Энантиопулярный препарат - Enantiopure drug

An энантиочистый препарат это лекарство, доступное в одном конкретном энантиомерный форма. Большинство биологических молекул (белков, сахаров и т. Д.) Присутствует только в одной из многих хиральный формы, поэтому разные энантиомеры хиральной молекулы лекарственного средства по-разному (или не связываются вообще) с целью рецепторы. Один энантиомер лекарственного средства может иметь желаемый положительный эффект, в то время как другой может вызывать серьезные и нежелательные побочные эффекты, а иногда даже положительные, но совершенно разные эффекты.[1]Достижения в промышленных химических процессах сделали для фармацевтических производителей экономически выгодным принимать лекарства, которые первоначально продавались как рацемические смеси, и продавать индивидуальные энантиомеры либо путем специального производства желаемого энантиомера, либо путем разрешение а рацемическая смесь. В индивидуальном порядке Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило продавать отдельные энантиомеры некоторых лекарств под другим названием, чем рацемическая смесь.[2] Патентное ведомство США также выдавало патенты на отдельные энантиомеры определенных лекарств в каждом конкретном случае. Регулирующий контроль для утверждения маркетинга (безопасность и эффективность) и патентования (права собственности) является независимым и различается от страны к стране.

Важность

Селективность является очень важной частью органического синтеза. В научных статьях, касающихся синтеза, селективность часто указывается в таблицах вместе с процентным выходом и другими условиями реакции. Хотя в научной литературе селективность считается важной, было сложно эффективно реализовать селективность при разработке и производстве лекарств. Основная проблема с избирательностью в фармацевтические препараты заключается в том, что большой процент синтезов лекарств по своей природе не является селективными реакциями, в качестве продуктов образуются рацемические смеси. Разделение рацемических смесей на соответствующие энантиомеры требует дополнительного времени, денег и энергии. Один из способов разделения энантиомеров - химическое превращение их в виды, которые можно разделить: диастереомеры. Диастереомеры В отличие от энантиомеров, они имеют совершенно разные физические свойства - точки кипения, точки плавления, сдвиги ЯМР, растворимость - и их можно разделить обычными способами, такими как хроматография или же перекристаллизация. Это дополнительный этап в процессе синтеза, который нежелателен с производственной точки зрения.[3] В результате синтезируется ряд фармацевтических препаратов и продается как рацемическая смесь энантиомеров в случаях, когда менее эффективный энантиомер является доброкачественным. Однако путем идентификации и специальной очистки энантиомера, который эффективно связывается с его соответствующими сайт привязки в организме для достижения желаемого эффекта потребуется меньше препарата.[4]

Критерии

Согласно FDA, стереоизомерный состав хирального препарата должен быть известен, а его эффекты должны быть хорошо охарактеризованы с фармакологической, токсикологической и клинической точек зрения. Чтобы профилировать различные стереоизомеры энантиомерных препаратов, производителям настоятельно рекомендуется разработать количественные анализы для отдельных энантиомеров в in vivo образцы на ранней стадии разработки.

В идеале основные фармакологические активности изомеров следует сравнивать в in vitro системы у животных. В случаях, когда токсические данные присутствуют за пределами естественного продолжения фармакологического действия лекарственного средства, должна быть проведена токсикологическая оценка отдельных рассматриваемых изомеров.[5]

Патентование

Когда лекарства защищены патентом, только фармацевтическая компания, владеющая патентом, может производить, продавать и, в конечном итоге, получать от них прибыль. Срок действия патента варьируется от страны к стране, а также от лекарства; в США срок действия большинства патентов на лекарства составляет около двадцати лет.[6] По истечении срока действия патента лекарство может производиться и продаваться другими компаниями - в этот момент оно называется общий препарат. Его доступность на рынке в качестве непатентованного препарата устраняет монополию патентообладателя, тем самым стимулируя конкуренцию и вызывая значительное падение цен на лекарства, что обеспечивает доступность жизненно важных и важных лекарств для населения по справедливым ценам. Однако компания, владеющая первоначальным патентом, может получить новый патент путем создания новой версии препарата, которая значительно изменена по сравнению с исходным соединением.[7] Патентоспособность различных изомеров было спорно в течение последних десяти лет, и был проведен ряд соответствующих юридических вопросов. При вынесении своих решений суды рассматривали такие факторы, как: (i) был ли рацемат известен в предшествующем уровне техники; (ii) сложность разделения энантиомеров. (Iii) стереоселективность соответствующего рецептора. (iv) Другие второстепенные соображения неочевидности, такие как коммерческий успех, неожиданные результаты и удовлетворение давно назревших потребностей в данной области. Решения, принятые по этим вопросам, различались, и нет четкого ответа на вопрос о законности патентования стереоизомеров. Эти вопросы решаются в индивидуальном порядке.[8] Количество текущих фармацевтических препаратов, которые в настоящее время продаются как рацемические смеси, вполне вероятно, что вопрос о патентоспособности будет продолжен в ближайшем будущем.

Примеры

Смотрите также: Категория: Энантиопулярные препараты

В следующей таблице перечислены фармацевтические препараты, которые были доступны как в рацемический и одно-энантиомер форма.

Рацемическая смесьОдиночный энантиомер
Амлодипин (Норваск)Левамлодипин (EsCordi Cor)
Амфетамин (Бензедрин)Декстроамфетамин (Декседрин)
Бупивакаин (Маркан)Левобупивакаин (Чирокаин)
Цетиризин (Зиртек / Реактин)Левоцетиризин (Xyzal)
Хлорфенамин (ГОСТИНИЦА)
Хлорфенирамин (USAN ) (Хлор-Триметон)		Дексхлорфенирамин (Поларамин)
Циталопрам (Целекса / Ципрамил)Эсциталопрам (Лексапро / Ципралекс)
Фенфлурамин (Пондимин)Дексфенфлурамин (Redux)
Формотерол (Форадил)Арформотерол (Брована)
Ибупрофен (Адвил / Мотрин)Дексибупрофен (Серактил)
Кетамин (Кеталар)Эскетамин (Кетанест С)
Кетопрофен (Актрон)Декскетопрофен (Керал)
Метилфенидат (Риталин)Дексметилфенидат (Фокалин)
Милнаципран (Иксель / Савелла)Левомилнаципран (Фетцима)
Модафинил (Провигил)Армодафинил (Nuvigil)
Офлоксацин (Флоксин)Левофлоксацин (Левакин)
Омепразол (Прилосец)Эзомепразол (Нексиум)
Сальбутамол (Вентолин)Левальбутерол (Xopenex)
Зопиклон (Имоване / Зимоване)Эзопиклон (Lunesta)

Ниже приведены случаи, когда отдельные энантиомеры имеют заметно различающиеся эффекты:

В S энантиомер вызывает врожденные дефекты, а р энантиомер эффективен против утреннего недомогания.
  • Талидомид: Талидомид является рацемическим. Один энантиомер эффективен против утреннее недомогание, а другой тератогенный. Однако энантиомеры превращаются друг в друга. in vivo.[9] В результате дозирование одноэнантиомерной формы лекарственного средства по-прежнему будет приводить к тому, что оба энантиомера в конечном итоге будут присутствовать в сыворотке пациента и, таким образом, не будет предотвращать побочные эффекты - в лучшем случае это может уменьшить их, если скорость in vivo преобразование можно замедлить.[10]
  • Этамбутол: В то время как (S,S) - (+) - энантиомер используется для лечения туберкулез, (р,р) - (-) - этамбутол вызывает слепоту.[11]
Энантиомер этамбутола, применяемый для лечения туберкулеза
Энантиомер этамбутола, вызывающий слепоту
  • Напроксен: (S) - (+) - напроксен используется для лечения боли при артрите, но (р) - (-) - напроксен вызывает отравление печени без обезболивающего действия.
  • Стероидный препарат рецепторные сайты также показывают стереоизомер специфичность.
  • Пенициллин деятельность стереозависима. Антибиотик должен имитировать D-аланиновые цепи, которые возникают в клеточных стенках бактерий, чтобы реагировать и впоследствии ингибировать фермент бактериальной транспептидазы.
  • Пропранолол: L-пропранолол - мощный антагонист адренорецепторов, в то время как D-пропранолол нет. Однако у обоих есть местный анестетик эффект.
  • Меторфан: L-изомер меторфана, левометорфан, является сильнодействующим опиоидным анальгетиком, а D-изомер, декстрометорфан, является диссоциативным средством от кашля.
  • Карведилол: (S) - (-) - изомер взаимодействует с адренорецепторы в 100 раз большей эффективности, чем блокатор β-адренорецепторов чем (р) - (+) - изомер. Однако оба изомера примерно равноценны, как блокаторы α-адренорецепторов.
  • Амфетамин и метамфетамин: The D-изомеры этих препаратов являются сильными стимуляторами центральной нервной системы (ЦНС), в то время как L-изомеры не обладают заметным стимулирующим действием на ЦНС, но вместо этого стимулируют периферическую нервную систему. По этой причине L-изомер метамфетамина доступен в виде безрецептурного назального ингалятора в некоторых странах, в то время как D-изомер запрещен к использованию в медицинских целях во всех странах мира, кроме нескольких, и строго регулируется в тех странах, где разрешено его использование в медицинских целях.
Эскетамин
Аркетамин
Эскетамин, (S) - (-) - кетамин, более фармакологически активен, чем его энантиомер
  • Кетамин: Этот препарат доступен в виде смеси обоих (S) - (-) - кетамин, также известный как эскетамин, и (р) - (-) - кетамин, также известный как аркетамин. Также доступен чистый эскетамин. Эти два вещества обладают разными диссоциативными и галлюциногенными свойствами, при этом эскетамин в отдельности более эффективен как диссоциативный.[12] Два энантиомера оказывают обратное влияние на скорость глюкоза метаболизм в лобная кора.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ариенс, Э. Дж. (1984). «Стереохимия - основа изощренной чепухи в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии. 26 (6): 663–668. Дои:10.1007 / BF00541922. PMID  6092093. S2CID  30916093.
  2. ^ Заявление FDA США о разработке новых стереоизомерных препаратов
  3. ^ Разделение энантиомеров http://www.chemhelper.com/enantiomersep.html. Проверено 13 апреля 2016.
  4. ^ Оуэнс, Майкл (2003). «Стереохимия в действии лекарств». Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry. 5 (2): 70–73. Дои:10.4088 / pcc.v05n0202. ЧВК  353039. PMID  15156233.
  5. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «Руководства (Лекарства) - Разработка новых стереоизомерных лекарств». www.fda.gov. Получено 2016-03-15.
  6. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «Процесс разработки и утверждения (лекарственные препараты) - часто задаваемые вопросы о патентах и ​​эксклюзивности». www.fda.gov. Получено 2016-03-16.
  7. ^ «Патенты на лекарственные препараты и непатентованные фармацевтические препараты». Новости-Medical.net. 2010-07-20. Получено 2016-03-16.
  8. ^ Содикофф, Брайан. «Патенты на энантиомеры: новаторство или очевидность?» (PDF). Kattenlaw. Получено 16 апреля 2016.
  9. ^ Тео С.К., Колберн В.А., Трейсвелл В.Г., Кук К.А., Стирлинг Д.И., Яворски М.С., Шеффлер М.А., Томас С.Д., Ласкин О.Л. (2004). «Клиническая фармакокинетика талидомида». Clin. Фармакокинет. 43 (5): 311–327. Дои:10.2165/00003088-200443050-00004. PMID  15080764. S2CID  37728304.
  10. ^ Смит, Сайлас (2009). "Хиральная токсикология: это то же самое ... только другое". Токсикологические науки. 110 (1): 4–30. Дои:10.1093 / toxsci / kfp097. PMID  19414517. Получено 16 апреля 2016.
  11. ^ Падманабхан, Дипак (2013). «Обзор лекарственной изомерии и ее значение». Int J Appl Basic Med Res. 3 (1): 16–18. Дои:10.4103 / 2229-516X.112233. ЧВК  3678675. PMID  23776834.
  12. ^ Тревор, AJ (1985). «Сравнительная фармакология изомеров кетамина. Исследования на добровольцах». Br J Anaesth. 57 (2): 197–203. Дои:10.1093 / bja / 57.2.197. PMID  3970799.
  13. ^ Vollenweider, F. X .; Leenders, K. L .; Ой, я .; Ад, D .; Ангст, Дж. (1997). «Дифференциальная психопатология и паттерны использования церебральной глюкозы, производимой (S) - и (R) -кетамином у здоровых добровольцев с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)». Европейская нейропсихофармакология. 7 (1): 25–38. Дои:10.1016 / S0924-977X (96) 00042-9. PMID  9088882. S2CID  26861697.

внешняя ссылка