CBR96-иммуноконъюгат доксорубицина - CBR96-doxorubicin immunoconjugate
| Моноклональные антитела | |
|---|---|
| Тип | ? |
| Источник | Гуманизированный (из мышь ) |
| Цель | Lewis-Y антиген |
| Клинические данные | |
| Другие имена | СГН-15, БМС-182248 |
| Код УВД |
|
| Идентификаторы | |
| ChemSpider |
|
иммуноконъюгат cBR96-доксорубицина (BMS-182248 / SGN-15; также известный как cBR96-Dox) является конъюгат антитело-лекарственное средство или (ADC) направлен на Lewis-Y антиген предназначен для лечения рак. Полезная нагрузка - это химиотерапевтический препарат. доксорубицин который связан с гидразоновым линкером с остатками цистеина специфического (химерного) моноклонального антитела Lewis-Y BR96. [1]После интернализации гидразон гидролизуется в кислой среде эндосом и лизосом клеток-мишеней с высвобождением активного цитотоксического препарата.
Клиническое развитие
В клинических испытаниях было обнаружено, что cBR96-Dox очень активен в регрессии больших ксенотрансплантатов опухоли человека, имплантированных мышам или крысам. [2][3] Были оценены многочисленные модели опухолей, включая легкие, молочную железу и толстую кишку, и было обнаружено, что cBR96-Dox обладает широкой и сильной противоопухолевой активностью даже в опухолях, устойчивых к доксорубицину.
Рандомизированное исследование фазы II с участием 60 пациентов cBR96-Dox у пациентов с НМРЛ, у которых была неудачная терапия первой линии, было завершено в 2004 году. Две трети пациентов получали комбинацию cBR96-Dox и Taxotere, а одна треть получала только Taxotere. В этом исследовании пациенты из комбинированной группы одновременно получали cBR96-Dox и Taxotere. Окончательные данные этого исследования показали, что пациенты, получавшие cBR96-Dox в комбинации с Таксотером, имели медианную общую выживаемость 7,3 месяца по сравнению с 5,9 месяцами для пациентов, получавших только Таксотер. Прогнозируемая общая выживаемость через один год и 18 месяцев для пациентов, получавших комбинированную терапию, составила 29 процентов и 18 процентов, соответственно, по сравнению с 24 процентами и 8 процентами, соответственно, для пациентов, получавших только Таксотер.
В то время как рандомизированное исследование фазы II продолжалось, Сиэтл Генетикс сгенерированы дополнительные доклинические данные, позволяющие предположить, что дозирование cBR96-Dox5 за несколько дней до Таксотера может улучшить противоопухолевую активность комбинированной терапии. Чтобы оценить влияние схемы дозирования на клиническую эффективность, компания провела два открытых исследования фазы II cBR96-Dox плюс Taxotere у пациентов с НМРЛ, у которых не было получено лечения первой, первой и второй линий. Испытания были в первую очередь предназначены для сравнения поглощения биомаркера (ФДГ), измеренного с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), у пациентов, получавших cBR96-Dox плюс Таксотер одновременно или последовательно. Этот подход использовался для ускоренного определения относительной активности двух схем дозирования до получения разницы в выживаемости пациентов.
Одна половина пациентов в испытаниях ПЭТ получала cBR96-Dox за три дня до таксотера, а другая половина получала комбинацию одновременно. Четырнадцать пациентов получили лечение в исследовании, проведенном в США, и 38 пациентов - в параллельном исследовании, проведенном в России. ПЭТ-сканирование анализировали путем количественной оценки стандартного обновленного значения опухоли (SUV) для измерения метаболической активности первичной опухоли до и после лечения. Данные обоих исследований предполагают преимущество для пациентов, получающих последовательное дозирование. В исследовании, проведенном в США, из первых шести пациентов, подлежащих оценке, пациенты, получавшие последовательное дозирование, продемонстрировали среднее снижение SUV на 25 процентов по сравнению со средним снижением на восемь процентов у пациентов, получавших одновременное дозирование. В российском исследовании из 32 оцениваемых пациентов у тех, кто получал последовательное введение, было продемонстрировано среднее снижение SUV на 32% по сравнению с 23% для пациентов, получавших одновременное введение. Комбинация хорошо переносилась при обоих режимах дозирования.
Хотя эти данные были обнадеживающими, компания Seattle Genetics решила прекратить разработку этого конъюгата антитело-лекарственное средство первого поколения (ADC), чтобы сосредоточиться на продвижении других своих программных программ и технологии ADC второго поколения. [4]
Рекомендации
- ^ [1] Использование силы трех: продвижение конъюгатов антитело-лекарство из лаборатории к постели больного | Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство (2013)
- ^ Trail PA, Willner D, Lasch SJ, et al. Лечение ксенотрансплантатов карцином человека иммуноконъюгатами BR96-доксорубицин. Science 1993; 261: 212–5.
- ^ <Сьогрен Х.О., Исакссон М., Виллнер Д., Хеллстрём И., Хеллстроэм К.Э., TrailPA. Противоопухолевая активность карциномо-реактивного конъюгата BR96-доксорубицин против карцином человека у бестимусных мышей и крыс и сингенных карцином крыс у иммунокомпетентных крыс. Cancer Res 1997; 57: 4530 - 6.
- ^ [2] В архиве 2014-11-26 в Archive.today Seattle Genetics представляет обновленную информацию о клинической программе фазы II SGN-15 на Всемирной конференции по раку легких | Пресс-релиз Seattle Genetics (6 июля 2005 г.)