) мутировал при рецессивной макулярной дистрофии Штаргардта». Природа Генетика. 17 (1): 122. Дои:10.1038 / ng0997-122a. PMID  9288113.
• Алликметс Р., Шройер Н.Ф., Сингх Н., Седдон Дж. М., Льюис Р. А., Бернштейн П. С., Пайффер А., Забриски Н. А., Ли И., Хатчинсон А., Дин М., Лупски Дж. Р., Лепперт М. (сентябрь 1997 г.). «Мутация гена болезни Штаргардта (ABCR) при возрастной дегенерации желтого пятна». Наука. 277 (5333): 1805–7. Дои:10.1126 / science.277.5333.1805. PMID  9295268.
• Мартинес-Мир А., Палома Е., Алликметс Р., Аюсо С., дель Рио Т., Дин М., Вилагелиу Л., Гонсалес-Дуарте Р., Балселлс С. (январь 1998 г.). «Пигментный ретинит, вызванный гомозиготной мутацией в гене болезни Штаргардта ABCR». Природа Генетика. 18 (1): 11–2. Дои:10.1038 / ng0198-11. HDL:10261/39477. PMID  9425888.
• Cremers FP, van de Pol DJ, van Driel M, den Hollander AI, van Haren FJ, Knoers NV, Tijmes N, Bergen AA, Rohrschneider K, Blankenagel A, Pinckers AJ, Deutman AF, Hoyng CB (март 1998 г.). «Аутосомно-рецессивный пигментный ретинит и дистрофия колбочек, вызванная мутациями сайта сплайсинга в гене болезни Штаргардта ABCR». Молекулярная генетика человека. 7 (3): 355–62. Дои:10,1093 / чмг / 7.3.355. PMID  9466990.
• Насонкин И., Иллинг М., Келер М.Р., Шмид М., Молдей Р.С., Вебер Б.Х. (январь 1998 г.). «Картирование стержневого переносчика фоторецепторов ABC (ABCR) на 1p21-p22.1 и идентификация новых мутаций при болезни Штаргардта». Генетика человека. 102 (1): 21–6. Дои:10.1007 / s004390050649. PMID  9490294.
• Гербер С., Розет Дж. М., ван де Поль Т. Дж., Хойнг С. Б., Мюнхен А., Бланкенагель А., Каплан Дж., Кремерс Ф. П. (февраль 1998 г.). «Полная экзон-интронная структура гена-переносчика связывания АТФ сетчатки (ABCR) позволяет идентифицировать новые мутации, лежащие в основе болезни Штаргардта». Геномика. 48 (1): 139–42. Дои:10.1006 / geno.1997.5164. PMID  9503029.
• Азарян С.М., Мегарити С.Ф., Вен Дж., Хорват Д.Х., Трэвис Г.Х. (июнь 1998 г.). «Ген белка обода фоторецептора человека (ABCR): информация о геномной структуре и наборе праймеров для анализа мутаций». Генетика человека. 102 (6): 699–705. Дои:10.1007 / s004390050765. PMID  9703434.
• Розет Дж. М., Гербер С., Суи Э., Перро I, Шателен С., Гази И., Леовски С., Дюфье Дж. Л., Мюнхен А., Каплан Дж. (1998). «Спектр мутаций гена ABCR при аутосомно-рецессивных макулярных дистрофиях». Европейский журнал генетики человека. 6 (3): 291–5. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200221. PMID  9781034.
• Льюис Р.А., Шройер Н.Ф., Сингх Н., Алликметс Р., Хатчинсон А., Ли Ю., Лупски Дж. Р., Лепперт М., Дин М. (февраль 1999 г.). «Анализ генотипа / фенотипа фоторецептор-специфического гена переносчика АТФ-связывающей кассеты, ABCR, при болезни Штаргардта». Американский журнал генетики человека. 64 (2): 422–34. Дои:10.1086/302251. ЧВК  1377752. PMID  9973280.
• Сан Х., Молдей Р.С., Натанс Дж. (Март 1999 г.). «Сетчатка стимулирует гидролиз АТФ очищенным и восстановленным ABCR, специфическим для фоторецепторов АТФ-связывающим кассетным транспортером, ответственным за болезнь Штаргардта». Журнал биологической химии. 274 (12): 8269–81. Дои:10.1074 / jbc.274.12.8269. PMID  10075733.
• Maugeri A, van Driel MA, van de Pol DJ, Klevering BJ, van Haren FJ, Tijmes N, Bergen AA, Rohrschneider K, Blankenagel A, Pinckers AJ, Dahl N, Brunner HG, Deutman AF, Hoyng CB, Cremers FP (апрель 1999). «Мутация 2588G -> C в гене ABCR является легкой частой мутацией-основателем в популяции Западной Европы и позволяет классифицировать мутации ABCR у пациентов с болезнью Штаргардта». Американский журнал генетики человека. 64 (4): 1024–35. Дои:10.1086/302323. ЧВК  1377826. PMID  10090887.
• Фишман Г.А., Стоун Е.М., Гровер С., Дерлацки Д.И., Хейнс Х.Л., Хоккей Р.Р. (апрель 1999 г.). «Вариации клинической экспрессии у пациентов с дистрофией Штаргардта и вариации последовательности в гене ABCR». Архив офтальмологии. 117 (4): 504–10. Дои:10.1001 / archopht.117.4.504. PMID  10206579.
• Кёршен Х.Г., Бейерманн М., Мюллер Ф., Хек М., Вантлер М., Кох К.В., Келлнер Р., Вольфрам У., Боде С., Хофманн К.П., Каупп У.Б. (август 1999 г.). «Взаимодействие белков, богатых глутаминовой кислотой, с сигнальным путем цГМФ в фоторецепторах палочек». Природа. 400 (6746): 761–6. Дои:10.1038/23468. PMID  10466724.
• Чжан К., Гарибальди Д.К., Князева М., Альбини Т., Чанг М.Ф., Керриган М., Sunness JS, Хан М., Алликметс Р. (декабрь 1999 г.). «Новая мутация в гене ABCR у четырех пациентов с аутосомно-рецессивной болезнью Штаргардта». Американский журнал офтальмологии. 128 (6): 720–4. Дои:10.1016 / S0002-9394 (99) 00236-6. PMID  10612508.

внешние ссылки

• GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись об обзоре пигментного ретинита
• ABCA4 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• ABCA4 расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
• ABCA4 детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.