Глембатумумаб ведотин - Glembatumumab vedotin

Глембатумумаб ведотин
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельGPNMB
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Глембатумумаб ведотин (также известный как CDX-011 и CR011-vcMMAE) является конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), который нацелен на раковые клетки, экспрессирующие трансмембранный гликопротеин NMB (ГПНМБ).

В мае 2010 г. FDA предоставляется Быстрый трек обозначение CDX-011 для лечения распространенного, рефрактерного или устойчивого рака молочной железы, экспрессирующего GPNMB.[1]

Устройство и механизм

Полностью человек IgG2 моноклональное антитело глембатумумаб (CR011) связан с монометил ауристатин E (ММАЭ).

Он использует линкер, расщепляемый ферментом валин-цитруллин.[2] Связь стабильна в кровотоке. Антитело связывается с GPNMB на раковых клетках, ADC интернализуется, связь разрывается, и MMAE высвобождается, чтобы убить клетку.[3]

В доклинических исследованиях глембатумумаб ведотин был способен убивать GPNMB, экспрессирующие клетки меланомы и рака груди. in vitro[4][5] и индуцирование частичной или полной регрессии опухолей, экспрессирующих GPNMB, на моделях мышей.[3][5][6]

Разработка

Глембатумумаб ведотин находился в разработке до апреля 2018 г. Celldex Therapeutics,[7] который приобрел CuraGen в 2009 году. Первоначально он был разработан в результате партнерства между CuraGen и Amgen, используя технологию Xenomouse по лицензии Abgenix и технология ADC по лицензии Сиэтл Генетикс. В 2015 году Celldex объявила о создании соглашение о совместных исследованиях и разработках с NCI спонсировать два клинических исследования увеальной меланомы и детской остеосаркомы. Это были оба фаза II клинических испытаний.[8]

Клинические испытания

В сентябре 2010 года началось клиническое исследование фазы 2b глембатумумаба ведотина у 120 пациентов с GPNMB-экспрессирующим раком молочной железы, включая пациентов с тройной негативный рак груди.

По состоянию на июнь 2011 г., Фаза I / II клинических испытаний глембатумумаба ведотина для лечения меланома[9] и рак молочной железы[10] были завершены, но официальных результатов исследования опубликовано не было. Предварительные результаты этих испытаний показали, что глембатумумаб ведотин обладает некоторой клинической активностью (способствует уменьшению опухоли) при обоих типах рака.[11] Пациенты, опухоли которых экспрессируют GPNMB, лучше реагируют на глембатумумаб и имеют более длительный выживаемость без прогрессирования чем те, чьи опухоли не экспрессируют GPNMB; при меланоме,[12] и рак груди.[13]

An ускоренное утверждение Клиническое исследование фазы II (METRIC), изучающее глембатумумаб ведотин по сравнению с капецитабин (2: 1 с разрешенным кроссовером) началось в ноябре 2013 года, ожидается, что в него будут включены 300 пациентов с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы, экспрессирующим GPNMB. Подходят пациенты, у которых наблюдается прогрессирование после приема антрациклинов и таксанов.[14]

Разработка ADC была прекращена в апреле 2018 года из-за отсутствия основной конечной точки исследования и не помогала женщинам с трудно поддающимся лечению метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы (TNBC) оставаться в живых и без прогрессирования дольше, чем у Roche Holding AG. Кселода (капецитабин).[15]

Рекомендации

  1. ^ «Celldex Therapeutics объявляет о начале рандомизированного клинического испытания фазы 2b CDX-011 при запущенном раке молочной железы». 22 сентября 2010 г.
  2. ^ «Исследование EMERGE» (PDF). Декабрь 2012 г.
  3. ^ а б «CuraGen объявляет о расширении фазы II исследования CR011-vcMMAE при запущенном раке груди». 18 июня 2009 г.
  4. ^ Цянь X, Миллс Э., Торгов М., Ларошель В.Дж., Джефферс М. (2008). «Фармакологически усиленная экспрессия GPNMB увеличивает чувствительность клеток меланомы к конъюгату CR011-vcMMAE-антитело-лекарственное средство». Мол. Онкол. 2 (1): 81–93. Дои:10.1016 / j.molonc.2008.02.002. ЧВК  5527796. PMID  19383330.
  5. ^ а б Роуз А.А., Гроссет А.А., Донг З. и др. (Апрель 2010 г.). «Неметастатический гликопротеин В - независимый прогностический индикатор рецидива и новая терапевтическая мишень при раке груди». Клинические исследования рака. 16 (7): 2147–2156. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1611. PMID  20215530.
  6. ^ Це К.Ф., Джефферс М., Поллак В.А. и др. (Февраль 2006 г.). «CR011, конъюгат полностью человеческого моноклонального антитела и ауристатина Е, для лечения меланомы». Клинические исследования рака. 12 (4): 1373–82. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2018. PMID  16489096.
  7. ^ «Провал испытания Celldex TNBC перечеркнул планы компании». BioWorld. Получено 2018-04-17.
  8. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800024630
  9. ^ Номер клинического исследования NCT00412828 для «Исследование CR011-vcMMAE фазы I / II у субъектов с неоперабельной меланомой стадии III или стадии IV» в ClinicalTrials.gov
  10. ^ Номер клинического исследования NCT00704158 для «Исследования CR011-vcMMAE для лечения местнораспространенного или метастатического рака груди» в ClinicalTrials.gov
  11. ^ "Celldex: научные статьи". Архивировано из оригинал на 2013-07-02. Получено 2010-11-08.
  12. ^ O Hamid et al. (20 мая 2010 г.). «Частое дозирование и экспрессия GPNMB с CDX-011 (CR011-vcMMAE), конъюгатом антитело-лекарственное средство (ADC), у пациентов с запущенной меланомой». Журнал клинической онкологии. 28 (15 приложение): 8525. Дои:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.8525.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  13. ^ «Celldex Therapeutics представляет положительные результаты исследования фазы 2 конъюгированного продукта антитело-лекарственное средство CDX-011 при запущенном раке молочной железы». MedicalNewsToday. 19 декабря 2009 г.
  14. ^ Номер клинического исследования NCT01997333 для "Исследование глембатумумаба ведотина (CDX-011) у пациентов с метастатическим, сверхэкспрессирующим gpNMB, тройным отрицательным раком молочной железы (METRIC)" при ClinicalTrials.gov
  15. ^ «Провал испытания Celldex TNBC перечеркнул планы компании». BioWorld. Получено 2018-04-17.