HBx - HBx

Для использования в других целях см. HBX (значения).
Геномная организация HBV; гены перекрываются. ORF X, выделенная желтым цветом, кодирует HBx.

HBx это гепатит Б вирусный белок.[1][2] Это 154 аминокислоты долго и препятствует транскрипции, передаче сигнала, клеточный цикл прогресс, деградация белков, апоптоз и хромосомная стабильность у хозяина. Он образует гетеродимерный комплекс со своим клеточным белком-мишенью (взаимодействующий белок HBX: HBXIP ), и это взаимодействие нарушает регуляцию центросома динамика и митотическое веретено формирование.[3] Он взаимодействует с DDB1 (Поврежденный ДНК-связывающий белок 1), перенаправляя убиквитинлигаза деятельность CUL4 -DDB1 E3 комплексы, которые непосредственно участвуют во внутриклеточной регуляции ДНК репликация и ремонт, транскрипция и преобразование сигнала.[4]

Хотя протеин X обычно отсутствует в Авихепаднавирус, рудиментарная версия была обнаружена в геноме вируса гепатита уток.[5]

Хотя у него отсутствует значительная идентичность последовательности с какими-либо известными белками позвоночных, кажется вероятным, что он произошел от ДНК гликозилаза.[6]

У трансгенных мышей, экспрессирующих белок Х в печени, больше шансов, чем у дикого типа, развить гепатоцеллюлярную карциному. Это связано с тем, что белок X способствует развитию клеточного цикла, связываясь с белком-супрессором опухоли р53 и подавляя его выполнение своей роли. Экспериментальные наблюдения также показывают, что белок HBx увеличивает TERT и теломераза активность, продлевающая жизнь гепатоцитов и способствующая злокачественной трансформации.[7]

Молекулярные эффекты HBx

HBx вызывает множество клеточных изменений. Эти изменения происходят из-за прямого действия HBx и косвенного воздействия из-за значительного увеличения внутриклеточный активные формы кислорода (ROS) частично индуцируется HBx. HBx, по-видимому, нарушает регуляцию ряда клеточных путей. HBx вызывает нарушение регуляции, связываясь с геномной ДНК, изменяя паттерны экспрессии miRNA, влияя на гистоновые метилтрансферазы, связываясь с SIRT1 белок для активации транскрипции и взаимодействия с гистоновыми метилазами и деметилазами для изменения паттернов клеточной экспрессии.[8]

HBx частично ответственен за приблизительно 10 000-кратное увеличение внутриклеточных ROS при хронической инфекции HBV.[9][10] HBx может локализоваться в митохондриях, где HBx снижает потенциал митохондриальной мембраны и вызывает повышенное высвобождение ROS.[11] Кроме того, другие белки HBV, HBsAg[11] и HBcAg,[10] также увеличивают ROS за счет взаимодействия с эндоплазматический ретикулум. АФК вызывают более 20 типов повреждений ДНК.[12] Окислительное повреждение ДНК является мутагенным.[13]

HBx оказывает сильное влияние на уровни транскрипции многих генов. В модели трансгенных мышей, экспрессирующих ген HBx вируса гепатита B (но не другие гены HBV), у большинства мышей развились опухоли печени.[14] У этих трансгенных мышей HBx было 10,553 дифференциально Метилированная ДНК области (6668 гиперметилированных и 3885 гипометилированных областей). В клетках млекопитающих большие кластеры динуклеотидов CpG, известные как Острова CpG (CGI), кажется, действуют как ключевые эпигенетический элементы, регулирующие экспрессию генов. Гиперметилирование CGI в промоторах могут заглушать гены, в то время как гипометилирование CGI в дистальных экзоны генов могут также подавлять транскрипцию генов.[14] Большая часть изменений метилирования у трансгенных мышей HBx была на CGI. HBx особенно индуцировал гипометилирование дистальных внутригенных CGI, необходимых для активной экспрессии. Было обнаружено 647 генов, содержащих внутригенные CGI, которые были гипометилированы в печени трансгенных мышей HBx.[14]

HBx также напрямую взаимодействует со многими генами. Несколько тысяч генов, кодирующих белок, по-видимому, имеют сайты связывания HBx.[8][15] Помимо связывания с генами, кодирующими белок, HBx связывается с промоторами, контролирующими 15 микроРНК и 16 Длинные некодирующие РНК.[15] Для 15 miRNA с промоторами, связанными с HBx, уровни экспрессии увеличились для восьми, снизились для 5 и не изменились значительно для двух. Каждая микроРНК с измененным уровнем экспрессии может влиять на экспрессию нескольких сотен матричных РНК (см. микроРНК ).

Помимо воздействия на уровни транскрипции генов хозяина, HBx влияет на синтез пгРНК in vivo в реплицирующих клетках HBV. Поскольку HBx набирается на cccDNA, он снижает уровень ацетилирования гистонов за счет уменьшения набора p300 ацетилазы и увеличение количества hSirtl и HDAC1 деацетилазы.[16] Это, в свою очередь, снижает гетерохроматинизацию минихромосомы HBV и увеличивает продукцию пгРНК. В клетках, инфицированных мутантами с дефектом HBx, уровни кзкДНК остаются неизменными, а транскрипция пгРНК снижается. Введение локализованных в ядре белковых швов HBx для восстановления репликации вируса в клетки, инфицированные HBx-дефицитным вирусом.[17]

Отношение к PRMT1

В исследовании по очистке раковых клеток печени, инфицированных HBV, уровень выражение протеина аргининметилтрансферазы 1 (PRMT1 ) было обнаружено, что это связано с изменениями транскрипции из-за метилтрансфераза функция PRMT1. Сверхэкспрессия вызывает уменьшение количества транскрибируемых генов HBV, а недостаточная экспрессия, наоборот, увеличивает. Также было обнаружено, что PRMT1 рекрутируется ДНК HBV во время процесса репликации, чтобы регулировать процесс транскрипции. Повышенная экспрессия HBx, в свою очередь, приводит к ингибированию белка, опосредованного PRMT1. метилирование, способствуя вирусной репликации.[18]

Рекомендации

  1. ^ Макклейн С.Л., Клиппингер А.Дж., Лиццано Р., Бушар М.Дж. (ноябрь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита B связана с HBx-зависимым митохондриями-регулируемым увеличением уровней цитозольного кальция». Журнал вирусологии. 81 (21): 12061–5. Дои:10.1128 / JVI.00740-07. ЧВК  2168786. PMID  17699583.
  2. ^ Бушар М.Дж., Пуро Р.Дж., Ван Л., Шнайдер Р.Дж. (июль 2003 г.). «Активация и ингибирование клеточных путей передачи сигналов кальция и тирозинкиназы позволяет идентифицировать мишени белка HBx, участвующего в репликации вируса гепатита B». Журнал вирусологии. 77 (14): 7713–9. Дои:10.1128 / JVI.77.14.7713-7719.2003. ЧВК  161925. PMID  12829810.
  3. ^ Вэнь И, Голубков В.С., Стронгин А.Ю., Цзян В., Рид Дж.С. (февраль 2008 г.). «Взаимодействие вирусного онкопротеина гепатита B с клеточной мишенью HBXIP нарушает регуляцию динамики центросом и образования митотического веретена». Журнал биологической химии. 283 (5): 2793–803. Дои:10.1074 / jbc.M708419200. PMID  18032378.
  4. ^ Ли Т., Роберт Э.И., ван Брейгель П.К., Струбин М., Чжэн Н. (январь 2010 г.). «Беспорядочный альфа-спиральный мотив привязывает вирусных захватчиков и субстратные рецепторы к аппарату убиквитинлигазы CUL4-DDB1». Структурная и молекулярная биология природы. 17 (1): 105–11. Дои:10.1038 / nsmb.1719. ЧВК  2823288. PMID  19966799.
  5. ^ Линь Б., Андерсон Д.А. (2000). «Рудиментарная открытая рамка считывания X в вирусе гепатита B уток». Интервирология. 43 (3): 185–90. Дои:10.1159/000025037. PMID  11044813.
  6. ^ ван Хемерт Ф.Дж., ван де Клундерт М.А., Лукашов В.В., Коотстра Н.А., Беркхаут Б., Заайер Х.Л. (2011). «Белок X вируса гепатита B: происхождение и сходство структуры с центральным доменом ДНК-гликозилазы». PLOS ONE. 6 (8): e23392. Bibcode:2011PLoSO ... 623392V. Дои:10.1371 / journal.pone.0023392. ЧВК  3153941. PMID  21850270.
  7. ^ Кью MC (январь 2011 г.). «Белок вируса гепатита B x в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы, вызванной вирусом гепатита B». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 26 Дополнение 1 (Дополнение 1): 144–52. Дои:10.1111 / j.1440-1746.2010.06546.x. PMID  21199526.
  8. ^ а б Балакришнан Л., Милавец Б. (ноябрь 2017 г.). «Эпигенетическая регуляция вирусных биологических процессов». Вирусы. 9 (11): 346. Дои:10.3390 / v9110346. ЧВК  5707553. PMID  29149060.
  9. ^ Валгимигли М., Валгимигли Л., Трере Д., Гайани С., Педулли Г. Ф., Грамантьери Л., Болонди Л. (сентябрь 2002 г.). «Измерение EPR оксидативного стресса в печени человека методом радикального зонда. Корреляция с этиологией, гистологией и пролиферацией клеток». Свободные радикальные исследования. 36 (9): 939–48. Дои:10.1080/107156021000006653. PMID  12448819.
  10. ^ а б Иванов А.В., Валуев-Эллистон В.Т., Тюрина Д.А., Иванова О.Н., Кочетков С.Н., Бартош Б., Исагулянц М.Г. (январь 2017). «Окислительный стресс, триггер канцерогенеза печени, вызванного вирусами гепатита С и В». Oncotarget. 8 (3): 3895–3932. Дои:10.18632 / oncotarget.13904. ЧВК  5354803. PMID  27965466.
  11. ^ а б Хиггс MR, Chouteau P, Lerat H (май 2014 г.). "'Печень дала умереть: окислительное повреждение ДНК и гепатотропные вирусы » (PDF). Журнал общей вирусологии. 95 (Pt 5): 991–1004. Дои:10.1099 / vir.0.059485-0. PMID  24496828.
  12. ^ Ю Й, Цуй Й, Нидернхофер Л. Дж., Ван И (декабрь 2016 г.). "Возникновение, биологические последствия и значимость для здоровья человека повреждения ДНК, вызванного окислительным стрессом". Химические исследования в токсикологии. 29 (12): 2008–2039. Дои:10.1021 / acs.chemrestox.6b00265. ЧВК  5614522. PMID  27989142.
  13. ^ Диздароглу М (декабрь 2012). «Окислительное повреждение ДНК: механизмы, восстановление и болезнь». Письма о раке. 327 (1–2): 26–47. Дои:10.1016 / j.canlet.2012.01.016. PMID  22293091.
  14. ^ а б c Ли С.М., Ли Ю.Г., Бэ Дж.Б., Чой Дж.К., Таяма К., Хата К. и др. (Июль 2014 г.). «HBx вызывает гипометилирование дистальных внутригенных островков CpG, необходимых для активной экспрессии регуляторов развития». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (26): 9555–60. Bibcode:2014ПНАС..111.9555Л. Дои:10.1073 / pnas.1400604111. ЧВК  4084425. PMID  24941955.
  15. ^ а б Герриери Ф., Беллони Л., Д'Андреа Д., Педикони Н., Ле Пера Л., Тестони Б. и др. (Февраль 2017). «Полногеномная идентификация прямых геномных мишеней HBx». BMC Genomics. 18 (1): 184. Дои:10.1186 / s12864-017-3561-5. ЧВК  5316204. PMID  28212627.
  16. ^ Беллони Л., Поллицино Т., Де Никола Ф., Герриери Ф., Раффа Г., Фанчиулли М. и др. (Ноябрь 2009 г.). «Ядерный HBx связывает минихромосому HBV и изменяет эпигенетическую регуляцию функции кзкДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (47): 19975–9. Bibcode:2009PNAS..10619975B. Дои:10.1073 / pnas.0908365106. ЧВК  2775998. PMID  19906987.
  17. ^ Кеслер В.В., Ходжсон А.Дж., Мэдден CR, Слэгл Б.Л. (июль 2009 г.). «Белок HBx вируса гепатита B, локализованный в ядре, восстанавливает HBx-дефицитную репликацию вируса в клетках HepG2 и in vivo у мышей с гидродинамической инъекцией». Вирусология. 390 (1): 122–9. Дои:10.1016 / j.virol.2009.05.001. ЧВК  2749295. PMID  19464721.
  18. ^ Бенхенда С., Дюкру А., Ривьер Л., Собиан Б., Уорд М. Д., Дион С. и др. (Апрель 2013). «Метилтрансфераза PRMT1 является партнером связывания HBx и негативным регулятором транскрипции вируса гепатита B». Журнал вирусологии. 87 (8): 4360–71. Дои:10.1128 / JVI.02574-12. ЧВК  3624337. PMID  23388725.