Эктродактилия – эктодермальная дисплазия – синдром расщелины - Ectrodactyly–ectodermal dysplasia–cleft syndrome

Эктродактилия – эктодермальная дисплазия – синдром расщелины
Другие именаСиндром EEC
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Синдром эктродактилии-эктодермальной дисплазии-расщелины - аутосомно-доминантный
СпециальностьМедицинская генетика  Отредактируйте это в Викиданных

Эктродактилия – эктодермальная дисплазия – синдром расщелины, или же ЕЭС, также называемый Синдром EEC[1] и расщепленная рука - расщепленная стопа - эктодермальная дисплазия - синдром расщелины[2]:520 это редкая форма эктодермальная дисплазия, аутосомно-доминантный расстройство, унаследованное как генетический черта.[3]:571 EEC характеризуется триадой эктродактилия, эктодермальная дисплазия и расщелины лица.[4] Другие особенности, отмеченные в связи с EEC, включают: пузырно-мочеточниковый рефлюкс, повторяющийся инфекция мочеиспускательного канала,[5] препятствие носослезный проток,[6] снижение пигментации волосы и кожа, отсутствует или ненормально зубы, эмаль гипоплазия, в нижних точках отсутствуют точки веки, светобоязнь, случайные когнитивные нарушения и почка аномалии и кондуктивная потеря слуха.[7][8]

Презентация

Эктродактилия

Эктродактилия включает недостаточность или отсутствие одного или нескольких центральных пальцев кисти или стопы и также известна как деформация расщепленной руки и стопы (SHFM).[9] Кисти и ступни людей с эктродактилией часто описываются как «когтеобразные» и могут включать только большой и один палец (обычно мизинец, безымянный палец или синдактилию из двух) с аналогичными аномалиями стоп.[6]

Эктодермальная дисплазия описывает аномалии структур, происходящих из эмбрионального эктодерма.[6] Эти аномалии затрагивают как поверхностный эктодермальный слой, так и мезэктодермальный слой, образованный нервным гребнем.[10]

Эктодермальная дисплазия

Для эктодермальной дисплазии характерно отсутствие потовые железы приводит к сухой (гипогидротической), часто чешуйчатой ​​коже, редким и обычно грубым волосам на коже головы, часто светлым, редким бровям и ресницам и небольшой ломкости гвозди.[6] Кроме того, часто обнаруживаются аномалии эктодермальных производных, нейроэктодермальных производных и мезэктодермальных производных. Нарушения эктодермальных производных могут влиять на эпидермис включая молочные железы, гипофиз и потовые железы, а также волосы, зубная эмаль, ногти, хрусталик и внутреннее ухо. Нейроэктодермальные производные, которые могут быть затронуты, включают сенсорные плакоды, пигментные клетки кожи и волосяные почки. Пораженные мезэктодермальные производные могут включать дерма, гиподерма, дентин, мышцы головы и клетки конъюнктивы, шейно-лицевые сосуды эндотелиальные клетки, и часть челюстно-лицевого скелета.[10]

Описанные выше гипогидротические симптомы эктодермальной дисплазии проявляются не только на коже больных, но и на их коже. звучание и голос производство.[8] Поскольку голосовые складки может быть не так гидратирован, как это необходимо во время фазы приведения вибрации голосовых складок (из-за отсутствия смазки), полное уплотнение между складками может не быть достигнуто, и движение волны слизистой оболочки может быть нарушено.[11] Это приводит к утечке воздуха между складками и производству хриплого голоса, который часто сопровождает кожные аномалии эктодермальной дисплазии.[6]

Расщелина лица

В литературе существует много разногласий относительно точной природы расщелины лица, связанной с EEC. Некоторые авторы утверждают, что расщепление, связанное с EEC, всегда заячья губа +/- нёбо и используйте этот маркер как средство отличия ЕЭК от других синдромов, таких как синдром АЕС (анкилоблефарон, эктодермальная дисплазия и расщелина), при которых обнаруживаются другие типы расщелины.[7] Среди других авторов волчья пасть только (CPO) в сочетании с эктродактилией и эктодермальной дисплазией как достаточное для диагностики EEC.[8][12][13]

Речевой дефицит

Нарушения речи, связанные с синдромом ЕЕС, многочисленны. Расщелина часто вызывает гиперназальная речь и небоглоточная недостаточность. Из-за этого компенсаторные стратегии артикуляции, включая ретрузию артикуляции и компенсацию голосовой щели, часто включаются в речь пациента. Артикуляция дополнительно ухудшается из-за многочисленных стоматологических аномалий, в том числе отсутствующих или деформированных зубов, обнаруженных при синдроме ЕЕС.[8]

Язык дефицит также связан с синдромом EEC и объясняется двумя факторами. Кондуктивная потеря слуха из-за аномалий слуховых косточек часто встречается у пациентов с синдромом EEC, что может оказывать значительное влияние на овладение языком. Кроме того, нарушение когнитивных функций, которое иногда сопровождает EEC, может препятствовать овладению языком.[8]

Эмбриология

Эктодермальная дисплазия, связанная с синдромом ЕЕС, возникает из-за аномалий в эмбриональной эктодерме, как описано выше.[6] На очень раннем этапе эмбрионального развития эмбриональный стволовые клетки дифференцируются на три типа клеток: эктодерма, мезодерма, и энтодерма. Именно из этих трех типов клеток происходят все органы тела. В общем, эктодермальные клетки производят кожа, спинной мозг, и зубы (а также многочисленные производные, упомянутые выше). Мезодермальные клетки производят кровь сосуды мышца и кость, а энтодермальные клетки производят легкие, пищеварительная система и мочевыводящая система.[14]

Есть два слоя мезодермы; внутриэмбриональный и внеэмбриональный. По мере того, как внутриэмбриональный слой увеличивается латерально, он становится непрерывным с экстраэмбриональным слоем, образуя хорион (способствующий кровоснабжению). В то же время во время эмбрионального развития эктодерма начинает утолщаться и складываться вверх, образуя нервные складки, которые в конечном итоге встречаются, образуя нервную трубку и нервный гребень.[15] Поскольку эти два события происходят примерно в одно и то же время в эмбриологическом развитии, аномалии, обнаруживаемые при этом синдроме, могут затрагивать не только эктодермальные клетки, но также нарушать развитие мезэктодермального слоя, образованного нервным гребнем.[4][10]

«Что общего у этих структур, так это то, что их развитие и морфогенез зависят от передачи сигналов между специализированными эктодермальными клетками и лежащей в основе мезодермой. Эпителиально-мезенхимальные взаимодействия между апикальным эктодермальным гребнем (AER) и лежащим в основе мезенхима, обозначенные как зона прогресса, необходимы для нормального морфогенеза конечности.[4]

Управление

Исследование

Текущие исследования синдрома EEC сосредоточены на генетических компонентах, которые способствуют представленным чертам, обнаруженным у пациентов с EEC. Нормальный человек кариотип включает 22 пары аутосомных или бесполых хромосомы и одна пара половых хромосом, составляющая всего 46 хромосом. В течение воспроизведение, каждый родитель вносит 23 хромосомы; 22 аутосомные хромосомы и одна половая хромосома.[16] Как указано выше, синдром ЕЕС является аутосомно-доминантным заболеванием.[4] Это означает, что на одной из аутосомных (не половых) хромосом от любого из родителей имеется аномальный ген. Поскольку ген является доминантным, только один родитель должен внести аномальный ген, чтобы ребенок унаследовал заболевание, и способствующий родитель обычно будет иметь заболевание из-за экспрессии доминантного гена у родителя.[16] Некоторые характеристики моделей аутосомно-доминантного наследования включают модель вертикальной передачи, что означает, что фенотип заболевания проявляется из поколения в поколение. Кроме того, риск рецидива составляет 50%, и число больных мужчин и женщин одинаковое. Хотя мы можем рассчитать вероятность наследования гена, степень экспрессии не может быть рассчитана.[8]

Генетика

В последние годы генетические исследования, касающиеся ЭЭК, достигли больших успехов, но многие результаты в настоящее время обсуждаются в литературе. Хромосома 19, в области D19S894 и D19S416 постулируется как локус аномалий, обнаруживаемых при синдроме ЕЕС. Это подтверждается сообщениями (хотя и противоречивыми) об ассоциации заячья губа +/- нёбо в локусе 19q, что предполагает, что EEC может быть аллельным вариантом.[13]

Совсем недавно ген p63 стал объектом многочисленных исследований.[4][5][7][12] Ген p63 является гомологом гена супрессора опухолей p53,[12] хотя это не свидетельствует о том, что у пациентов с ЭЭК более вероятно развитие опухоли. Мутации p63 также участвуют в других пороках развития человека, включая AEC или синдром Хей-Уэллса, синдром конечностей и молочных желез, синдром ВЗРОСЛЫХ и несиндромальные пороки развития расщепленной кисти и расщепленной стопы. При сравнении данных для этих синдромов каждый синдром имеет определенный паттерн и тип мутаций с обширными корреляциями генотип-фенотип. Бруннер и его коллеги обнаружили, что большинство мутаций p63, связанных с EEC, «включают аминокислотные замены в ДНК-связывающем домене, общем для всех известных изоформ p63». Результаты их исследования предполагают, что наиболее часто мутирующие кодоны аргинина, связанные с EEC, - это 204, 227, 279, 280 и 304, причем эти пять аминокислотных мутаций составляют 75% всех зарегистрированных случаев синдрома EEC.[7] Другие исследования дали аналогичные результаты. Одно исследование обнаружило три из пяти перечисленных аминокислотных мутаций у их субъектов и отметило, что при тестировании 200 контрольных хромосом эти три мутантных аллеля отсутствовали.[12]

Мутации

Мутации, обнаруженные в EEC, являются миссенс-мутациями,[7] Это означает, что в белке происходит изменение одной аминокислоты, в отличие от преждевременного прекращения синтеза белка, известного как бессмысленная мутация.[4] Мутация сдвига рамки считывания вводит преждевременный стоп-кодон, который влияет на изотоп α, но не влияет на изотопы β и γ p63. Из этого можно сделать вывод, что мутантные изотопы p63α, по-видимому, играют главную роль в патогенезе синдрома ЕЕС.[4] Похоже, что p63α является преобладающим изотопом p63 в эпителиальных слоях базальных клеток,[12] которые представляют собой тип клеток, часто связанный с аномалиями, обнаруживаемыми у пациентов с синдромом EEC.[нужна цитата ]

Генетическое выражение

EEC может быть как семейным, так и спорадическим, причем оба случая связаны с аномалиями гена p63. Это означает, что в некоторых случаях EEC экспрессируется de novo у ребенка незатронутых родителей (спорадически) из-за спонтанной мутации в дополнение к существующей аутосомно-доминантной наследственной форме. По-видимому, существует значительная межсемейная и внутрисемейная изменчивость в экспрессивности, более заметная между, а не внутри семей. Из-за этой изменчивости возможно, что в фактическом проявлении синдрома у любого конкретного человека участвует более одного генетического локуса.[12] Другие особенно предложенные участки вовлеченной хромосомы включают 3q27,[4][7][12] и более спорных территорий, в том числе 7q11.2 – q21.3[12][13]

Исследование поддерживает гипотезу о гене p63 как локусе мутаций, связанных с синдромом ЕЕС. Это исследование известно как исследование мышей с нокаутом p63, в котором описаны фенотипы мышей с дефицитом p63. Описание мышей следующее:[нужна цитата ]

У мышей с дефицитом P63 отсутствует весь плоский эпителий и их производные, включая волосы, усы, зубы, а также молочные, слезные и слюнные железы. Особенно бросаются в глаза тяжелые укороченные конечности, при этом передние конечности демонстрируют полное отсутствие фаланг и запястий, а также различные дефекты локтевых, лучевых и задних конечностей, которые отсутствуют совсем… Мутации p63 действуют доминирующим образом у людей, давая начало фенотипу, напоминающему у мышей с нокаутом p63.[4]

Эти поразительные данные убедительно подтверждают гипотезу гена p63. Это исследование также цитируется для демонстрации того, что рост и формирование паттерна лежащей в основе мезенхимы сильно зависит от апикального эктодермального гребня конечностей, а также от жаберной эктодермы верхней и нижней челюсти, которые так сильно нарушены у этих мышей.[12] Все эти данные согласуются с клиническими проявлениями ЭЭК у людей и могут объяснить связь пороков развития конечностей и расщепления, которые обнаруживаются при этом синдроме.[нужна цитата ]

Модель ЕЕС in vitro

Моделирование синдрома ЕЕС in vitro было достигнуто путем перепрограммирования фибробластов ЕЕС, несущих мутации R304W и R204W, в линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). EEC-iPSC воспроизводит судьбы дефектных эпидермиса и роговицы. Эта модель дополнительно идентифицировала PRIMA-1MET, небольшое соединение, которое было идентифицировано как соединение, нацеленное на мутанты p53 и реактивирующее их на основе клеточного скрининга для восстановления апоптотической активности p53, как эффективное для устранения дефекта мутации R304W.[17] Интересно, что аналогичный эффект наблюдался на кератиноцитах, полученных от тех же пациентов.[18] ПРИМА-1МЕТ может стать эффективным терапевтическим инструментом для пациентов с ЭЭК.[19]

Необходимы дальнейшие генетические исследования, чтобы идентифицировать и исключить другие возможные локусы, способствующие развитию синдрома ЕЕС, хотя очевидно, что в некоторой степени вовлечено нарушение гена p63. Кроме того, генетические исследования с акцентом на дифференциацию генетических синдромов должны оказаться очень полезными для различения синдромов с очень схожими клиническими проявлениями. В современной литературе ведется много споров относительно клинических маркеров синдромных диагнозов. Генетические данные могут иметь большое значение для клинической диагностики и лечения не только ЕЭК, но и многих других родственных синдромов.[нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Басс П.В., Хьюз Х.Э., Кларк А. (сентябрь 1995 г.). «Двадцать четыре случая синдрома ЕЭК: клиническая картина и лечение». Журнал медицинской генетики. 32 (9): 716–723. Дои:10.1136 / jmg.32.9.716. ЧВК  1051673. PMID  8544192.
  2. ^ Фридберг и др. (2003). Дерматология Фитцпатрика в общей медицине. (6-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN  0-07-138076-0.
  3. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология. (10-е изд.). Сондерс. ISBN  0-7216-2921-0.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Челли Дж., Дуйф П., Хамель BC и др. (1999). «Гетерозиготные мутации зародышевой линии в гомологе р53 р63 являются причиной синдрома ЕЕС» (PDF). Клетка. 99 (2): 143–153. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81646-3. PMID  10535733. S2CID  18193864.
  5. ^ а б Рамирес Д., Ламмер Э.Дж. (2004). «Слезноаурикулодентодигитальный синдром с расщелиной губы / неба и почечными проявлениями». Расщелина неба и черепно-лицевой журнал. 41 (5): 501–506. Дои:10.1597/03-080.1. PMID  15352854. S2CID  20874635.
  6. ^ а б c d е ж Петерсон-Фальцоне, Салли Дж .; Мэри А. Хардин-Джонс; Майкл П. Карнелл; Бетти Джейн МакВильямс (2001). Речь о волчьей пасти. Мосби. ISBN  978-0-8151-3153-3.
  7. ^ а б c d е ж Бруннер Х.Г., Хамель BC, Ван Боховен Х. (2002). «Ген p63 при ЕЕС и других синдромах». Журнал медицинской генетики. 39 (6): 377–381. Дои:10.1136 / jmg.39.6.377. ЧВК  1735150. PMID  12070241.
  8. ^ а б c d е ж Шпринцен, Роберт Дж. (1997). Генетика, синдромы и коммуникативные расстройства. Singular Pub. Группа. ISBN  978-1-56593-620-1.
  9. ^ Моэрман П., Фринс Дж. П. (1996). «Эктодермальная дисплазия, тип Раппа – Ходжкина у матери и тяжелая эктродактилия – эктодермальная дисплазия – расщепляющий синдром (EEC) у ее ребенка». Американский журнал медицинской генетики. 63 (3): 479–481. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19960614) 63: 3 <479 :: AID-AJMG12> 3.0.CO; 2-J. PMID  8737656.
  10. ^ а б c Рухин Б., Мартинот В., Лафорг П., Катто Б., Мануврие-Хану С., Ферри Дж. (2001). «Чистая эктодермальная дисплазия: ретроспективное исследование 16 случаев и обзор литературы». Расщелина неба и черепно-лицевой журнал. 38 (5): 504–518. Дои:10.1597 / 1545-1569 (2001) 038 <0504: PEDRSO> 2.0.CO; 2. PMID  11522173.
  11. ^ Петерсон-Фальцоне С.Дж., Калдарелли Д.Д., Ландаль К.Л. (1981). «Аномальное качество голоса гортани при эктодермальной дисплазии». Архив отоларингологии. 107 (5): 300–304. Дои:10.1001 / archotol.1981.00790410038010. PMID  7224950.
  12. ^ а б c d е ж грамм час я Барроу Л.Л., ван Боховен Х., Даак-Хирш С. и др. (2002). «Анализ гена p63 при классическом синдроме ЕЕС, родственных синдромах и несиндромальных орофациальных щелях». Журнал медицинской генетики. 39 (8): 559–566. Дои:10.1136 / jmg.39.8.559. ЧВК  1735218. PMID  12161593.
  13. ^ а б c О'Куинн JR, Hennekam RC, Jorde LB, Bamshad M (1998). «Синдромная эктродактилия с серьезными дефектами конечностей, эктодермальными, урогенитальными и небными дефектами отображается на хромосоме 19». Американский журнал генетики человека. 62 (1): 130–135. Дои:10.1086/301687. ЧВК  1376811. PMID  9443880.
  14. ^ Батшоу, Марк Л. (2002). Дети с ограниченными возможностями. Балтимор: Пол Х. Брукс. ISBN  978-1-55766-581-2.
  15. ^ Землин, Уиллард Р. (1981). Наука о речи и слухе: анатомия и физиология. Прентис-Холл.
  16. ^ а б Холл, Джудит Г. (август 2007 г.). «Хромосомы и гены». Merck. Получено 2008-10-01.
  17. ^ Шалом Фейерштейн Р .; и другие. (2012). «Нарушение эпителиальной дифференцировки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от пациентов с ЕЕС спасает APR-246 / PRIMA-1MET». Труды Национальной академии наук США. 110 (6): 2152–2156. Дои:10.1073 / pnas.1201753109. ЧВК  3568301. PMID  23355677.
  18. ^ Шен Дж., Ван ден Богард Э. Х., Коувенховен Э. Н., Быков В. Дж., Ринне Т., Чжан К., Тьябринга Г. С., Гилиссен С., ван Херинген С. Дж., Шалквейк Дж., Ван Боховен Х., Виман К. Г., Чжоу Х. (2013). «APR-246 / PRIMA-1 (MET) восстанавливает эпидермальную дифференцировку в кератиноцитах кожи, полученных от пациентов с синдромом EEC с мутациями p63». Труды Национальной академии наук США. 110 (6): 2157–2162. Bibcode:2013ПНАС..110.2157С. Дои:10.1073 / pnas.1201993110. ЧВК  3568378. PMID  23355676.
  19. ^ Чжоу Х., Абердам Д. (2013). «На шаг ближе к терапии расстройств, связанных с p63». Редкие заболевания. 1: e24247. Дои:10.4161 / rdis.24247. ЧВК  3932939. PMID  25002990.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация