Гемиглиптин - Gemigliptin

Гемиглиптин
Структура гемиглиптина (LC15-0444) .svg
Клинические данные
Другие именаLC15-0444
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность94% (крыса), 73% (собака), 26% (обезьяна)
Устранение период полураспада3,6 ч (крыса), 5,2 ч (собака), 5,4 ч (обезьяна)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС19F8N5О2
Молярная масса489.370 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Гемиглиптин (rINN ), продается под торговой маркой Земигло, является пероральным противогликемическим средством (антидиабетический препарат ) из ингибитор дипептидилпептидазы-4 (Ингибитор ДПП-4) класс препаратов.[1] Глюкозоснижающие эффекты ингибиторов DPP-4 в основном опосредуются: GLP-1 и желудочный ингибирующий полипептид (GIP) инкретиновые гормоны, которые инактивируются DPP-4.[требуется медицинская цитата ]

Гемиглиптин изначально был разработан исключительно LG Life Sciences. В 2010 году Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) объединилась с LGLS для совместной разработки конечного соединения и сотрудничества в маркетинге препарата в Китае. В ноябре 2010 года LGLS также объявила, что NOBEL Ilac получила права на разработку и коммерциализацию гемиглиптина в Турции.[нужна цитата ]

А применение нового препарата (NDA) гемиглиптина при лечении диабет 2 типа был представлен Управление по контролю за продуктами и лекарствами Кореи (KFDA) в июле 2011 года. В июне 2012 года KFDA одобрило производство и распространение препарата LG Life Sciences для лечения диабета, Zemiglo, основным веществом которого является гемиглиптин. LG Life Sciences подписала лицензионные соглашения с транснациональными фармацевтическими компаниями, такими как Sanofi (Париж, Франция) и Stendhal (Мехико, Мексика), в 104 странах. В настоящее время,[когда? ] гемиглиптин был одобрен в одиннадцати странах, таких как Индия, Колумбия, Коста-Рика, Панама и Эквадор, а несколько клинических исследований продолжаются в России, Мексике и Таиланде.[нужна цитата ]

История

NDA для гемиглиптина было передано в Управление по контролю за продуктами и лекарствами Кореи (KFDA) в июле 2011 года, и он был одобрен в июне 2012 года. К концу 2012 года гемиглиптин будет продаваться в Корее как Земигло это пятое в мире новое средство для лечения диабета с применением ингибитора DPP-4.[нуждается в обновлении ]Санофи-Синтелабо Индия Прайвит Лимитед объявила о запуске препарата для пациентов с диабетом 2 типа в Индии: Земигло (гемиглиптин) в июле 2016 года. Земигло представляет собой таблетку для приема внутрь один раз в день. Согласно Атласу диабета Международной диабетической федерации 2015 года, Индия занимает второе место в мире по количеству взрослых, живущих с диабетом, после Китая, с 69,1 миллионами пациентов и, как ожидается, вырастет до 1401 миллиона в 2040 году. Индия является крупнейшим поставщиком в Юго-Восток. Смертность в Азиатском регионе: 1 миллион смертей вызван диабетом. Эти статистические данные показывают, как диабет быстро приобретает статус потенциальной эпидемии в Индии, и указывают на необходимость соблюдения режима лечения и эффективного контроля с помощью диеты, физических упражнений и лекарств для долгосрочного положительного эффекта в лечении заболеваний.

Механизм действия

ДПП-4 представляет собой сериновую протеазу, расположенную на поверхности клеток по всему телу. В плазме фермент DPP-4 быстро инактивирует инкретины, включая GLP-1 и GIP, которые вырабатываются в кишечнике в зависимости от уровня глюкозы в крови и вносят вклад в физиологическую регуляцию гомеостаза глюкозы. Активный GLP-1 и GIP увеличивают производство и высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы. GLP-1 также снижает секрецию глюкакона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени. Однако эти инкретины быстро расщепляются DPP-4, и их действие длится всего несколько минут. Ингибиторы DPP-4 блокируют расщепление глиптинов и, таким образом, приводят к повышению уровня инсулина и снижению уровня глюкагона глюкозозависимым образом. Это приводит к снижению гликемии натощак и после приема пищи, а также уровня HbA1c.[нужна цитата ]

Характеристики

· Гемиглиптин - обратимый, мощный, селективный, конкурентный ингибитор длительного действия DPP-4.

· Гемиглиптин вводят перорально по 50 мг один раз в сутки в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Его можно принимать с едой или без нее.

· Не рекомендуется корректировать дозу для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

· Гемиглиптин демонстрирует низкую склонность к лекарственным взаимодействиям с метформином, пиоглитазоном, глимепиридом, ингибиторами CYP3A4, розувастатином или ирбесартаном, и корректировка дозы гемиглиптина не требуется для пациентов, одновременно получающих эти препараты.

· Гемиглиптин снижает средний уровень HbA1c от исходного на 1,24% при монотерапии и на 0,8% при дополнительной терапии метформином. Для гемиглиптина в качестве исходной комбинации с метформином среднее снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило 2,8%. При непосредственном сравнении среднее снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило 0,8% для гемиглиптина с метформином и 0,8% для ситаглиптина с метформином, следовательно, эффективность гемиглиптина сопоставима с ситаглиптином.

· Было показано, что гемиглиптин более эффективен в снижении вариабельности гликемии, чем глимепирид и ситаглиптин с метформином в качестве начальной комбинированной терапии для пациентов с СД2, ранее не принимавших лекарственные препараты.

· Гемиглиптин обычно хорошо переносится в контролируемых клинических исследованиях как монотерапия и как часть комбинированной терапии. Частота возникновения НЯ в целом аналогична таковой в группах плацебо и активного контроля.

Исследование

Доклинические исследования

Гемиглиптин - конкурентный обратимый ингибитор DPP-4 (Ki = 7,25 ± 0,67 нМ) с превосходной селективностью по сравнению с другими критическими протеазами человека, такими как DPP-2, ДПП-8, ДПП-9, эластаза, трипсин, урокиназа и катепсин G. Кинетика ингибирования DPP-4 гемиглиптином характеризовалась быстрой ассоциацией и медленной скоростью диссоциации по сравнению с ситаглиптином (быстрое включение и быстрое выключение) или вилдаглиптином (медленное включение и медленное выключение). Гемиглиптин быстро всасывался после однократного перорального приема, и соединение выводилось с период полураспада 3,6 ч, 5,2 ч и 5,4 ч у крысы, собаки и обезьяны соответственно.[требуется медицинская цитата ]

В биодоступность гемиглиптина у крыс, собак и обезьян зависело от вида со значениями 94%, 73% и 26% соответственно. После перорального введения гемиглиптина крысам, собакам и обезьянам наблюдалось примерно 80% ингибирование активности DPP-4 в плазме при уровнях плазмы 18 нМ, 14 нМ и 4 нМ соответственно.[требуется медицинская цитата ]

В модель ожирения, вызванного диетой гемиглиптин снижает экскурсию глюкозы во время OGTT дозозависимым образом с минимальной эффективной дозой 0,3 мг / кг и усиленным глюкозо-стимулированным увеличением GLP-1 в плазме дозозависимым образом, достигая максимального эффекта при дозе 1 мг / кг.[требуется медицинская цитата ]

После 4-недельного перорального повторного введения у мышей DIO гемиглиптин значительно снизился. HbA1c при минимальной эффективной дозе 3 мг / кг. У гончих гемиглиптин значительно увеличивал активный GLP-1, снижал уровень глюкагона и уменьшал отклонение глюкозы во время OGTT после однократного приема.[требуется медицинская цитата ]

Исследования на животных показывают его положительное влияние на фиброз печени и почек.[2][3] Данные о пациентах-людях все еще неубедительны.[4]

Клинические исследования

Монотерапия

Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивали в двух исследованиях. ослепленный плацебо-контролируемый исследования и одно слепое исследование с активным контролем. Исследование фазы II (идентификатор исследования: LG-DPCL002) гемиглиптина было проведено в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом параллельном дизайне групп с тремя дозами по 50, 100 и 200 мг 1 раз в день с целью определения дозозависимости и оптимальная доза для пациентов с СД2. Средние изменения HbA1c на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем составили –0,98%, –0,74%, –0,78% (с поправкой на данные плацебо, –0,92%, –0,68% и –0,72%) на 50, 100 и 200 г. мг соответственно. Среди эффективных доз, полученных в ходе исследования фазы II у пациентов с СД2, доза 50 мг показала такую ​​же эффективность, как и дозы 100 и 200 мг, в пределах максимального запаса безопасности. Аналогичные результаты были получены в двух исследованиях фазы III. Пациенты были рандомизированы для приема гемиглиптина в дозе 50 мг 1 раз в день (n = 90) или плацебо (n = 92) в течение 24 недель (идентификатор исследования: LG-DPCL005; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01601990). Изменения уровня HbA1c за вычетом плацебо составили -0,71% (95% доверительный интервал [ДИ], -1,04–0,37) с гемиглиптином в дозе 50 мг. Кроме того, 28-недельное открытое расширенное исследование было разработано для оценки долгосрочной безопасности и эффективности гемиглиптина. Среди 165 пациентов, которые согласились участвовать в продленном периоде исследования LG-DPCL005, 158 пациентов (96%) завершили курс лечения в течение 52 недель. Все пациенты были переведены или продолжили лечение только гемиглиптином в дозе 50 мг 1 раз в день в течение продленного периода. Дальнейшее снижение HbA1c наблюдалось при продолжении лечения гемиглиптином в дозе 50 мг в этот продленный период, и среднее изменение от исходного уровня через 52 недели (–0,87%) все еще было клинически и статистически значимым (полный анализ набора анализов, P <0,0001) . В другом слепом, активно контролируемом исследовании фазы III (идентификатор исследования: LG-DPCL011) подходящие пациенты с HbA1c более 7,5% были рандомизированы для получения гемиглиптина 50 мг 1 раз в день с метформином медленного высвобождения (SR) 1 раз в день (n = 141). гемиглиптин 50 мг 1 раз в день (n = 142) или метформин SR 1 раз в день (n = 150) в течение 24 недель. Через 24 недели снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -1,24% для монотерапии гемиглиптином.

Начальная комбинированная терапия метформином

В этом рандомизированном слепом активно-контролируемом исследовании фазы III (идентификатор исследования: LG-DPCL011, исследование INICOM; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01787396) подходящие пациенты с HbA1c более 7,5% были рандомизированы в группу гемиглиптина в дозе 50 мг 1 раз в день + метформин SR 1 раз в день (n = 141), гемиглиптин 50 мг 1 раз в день (n = 142) или метформин SR 1 раз в день (n = 150). С 2 по 6 неделю метформин SR постепенно повышался с 500 до 2000 мг / день максимум в группах гемиглиптина / метформина и метформина. Средние суточные дозы метформина на 24 неделе составляли 1699 и 1868 мг для группы гемиглиптина / метформина и группы метформина, соответственно. Среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило -2,06% для группы гемиглиптина / метформина против -1,24% для группы гемиглиптина и -1,47% для группы метформина, соответственно (P <0,0001 для всех сравнений комбинированной терапии с монотерапией). Различия в пропорциях достижения HbA1c <7% или <6,5% также были статистически значимыми (P <0,0001) между комбинированной терапией и соответствующими группами монотерапии.

Дополнение к метформину

24-недельное многонациональное рандомизированное слепое активно-контролируемое исследование (идентификатор исследования: LG-DPCL006; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01602003) было разработано для оценки эффективности и безопасности гемиглиптина 50 мг по сравнению с активным контролем (ситаглиптин ) добавлен к продолжающейся терапии метформином у пациентов с СД2, недостаточно контролируемых одним метформином (HbA1c, от 7% до 11%). Через 24 недели снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило 0,81% для гемиглиптина 25 мг два раза в день (2 раза в день) и 0,77% для гемиглиптина 50 мг 1 раз в день, а различия в средних значениях наименьших квадратов изменений от исходного уровня между группами (каждая группа гемиглиптина) -ситаглиптин) составляли -0,011% в группе гемиглиптина 25 мг 2 раза в день и 0,004% в группе гемиглиптина 50 мг 1 раз в день. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c <7% на 24 неделе (группа гемиглиптина 25 мг 2 раза в день, 50%; группа гемиглиптина 50 мг 1 раз в день, 54,07%) была сопоставима с результатами, получавшими ситаглиптин 100 мг 1 раз в день (48,87%). Эффективность снижения HbA1c в группе гемиглиптина в целом была постоянной во всех подгруппах в зависимости от возраста (<65 или ≥65 лет), пола, продолжительности СД2 (5,> 5-10 или> 10 лет) и исходной массы тела. индекс (ИМТ, ​​<25 или ≥25 кг / м2). Кроме того, группы гемиглиптина приводили к значительно большему ингибированию DPP-4 в плазме по сравнению с ситаглиптином. Это исследование было продлено на 28 недель, чтобы оценить долгосрочную эффективность и безопасность гемиглиптина. Все группы лечения показали клинически и статистически (P <0,0001) значительное улучшение гликемического контроля по сравнению с исходным уровнем через 52 недели. Снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -1,06 (95% ДИ, -1,28 до -0,85) у пациентов, которые продолжали получать гемиглиптин в дозе 50 мг каждые сутки.

Дополнение к метформину и глимепириду

В этом многоцентровом рандомизированном слепом исследовании III фазы (идентификатор исследования: LG-DPCL010, исследование TROICA; регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT01990469) подходящие пациенты с неадекватным гликемическим контролем (7% ≤HbA1c≤11%) были рандомизированы в группу гемиглиптина. 50 мг 1 раз в день (n = 109) или плацебо (n = 110). Исходные демографические данные были схожими между группами (возраст 60,9 года; ИМТ 24,9 кг / м2; продолжительность СД2 12,9 года) со средним значением ± стандартное отклонение (SD) исходного уровня HbA1c 8,12% ± 0,82% в группе гемиглиптина и 8,15%. % ± 0,89% в группе плацебо. На 24 неделе скорректированное изменение среднего ± стандартная ошибка для HbA1c с гемиглиптином составило –0,88% ± 0,17% (изменение с плацебо –0,01% ± 0,18%; разница –0,87% ± 0,12%; 95% доверительный интервал от –1,09 до –0,64). ; P <0,0001).

Дополнительная терапия у пациентов с почечной недостаточностью

РИ при СД2 ограничивает применение лекарственных препаратов для снижения уровня глюкозы и требует частого контроля функции почек. Гемиглиптин обеспечивает сбалансированное выведение с мочой / калом и метаболизмом в печени; следовательно, не требуется коррекции дозы у пациентов с РИ от умеренной до тяжелой. В этом исследовании оценивалась эффективность и безопасность гемиглиптина у пациентов с СД2 с умеренным и тяжелым РИ. Это рандомизированное слепое исследование фазы IIIb в параллельных группах (идентификатор исследования: LG-DPCL015, исследование GUARD; регистрационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT01968044) состояло из 12-недельного плацебо-контролируемого периода с последующим 40-недельным слепым периодом. активный контролируемый период продления (плацебо заменено на линаглиптин). В общей сложности 132 пациента с РИ средней или тяжелой степени были рандомизированы для приема гемиглиптина (n = 66) или плацебо (n = 66). Преобладающей фоновой терапией был инсулин (63,1%). На 12-й неделе среднее изменение HbA1c с поправкой на плацебо от исходного уровня составило -1,20% (95% ДИ от -1,53 до -0,87; P <0,0001). Аналогичный профиль наблюдался и в других контрольных параметрах гликемии (глюкоза плазмы натощак, гликозилированный альбумин и фруктозамин).

Влияние на гликемическую изменчивость

Вариабельность гликемии и хроническая стойкая гипергликемия являются основными компонентами дисгликемии при диабете. Предыдущие исследования показали, что разные фармакодинамические профили ингибиторов DPP-4 связаны с различным влиянием на гликемическую изменчивость. В этом исследовании было разработано многоцентровое рандомизированное активное контролируемое открытое исследовательское исследование с параллельными группами для оценки эффективности в отношении вариабельности гликемии и безопасности начальной комбинированной терапии гемиглиптином 50 мг 1 раз в день по сравнению с ситаглиптином 100 мг 1 раз в день или глимепиридом. 2 мг 1 раз в день с метформином у пациентов с СД2 (идентификатор исследования: LG-DPCL012, исследование STABLE; регистрационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT01890629). Среднюю амплитуду гликемических колебаний (MAGE) и стандартное отклонение глюкозы использовали для оценки колебаний уровня глюкозы от исходного уровня после 12 недель лечения. Через 12 недель MAGE был значительно ниже в группах ингибиторов DPP-4 (гемиглиптин и ситаглиптин), чем в группе глимепирида (–43,1, –38,3 и –21,7 мг / дл соответственно). Кроме того, SD среднего уровня глюкозы был значительно ниже у пациентов с гемиглиптином по сравнению с ситаглиптином (P = 0,023) и глимепиридом (P = 0,0058).

Текущие исследования

Несколько клинических исследований в LG Life Sciences активно проводятся для оценки эффективности и безопасности в качестве дополнительной комбинированной терапии с инсулином (с метформином или без него) (регистрационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT02831361), чтобы оценить эффективность и безопасность гемиглиптина. Комбинация фиксированных доз розувастатина у пациентов с СД2 и дислипидемией в клинических исследованиях III фазы (регистрационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT02126358), а также для оценки эффективности и безопасности гемиглиптина по сравнению с вилдаглиптином у российских пациентов с СД2 (регистрационный номер ClinicalTrials.gov: NCT02343926).

Смотрите также

Сноски

  1. ^ Lim KS, Kim JR, Choi YJ, Shin KH, Kim KP, Hong JH, Cho JY, Shin HS, Yu KS, Shin SG, Kwon OH, Hwang DM, Kim JA, Jang IJ (октябрь 2008 г.). «Фармакокинетика, фармакодинамика и переносимость ингибитора дипептидилпептидазы IV LC15-0444 у здоровых корейских мужчин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с восходящей однократной дозой, фаза I». Clin Ther. 30 (10): 1817–30. Дои:10.1016 / j.clinthera.2008.10.013. PMID  19014837.
  2. ^ Кадзи К. (март 2014 г.). «Ингибитор дипептидилпептидазы-4 ослабляет фиброз печени посредством подавления активированных звездчатых клеток печени у крыс». J. Гастроэнтерол. 49 (3): 481–91. Дои:10.1007 / s00535-013-0783-4. PMID  23475323. S2CID  2726091.
  3. ^ Min HS (июнь 2014 г.). «Ингибитор дипептидилпептидазы IV защищает от почечного интерстициального фиброза на мышиной модели обструкции мочеточника». Лаборатория. Вкладывать деньги. 94 (5): 598–607. Дои:10.1038 / labinvest.2014.50. PMID  24687121.
  4. ^ Гуни-Бертольд I (2014). «Роль пероральных противодиабетических средств и миметиков инкретина у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени». Curr Pharm Des. 20 (5): 3705–15. Дои:10.2174/13816128113196660676. PMID  24040873.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Гемиглиптин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.