Ядерный антиген 1 вируса Эпштейна-Барра - Epstein–Barr virus nuclear antigen 1

Ядерный антиген-1 вируса Эпштейна-Барра, ДНК-связывающий домен
Идентификаторы
СимволEBV-NA1
PfamPF02905
ИнтерПроIPR004186
SCOP21b3t / Объем / СУПФАМ

Ядерный антиген Эпштейна-Барра 1 (EBNA1) - многофункциональный димерный вирусный белок связана с Вирус Эпштейна-Барра (EBV).[1] Это единственный белок ВЭБ, обнаруженный при всех злокачественных новообразованиях, связанных с ВЭБ.[2][3] Это важно для установления и поддержания измененного состояния, которое клетки принимают при инфицировании EBV.[2] EBNA1 имеет глицин –аланин повторяющаяся последовательность, которая разделяет белок на амино- и карбокси-концевые домены.[3] Эта последовательность, по-видимому, также стабилизирует белок, предотвращая протеасомный распад, а также ухудшающие антиген обработка и MHC презентация антигена, ограниченная классом I. Тем самым это препятствует CD8 -ограниченный цитотоксический Т-клетка ответ против инфицированных вирусом клеток.[4] EBNA1 экспрессируется промотором Qp во время всех латентных программ.[3] Это единственный вирусный белок, экспрессируемый в латентной программе I.[1][4]

Функция

EBNA1 является неотъемлемой частью многих функций EBV, включая генная регуляция, внехромосомная репликация и поддержание эписомального генома EBV посредством положительной и отрицательной регуляции вирусных промоторов.[2][5] Исследования показывают, что фосфорилирование десяти специфических сайтов на EBNA1 регулирует эти функции. Когда фосфорилирования не происходит, активность репликации и транскрипции белка значительно снижается.[2] EBNA1 связывается со специфичными для последовательности сайтами в ориджине репликации вируса (ORIP ) внутри вирусного эписома. OriP имеет четыре сайта связывания EBNA1 (называемых диадной симметрией; DS), где инициируется репликация, а также сегмент повтора с 20 сайтами (называемый семейством повторов; FR).[6] Способность к специфическому связыванию EBNA1, а также его способность связывать ДНК EBV с хромосомной ДНК,[7] позволяет EBNA1 опосредовать репликацию и разделение эписомы во время деления клетки-хозяина.[3][4] EBNA1 также взаимодействует с некоторыми вирусными промоутеры через несколько механизмов,[5] вносит дополнительный вклад в регуляцию транскрипции самого EBNA1, а также других EBNA (2 и 3) и латентного мембранного белка EBV 1 (LMP1).[3]

Роль в злокачественных новообразованиях, связанных с ВЭБ

Хотя EBNA1 - хорошо изученный белок, его роль в онкогенез менее четко определен. Он постоянно выражается в EBV-ассоциированном опухоли.[1] EBNA1 - единственный идентифицированный латентный ген, кодирующий белок, в котором он постоянно экспрессируется. Лимфома Беркитта клетки[6] и считается, что способствует развитию злокачественных новообразований EBV через В клетка -направленное выражение. Это выражение имеет способность продуцировать В-клеточные лимфомы в трансгенный мышей и способствуют выживанию лимфомы Беркитта in vitro.[3] EBNA1 может регулировать клеточные гены во время латентной фазы EBV и таким образом регулировать опухоли, связанные с EBV.[5] Некоторые исследования предполагают, что EBNA1 может участвовать в поддерживающей функции опухолей.[6] Трансгенные мыши, экспрессирующие EBNA1 в B-клеточных линиях, показали предрасположенность к развитию B-клеточной лимфомы, тем самым продемонстрировав, что EBNA1 является вирусным онкогеном и, вероятно, играет роль в B-клетках. неоплазия.[8] Данные также показывают, что, несмотря на свою роль во внехромосомной репликации, EBNA1 также увеличивает рост В-клеток,[1] таким образом, способствуя образованию злокачественных новообразований. Адоптивный перенос ex vivo EBNA-1-специфических Т-клеток является возможным и хорошо переносимым терапевтическим вариантом.[9] однако для оптимальной эффективности протоколы распространения должны использовать антигенные последовательности из соответствующих штаммов EBV.[10]

Роль в эпителиальном переходе мезенхимы

EBNA1 был связан с эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ) в карцинома носоглотки клетки.[11] Ссылка была связана с TGF-β1 /miR-200 /ZEB путь.

Рекомендации

  1. ^ а б c d Хумме, Сиблилла; и другие. (2003). «Ядерный антиген 1 EBV (EBNA1) увеличивает иммортализацию В-клеток в несколько тысяч раз». PNAS. 100 (19): 10989–10994. Bibcode:2003PNAS..10010989H. Дои:10.1073 / pnas.1832776100. ЧВК  196914. PMID  12947043.
  2. ^ а б c d Duellman, Сара Дж .; Кэти Л. Томпсон; Джошуа Дж. Кун; Ричард Р. Берджесс (2009). «Сайты фосфорилирования EBNA1 вируса Эпштейна-Барра регулируют его функцию». Дж. Ген Вирол. 90 (9): 2251–9. Дои:10.1099 / vir.0.012260-0. ЧВК  2786306. PMID  19439552.
  3. ^ а б c d е ж Янг, Лоуренс С .; Алан Б. Рикинсон (2004). «Вирус Эпштейна – Барра: 40 лет спустя». Обзоры природы Рак. 4 (10): 757–68. Дои:10.1038 / nrc1452. PMID  15510157.
  4. ^ а б c Левицкая Ю., Корам М., Левицкий В. и др. (1995). «Ингибирование процессинга антигена областью внутреннего повтора ядерного антигена-1 вируса Эпштейна-Барра». Природа. 375 (6533): 685–8. Bibcode:1995 Натур. 375..685л. Дои:10.1038 / 375685a0. PMID  7540727.
  5. ^ а б c Кеннеди, Грегори; Билл Сагден (2003). «EBNA1, бифункциональный активатор транскрипции». Молекулярная и клеточная биология. 23 (19): 6901–6908. Дои:10.1128 / MCB.23.19.6901-6908.2003. ЧВК  193932. PMID  12972608.
  6. ^ а б c Янг, Лоуренс С .; Пол Г. Мерри (2003). «Вирус Эпштейна – Барра и онкогенез: от латентных генов к опухолям». Онкоген. 22 (33): 5108–5121. Дои:10.1038 / sj.onc.1206556. PMID  12910248.
  7. ^ Нанбо, Аска; Артур Сагден; Билл Сагден (2007). «В живых клетках обнаружено сочетание синтеза и разделения репликона плазмиды EBV». Журнал EMBO. 26 (19): 4252–4262. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601853. ЧВК  2000340. PMID  17853891.
  8. ^ Wilson, J.B .; Дж. Л. Белл; А.Дж. Левин (1996). «Экспрессия ядерного антигена-1 вируса Эпштейна-Барра вызывает неоплазию В-клеток у трансгенных мышей». Журнал Европейской организации молекулярной биологии. 15 (12): 3117–3126. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00674.x. ЧВК  450254. PMID  8670812.
  9. ^ Ичева В., Кайзер С., Вольф Д., Тув С., Кизиракос С., Бетге В., Грейл Дж., Альберт М. Х., Швингер В., Натрат М., Шумм М., Стеванович С., Хандгретингер Р., Ланг П., Фойхтингер Т. (январь 2013 г.). «Принятие переноса Т-клеток, специфичных к ядерному антигену 1 вируса Эпштейна-Барра (EBV), как лечение реактивации EBV и лимфопролиферативных нарушений после трансплантации аллогенных стволовых клеток». J Clin Oncol. 31 (1): 39–48. Дои:10.1200 / JCO.2011.39.8495. PMID  23169501.
  10. ^ Джонс, К; Nourse JP; Моррисон Л; Нгуен-Ван Д; Moss DJ; Берроуз SR; Ганди MK. (Сентябрь 2010 г.). «Экспансия EBNA1-специфических эффекторных Т-клеток при посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях». Кровь. 116 (13): 2245–52. Дои:10.1182 / blood-2010-03-274076. PMID  20562330.
  11. ^ Ван, Лу; Тиан, Вен-Донг; Сюй, Ся; Не, Бяо; Лу, Хуан; Лю, Сюн; Чжан, Бао; Дун, Ци; Sunwoo, Джон Б.; Ли, банда; Ли, Сян-Пин (1 февраля 2014 г.). «Индукция белка ядерного антигена 1 вируса Эпштейна-Барра (EBNA1) эпителиально-мезенхимального перехода в клетках карциномы носоглотки». Рак. 120 (3): 363–372. Дои:10.1002 / cncr.28418. PMID  24190575.