Дапаглифлозин - Dapagliflozin

Дапаглифлозин
Дапаглифлозин skeletal.svg
Хавортская проекция dapagliflozin.svg
Проекция Хаворта (внизу)
Дапаглифлозин-from-xtal-Mercury-3D-bs.png
Клинические данные
Произношение/ˌdæпəɡлɪˈжлoʊzɪп/ DAP-ə-глиф-LOH-зин
Торговые наименованияForxiga, Farxiga, Edistride, другие
Другие именаБМС-512148; (1S) -1,5-ангидро-1-C- {4-хлор-3 - [(4-этоксифенил) метил] фенил} -D-глюцитол
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Класс препаратаИнгибитор ко-переносчика натрия-глюкозы 2 (SGLT2)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность78% (после дозы 10 мг)
Связывание с белками~91%
МетаболизмUGT1A9 (основной), CYP (незначительный)
МетаболитыДапаглифлозин 3-О-глюкуронид (неактивный)
Устранение период полураспада~ 12,9 часов
ЭкскрецияМоча (75%), кал (21%)[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.167.331 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС25ClО6
Молярная масса408.88 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Дапаглифлозин, продается под торговой маркой Фарсига среди прочего, это лекарство, используемое для лечения диабет 2 типа и, с некоторыми ограничениями, диабет 1 типа.[2] Он также используется для лечения взрослых с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса, чтобы снизить риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.[3]

Наиболее частым побочным эффектом у людей с диабетом 2 типа является гипогликемия, особенно при использовании в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.[4] Наиболее частым побочным эффектом у людей с диабетом 1 типа является генитальная инфекция, особенно у женщин, а частым побочным эффектом является диабетический кетоацидоз.[4] Это из глифлозин (Ингибитор SGLT2) класс.[2]

Он был разработан Бристоль-Майерс Сквибб в сотрудничестве с АстраЗенека.[не проверено в теле ] В 2017 году это было 259-е место среди наиболее часто выписываемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более миллиона рецептов.[5][6]

Медицинское использование

Дапаглифлозин используется вместе с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у взрослых с диабетом 2 типа и для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности среди взрослых с диабетом 2 типа и известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими факторами риска.[7][3] Это кажется менее полезным, чем эмпаглифлозин.[8]

В США он также показан для лечения взрослых с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса, чтобы снизить риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.[3]

В Европейском союзе он показан взрослым для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и упражнениям.

  • в качестве монотерапии, когда метформин считается нецелесообразным из-за непереносимости.[4]
  • в дополнение к другим лекарственным средствам для лечения сахарного диабета 2 типа.[4]

и для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 1 типа в качестве дополнения к инсулину у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг / м2, когда инсулин сам по себе не обеспечивает адекватного гликемического контроля, несмотря на оптимальную терапию инсулином.[4]

Одно исследование показало, что он не влияет на риск сердечных заболеваний или общий риск смерти у людей с диабетом.[9] Другое исследование показало, что при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса дапаглифлозин снижает риск ухудшения сердечной недостаточности или прогрессирования до смерти от сердечно-сосудистых причин, независимо от диабетического статуса.[10]

Побочные эффекты

Поскольку дапаглифлозин приводит к тяжелым глюкозурия (иногда до 70 граммов в день) это может привести к быстрой потере веса и усталости. Глюкоза действует как осмотическое мочегонное средство (этот эффект является причиной полиурия при диабете), что может привести к обезвоживание. Повышенное количество глюкозы в моче также может усугубить инфекции, уже связанные с диабетом, особенно инфекция мочеиспускательного канала и молочница (кандидоз). В редких случаях использование препарата SGLT2, включая дапаглифлозин, связано с некротический фасциит промежности, также называемый Гангрена Фурнье.[11]

Дапаглифлозин также ассоциируется с гипотензивный реакции. Есть опасения, что это может увеличить риск диабетический кетоацидоз.[12]

Дапаглифлозин может вызвать обезвоживание, серьезные инфекции мочевыводящих путей и генитальные дрожжевые инфекции.[3] Пожилых людей, людей с проблемами почек, людей с низким артериальным давлением и людей, принимающих диуретики, следует обследовать на предмет их объема и функции почек.[3] Также следует обследовать людей с признаками и симптомами метаболического ацидоза или кетоацидоза (накопление кислоты в крови).[3] Дапаглифлозин может вызывать серьезные случаи некротического фасциита промежности (гангрена Фурнье) у людей с диабетом и низким уровнем сахара в крови в сочетании с инсулином.[3]

Чтобы снизить риск развития кетоацидоза (серьезного состояния, при котором организм вырабатывает высокие уровни кислот в крови, называемых кетонами) после операции, FDA одобрило изменения в информации о назначении лекарств от диабета с ингибиторами SGLT2, чтобы рекомендовать их временно прекратить перед плановой операцией. . Канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифлозин следует отменить по крайней мере за три дня до приема, а эртуглифлозин - по крайней мере за четыре дня до запланированной операции.[13]

Симптомы кетоацидоза включают тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и затрудненное дыхание.[13]

Механизм действия

Дапаглифлозин подавляет подтип 2 белки транспорта натрия-глюкозы (SGLT2 ), которые отвечают за не менее 90% глюкозы реабсорбция в почках. Блокирование этого механизма транспортера вызывает вывод глюкозы из крови с мочой.[14] В клинических исследованиях дапаглифлозин снижал HbA1c на 0,6 по сравнению с плацебо процентные пункты при добавлении к метформину.[15]

Что касается его защитного действия при сердечной недостаточности, то это в первую очередь связано с гемодинамическими эффектами, когда ингибиторы SGLT2 сильно уменьшают внутрисосудистый объем за счет осмотического диуреза и натрийуреза. Следовательно, это может привести к снижению преднагрузки и постнагрузки, тем самым уменьшая нагрузку на сердце и улучшая функцию левого желудочка.[16]

Селективность

В IC50 за SGLT2 меньше одной тысячной IC50 за SGLT1 (1,1 против 1390 нмоль / л), чтобы препарат не мешал всасыванию глюкозы в кишечнике.[17]

Имена

Дапаглифлозин - это Международное непатентованное название (ГОСТИНИЦА),[18] и Название, принятое в США (USAN).[19]

Есть комбинированный препарат с фиксированной дозой дапаглифлозин / метформин расширенный выпуск, названный Xigduo XR.[20][21][22]

В июле 2016 г. комбинация фиксированных доз саксаглиптин и дапаглифлозин был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе и продается под торговой маркой Qtern.[23] Комбинированный препарат был одобрен для медицинского применения в США в феврале 2017 года, где он продается под торговой маркой Qtern.[24][25]

В мае 2019 г. комбинация фиксированных доз дапаглифлозин, саксаглиптин и гидрохлорид метформина Таблетки с расширенным высвобождением были одобрены в США для улучшения гликемического контроля у взрослых с диабетом 2 типа при использовании в сочетании с диетой и упражнениями. FDA предоставило AstraZeneca одобрение Qternmet XR.[26] Комбинированный препарат был одобрен для использования в Европейском Союзе в ноябре 2019 года и продается под торговой маркой Qtrilmet.[27]

История

В 2012 г. Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейское агентство по лекарствам (EMA) дало положительное заключение о препарате.[4]

Дапаглифлозин был признан эффективным в нескольких исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 и 1 типа.[4] Основным показателем эффективности был уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), который дает представление о том, насколько хорошо контролируется глюкоза в крови.[4]

В двух исследованиях с участием 840 участников с диабетом 2 типа дапаглифлозин при использовании отдельно снижал уровни HbA1c на 0,66 процентных пункта больше, чем плацебо (фиктивное лечение) через 24 недели.[4] В четырех других исследованиях с участием 2370 участников добавление дапаглифлозина к другим лекарствам от диабета снизило уровень HbA1c на 0,54–0,68 процентных пункта больше, чем добавление плацебо через 24 недели.[4]

В исследовании с участием 814 участников с диабетом 2 типа дапаглифлозин, используемый в сочетании с метформином, был по крайней мере так же эффективен, как сульфонилмочевина (другой тип лекарств от диабета), используемая с метформином.[4] Обе комбинации снизили уровень HbA1c на 0,52 процентных пункта через 52 недели.[4]

В долгосрочном исследовании с участием более 17000 участников с диабетом 2 типа изучалось влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые заболевания (сердце и кровообращение).[4] Исследование показало, что эффекты дапаглифлозина соответствовали эффектам других лекарств от диабета, которые также блокируют SGLT2.[4]

В двух исследованиях с участием 1648 участников с диабетом 1 типа, у которых уровень сахара в крови не контролировался достаточно хорошо с помощью одного инсулина, добавление 5 мг дапаглифлозина снизило уровень HbA1c через 24 часа на 0,37% и на 0,42% больше, чем добавление плацебо.[4]

Дапаглифлозин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в ноябре 2012 года.[4] Он продается в ряде европейских стран.[28]

Дапаглифлозин был одобрен для медицинского применения в США в январе 2014 года.[29]

В 2020 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) расширило показания к применению дапаглифлозина, включив в него лечение взрослых с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса для снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.[3] Это первый препарат этого класса, ингибиторы ко-транспортера натрия и глюкозы 2 (SGLT2), одобренный для лечения взрослых с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации с пониженной фракцией выброса.[3]

В клинических испытаниях было показано, что дапаглифлозин улучшает выживаемость и снижает потребность в госпитализации у взрослых с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.[3] Безопасность и эффективность дапаглифлозина оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 4744 участников.[3] Средний возраст участников составлял 66 лет, и мужчин было больше (77%), чем женщин.[3] Чтобы определить эффективность препарата, исследователи изучили частоту случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и срочных посещений пациентов с сердечной недостаточностью.[3] Участников случайным образом распределили на ежедневную дозу 10 миллиграммов дапаглифлозина или плацебо (неактивное лечение).[3] Примерно через 18 месяцев у людей, получавших дапаглифлозин, было меньше случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и срочных посещений по поводу сердечной недостаточности, чем у тех, кто получал плацебо.[3]

В июле 2020 года FDA предоставило компании AstraZeneca разрешение на ускоренную разработку в США дапаглифлозина для снижения риска госпитализации по поводу сердечная недостаточность или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых после острое сердечно-сосудистое заболевание.[30]

В августе 2020 года сообщалось, что подробные результаты исследования фазы III DAPA-CKD показали, что препарат AstraZeneca FARXIGA® (дапаглифлозин) в дополнение к стандартному лечению снижает совокупный показатель ухудшения функции почек или риска сердечно-сосудистых (CV) или почечных заболеваний. смерть на 39% по сравнению с плацебо (p <0,0001) у пациентов с хроническая болезнь почек (ХБП) 2–4 стадии и повышенная экскреция альбумина с мочой. Результаты были стабильными у пациентов с диабетом 2 типа (T2D) и без него.[31]

Рекомендации

  1. ^ а б «Дапаглифлозин (Фарксига) Применение во время беременности». Drugs.com. 30 августа 2018 г.. Получено 5 мая 2020.
  2. ^ а б c «Фарксига-дапаглифлозин таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 3 февраля 2020 г.. Получено 5 мая 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о «FDA одобряет новый метод лечения сердечной недостаточности». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 5 мая 2020. Получено 5 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п "Forxiga EPAR". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 17 февраля 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  5. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  6. ^ «Дапаглифлозин - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  7. ^ «FDA одобряет Farxiga для лечения диабета 2 типа» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 8 января 2014 года. Архивировано с оригинал 9 января 2014 г.. Получено 15 ноября 2016. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  8. ^ Зельникер Т.А., Вивиотт С.Д., Раз I и др. (Январь 2019). «Ингибиторы SGLT2 для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых и почечных исходов при диабете 2 типа: систематический обзор и метаанализ исследований сердечно-сосудистых исходов». Ланцет. 393 (10166): 31–9. Дои:10.1016 / S0140-6736 (18) 32590-X. PMID  30424892. S2CID  53277899. Однако у пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием влияние эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую смертность было более выраженным, чем у канаглифлозина или дапаглифлозина.
  9. ^ «Сахарный диабет 2 типа. Оценка дапаглифлозина со стороны сердечно-сосудистой системы: нет результатов». Prescrire International. 29 (211): 23. января 2020 г.. Получено 2 февраля 2020.открытый доступ
  10. ^ Макмеррей Дж. Дж., Соломон С. Д., Inzucchi SE и др. (Ноябрь 2019 г.). «Дапаглифлозин у пациентов с сердечной недостаточностью и пониженной фракцией выброса». Медицинский журнал Новой Англии. 381 (21): 1995–2008. Дои:10.1056 / NEJMoa1911303. PMID  31535829.
  11. ^ «FDA предупреждает о редких случаях серьезной инфекции области гениталий ингибиторами SGLT2 от диабета». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 9 февраля 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  12. ^ «Ингибиторы SGLT2: информация о безопасности лекарств - FDA предупреждает, что лекарственные препараты могут привести к серьезным последствиям из-за слишком большого количества кислоты в крови». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 мая 2015. Архивировано с оригинал 27 октября 2016 г.. Получено 15 ноября 2016.
  13. ^ а б «FDA пересматривает этикетки ингибиторов SGLT2 для лечения диабета, чтобы включить предупреждение». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 19 марта 2020 г.. Получено 6 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  14. ^ "Науки о жизни - Clarivate". Clarivate. Архивировано из оригинал 5 ноября 2007 г.
  15. ^ "UEndocrine: Интернет-эндокринологическое сообщество". uendocrine.com. Архивировано из оригинал 5 февраля 2013 г.
  16. ^ Lan NS, Fegan PG, Yeap BB, Dwivedi G (октябрь 2019 г.). «Влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 на функцию левого желудочка: текущие данные и будущие направления». ESC Heart Fail. 6 (5): 927–935. Дои:10.1002 / ehf2.12505. ЧВК  6816235. PMID  31400090.
  17. ^ Шуберт-Жилавец, М, Вурглиц, М, Neue Arzneimittel 2008/2009
  18. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 59» (PDF). Всемирная организация здоровья. 2008. с. 50. Получено 15 ноября 2016.
  19. ^ «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN» (PDF). Американская медицинская ассоциация. Архивировано из оригинал (PDF) 7 февраля 2012 г.. Получено 15 ноября 2016.
  20. ^ «FDA США одобряет ежедневные таблетки Xigduo XR для взрослых с диабетом 2 типа». AstraZeneca. 30 октября 2014 г.
  21. ^ «Таблетки с расширенным высвобождением Xigduo XR (дапаглифлозин и метформин HCl)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 7 апреля 2015 г.. Получено 5 мая 2020.
  22. ^ «Xigduo XR- таблетка дапаглифлозина и метформина гидрохлорида, покрытая пленкой, пролонгированного высвобождения». DailyMed. 3 февраля 2020 г.. Получено 5 мая 2020.
  23. ^ «Qtern EPAR». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 7 мая 2020.
  24. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Qtern (дапаглифлозин и саксаглиптин)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 10 октября 2018 г.. Получено 8 мая 2020.
  25. ^ «Qtern-дапаглифлозин и саксаглиптин таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 24 января 2020 г.. Получено 17 февраля 2020.
  26. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Qternmet XR». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 27 января 2020 г.. Получено 17 февраля 2020.
  27. ^ "Qtrilmet EPAR". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 30 марта 2020.
  28. ^ "Форксига". Drugs.com. 4 мая 2020. Получено 5 мая 2020.
  29. ^ «Пакет одобрения препарата: Фарксига (дапаглифлозин) Таблетки NDA № 202293». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 5 мая 2020.
  30. ^ «FARXIGA получила в США ускоренную процедуру рассмотрения сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда с использованием инновационного дизайна исследования на основе реестра». www.businesswire.com. 16 июля 2020 г.. Получено 20 июля 2020.
  31. ^ https://www.businesswire.com/news/home/20200830005009/en/FARXIGA-Demonstrated-Unprecedented-Reduction-Risk-Kidney-Failure

внешняя ссылка