Морская фармакогнозия - Marine pharmacognosy - Wikipedia

Галихондрия производит эрибулин (Halaven) предшественник галихондрин B

На протяжении многих лет традиционный западный фармакогнозия сосредоточены на исследовании и идентификации важных с медицинской точки зрения растений и животных в наземной среде, хотя многие морские организмы использовались в традиционная китайская медицина. С развитием автономного подводного дыхательного аппарата открытого цикла или Подводное плавание в 1940-х годах некоторые химики обратились к более новаторской работе в поисках новых лекарств для морской среды. В Соединенных Штатах путь к первому одобрению FDA препарата непосредственно из моря был долгим, но в 2004 г. зиконотид выделенный из морской конической улитки, проложил путь для других соединений морского происхождения, проходящих клинические испытания.

Поскольку 79% поверхности Земли покрыто водой, исследования химии морских организмов относительно не изучены и представляют собой обширный ресурс для новых лекарств для борьбы с основными заболеваниями, такими как рак, СПИД или же малярия. Исследования обычно фокусируются на сидячих организмах или медленно передвигающихся животных, поскольку им присуща потребность в химической защите. Стандартные исследования включают экстракцию организма в подходящем растворителе с последующим либо анализом этого неочищенного экстракта для конкретной цели заболевания, либо рациональным выделением новых химических соединений с использованием стандартных хроматография Определение: - Морская фармакогнозия - это подраздел фармакогнозии, который в основном связан с встречающимися в природе веществами, имеющими лекарственное значение, из морской среды. Обычно лекарства получают из морских видов бактерий, вирусов, водорослей, грибов, губок и т. д.

Морские организмы как источники натуральных продуктов

Более 70% поверхности Земли покрыто океанами, которые содержат 95% биосферы Земли.[1] Организмы впервые появились в море более 3500 миллионов лет назад. Со временем они выработали множество различных механизмов, позволяющих выжить в различных суровых условиях, включая экстремальные температуры, соленость, давление, различные уровни аэрации и радиации, преодоление последствий мутации и борьбу с инфекциями, засорением и чрезмерным ростом других организмов.[1][2] Адаптация к выживанию в различных средах может происходить путем физической или химической адаптации. Организмы без видимой физической защиты, например сидячий организмы, как полагают, развили химическую защиту, чтобы защитить себя.[1] Также считается, что соединения должны быть чрезвычайно сильнодействующими из-за эффекта разбавления морской водой. Было описано, что это аналог феромонов, но с целью отталкивания, а не привлечения.[3] Кроме того, хищники разработали химическое оружие, чтобы парализовать или убить добычу. Конус маг это пример конической улитки, у которой есть отравленный гарпуноподобный снаряд, который она использует, чтобы парализовать добычу, например, маленькую рыбу.[4] Некоторые организмы, такие как Гадюка, как полагают, привлекают мелкую рыбу или добычу, используя свой фотофор.[5]

Многие морские организмы исследованы на предмет биологически активных соединений. Некоторые позвоночные животные включают рыб, акул и змей. Некоторые примеры беспозвоночных - губки, кишечнополостные, оболочники, иглокожие, кораллы, водоросли, моллюски и мшанки. Некоторые микроорганизмы включают бактерии, грибы и цианобактерии.[6]

Настоящий продюсер

Продолжаются дискуссии о том, какие организмы являются действительными продуцентами некоторых соединений. Около 40% биомассы губок может составлять микроорганизмы. Неудивительно, что некоторые соединения могут вырабатываться симбиотическими микроорганизмами, а не хозяином.

Биологическое разнообразие морской среды

Морская среда считается более биологически разнообразной, чем земная.[4][7] Тридцать два различных типа животных представлены в океанах 33 признанных типов. Пятнадцать различных типов представлены только в морской среде, и только один - исключительно наземный. Морские типы также содержат уникальные в функциональном отношении организмы, такие как фильтраторы и сидячие организмы, у которых нет наземных аналогов. Кроме того, морские автотрофы более разнообразны, чем их наземные собратья. Считается, что морские автотрофы происходят как минимум от 8 древних клад, в то время как наземные организмы в основном происходят от одной клады, Embyrophyta.[7] Морская среда может содержать более 80% всех видов растений и животных в мире.[6] Разнообразие коралловых рифов может быть необычайным: разнообразие видов достигает 1000 видов на квадратный метр. Сообщается, что самое большое морское тропическое биоразнообразие находится в Индо-Тихом океане.[8]

Технологические требования к отбору проб

Сбор морских образцов может варьироваться от очень простых и недорогих до очень сложных и дорогих. Образцы с берега или с берега легко доступны через расчесывание пляжа, бродить или же снорклинг.[3][9] Забор пробы из глубокой воды можно выполнить с помощью дноуглубление однако это очень инвазивный метод, который разрушает местную среду обитания, не позволяет проводить повторный отбор проб из одного и того же места и нарушает целостность пробы. Corers может использоваться для быстрого, простого и недорогого отбора проб донных отложений из глубоких мест. Подводное плавание с аквалангом был представлен в 1940-х годах, однако[3] он не получил широкого распространения, пока не стал популярным в 1970-х годах. Подводное плавание с аквалангом ограничено по продолжительности, которую дайверы могут проводить под водой, когда проводятся с поверхности. Если были необходимы длительные погружения, можно было использовать подводную лабораторию. Водолей единственная подводная лаборатория, посвященная морским наукам.[10] Для сбора образцов с глубин, недоступных при подводном плавании с аквалангом, подводные аппараты может быть использовано. Сбор проб с помощью подводных аппаратов может быть чрезвычайно дорогостоящим: расходы на подводное судно, вспомогательное судно, технический персонал и вспомогательный персонал составляют от 10 000 до 45 000 долларов в день.[11]

Изоляция химических соединений

Для выделения биологически активных соединений из организмов необходимо выполнить несколько различных шагов. Для получения биологически активного соединения требуются следующие этапы: Добыча, хроматографическая очистка, дерепликация, выяснение структуры и биоанализ тестирование. Шаги не обязательно должны следовать определенному порядку, и многие шаги могут быть выполнены одновременно. На первом этапе образец может быть растертый и извлеченный подходящим растворителем или мацерированный. Некоторые используемые растворители: метанол:хлороформ, этиловый спирт, ацетонитрил, или другие. Цель состоит в том, чтобы удалить органические соединения со средней полярностью, которые считаются более сильными. "похожий на наркотик". В идеале полярные соединения, такие как соли, пептиды, сахара а также очень неполярные соединения, такие как липиды оставлены позади для упрощения хроматографии, поскольку они обычно не считаются «лекарственными препаратами». Сушка образца может быть завершена перед экстракцией путем лиофилизация для удаления излишков воды и, следовательно, ограничения количества извлекаемых высокополярных соединений.

Следующий шаг зависит от методологии отдельных лабораторий. Фракционирование под контролем биологических анализов - распространенный метод поиска биологически активных соединений. Это включает тестирование неочищенного экстракта или предварительных хроматографических фракций в одном или нескольких анализах, определение того, какие фракции или неочищенные экстракты проявляют активность в конкретных анализах, и дальнейшее фракционирование активных фракций или экстрактов. Затем этот шаг повторяется, когда новые фракции тестируются, а активные фракции далее фракционируются. Это продолжается до тех пор, пока фракция не будет содержать только одно соединение. В идеале дерепликация выполняется как можно раньше, чтобы определить, сообщалось ли ранее об активном соединении, чтобы предотвратить «повторное открытие» соединения. Это можно сделать с помощью Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (ЖХ-МС) данные или Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) данные, полученные в процессе под руководством биологического анализа, а затем сравнение информации с данными, найденными в базах данных ранее сообщенных соединений.

Выяснение структуры выполняется с использованием данных ЯМР, полученных для соединения, и данных масс-спектрометрии высокого разрешения (HR-MS). Тандемная масс-спектрометрия также может быть полезным, особенно для больших молекул, таких как гликолипиды, белки, полисахариды или же пептиды. Завершенная характеристика для целей публикации может потребовать Инфракрасный (ИК), Ультрафиолетовый-видимый (УФ-видимый), удельное вращение и температура плавления данные. Получение Кристальная структура через Рентгеновская кристаллография может значительно ускорить и упростить выяснение структуры, однако получение кристаллов может быть довольно трудным.

Для тестирования доступно множество различных биологических анализов. Есть противоопухолевый, противомикробный, противовирусное средство, противовоспалительное средство, противопаразитарный, антихолестеринемический, и многие другие различные методы. За МТТ анализ и цитозольный Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) выпуск обычны цитотоксичность или же анализы жизнеспособности клеток.

Проблема с поставкой

Распространенная проблема, которая мешает разработке лекарств, - это получение стабильных поставок соединения. Соединения, выделенные из беспозвоночных, бывает трудно получить в достаточном количестве для клинических испытаний. Синтез представляет собой альтернативный источник интересующего соединения, если соединение простое, в противном случае он обычно не является жизнеспособной альтернативой. Аквакультура - еще одна альтернатива, если организм легко выращивается, в противном случае она не может быть хорошим устойчивым источником соединения. Кроме того, небольшое количество соединения, которое обычно содержится в организмах, делает эту альтернативу еще более дорогой. Например, ET-743 можно выделить из оболочки Ecteinascidia turbinata с урожайностью 2 г на тонну.[3] Для этого потребуются тысячи тонн оболочки, чтобы произвести килограммы ET-743, которые потребуются для лечения тысяч людей. Некоторый успех был достигнут в получении представляющих интерес соединений из микроорганизмов. Микроорганизмы можно использовать в качестве устойчивого источника для производства представляющих интерес соединений. Их также можно использовать для производства промежуточных соединений, так что полусинтез можно использовать для получения конечного соединения. Это было достигнуто для ET-743 с производством промежуточного сафрацина B из Псевдомонас флуоресенс и последующий полусинтез в ET-743. В настоящее время это промышленный метод производства йондели.[12]

Соединения из морских источников на клиническом уровне

Клинические исследования морской фармакологии, июль 2011 г. https://web.archive.org/web/20110525014242/ https://www.midwestern.edu/departments/marinepharmacology.xml
Клинический статусНазвание соединенияТоварный знакМорской организмαХимический классМолекулярная мишеньКлинические испытанияβЗаболевание
Одобрено FDAЦитарабин (Ara-C)Цитосар-УГубкаНуклеозидДНК-полимераза>50/711Рак
Видарабин (Ара-А)Вира-АГубкаНуклеозидВирусная ДНК-полимераза0Противовирусное средство
ЗиконотидПриальтКонусная улиткаПептидN-тип Ca2+ Канал2/5Болеутоляющее
Эрибулин мезилат (E7389)HalavenГубкаМакролидМикротрубочки19/27Рак
Этиловые эфиры омега-3-жирных кислотLovazaРыбыОмега-3 жирные кислотыТриглицерид -Синтезирующие ферменты45/94Гипертриглицеридемия
Трабектин (ET-743) Только одобрено ЕСЙонделисОболочкаАлкалоидМалая бороздка ДНК17/34Рак
Фаза IIIБрентуксимаб Ведотин (SGN-35)АдцетрисМоллюскКонъюгат антитело-лекарственное средство (MM ауристатин E)CD30 и микротрубочки9/19Рак
ПлитидепсинАплидинОболочкаДепсипептидRac1 и JNK Активация1/7Рак
Фаза IIDMXBA (GTS-21)Нет данныхЧервьАлкалоидНикотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа-70/3Познание, Шизофрения
Плинабулин (НПИ 2358)Нет данныхГрибокДикетопиперазинМикротрубочки и стрессовый белок JNK1/2Рак
ЭлисидепсинИрвалекМоллюскДепсипептидТекучесть плазменной мембраны1/2Рак
PM00104ЗалипсисГоложаберныйАлкалоидСвязывание с ДНК2/3Рак
Глембатумумаб Ведотин (CDX-011)Нет данныхМоллюскКонъюгат антитело-лекарственное средство (MM ауристатин E)Гликопротеин NMB и микротрубочки1/3Рак
Фаза IМаризомиб (Салиноспорамид А)Нет данныхБактерияБета-лактон-гамма-лактам20S протеасома4/4Рак
PM01183Нет данныхОболочкаАлкалоидМалая бороздка ДНКНет данныхРак
SGN-75Нет данныхМоллюскКонъюгат антитело-лекарственное средство (MM ауристатин F)CD70 и микротрубочки2/2Рак
ПГС-5МЭНет данныхМоллюскКонъюгат антитело-лекарственное средство (MM ауристатин E)ASG-5 и микротрубочки2/2Рак
Хемиастерлин (E7974)Нет данныхГубкаТрипептидМикротрубочки0/3Рак
Бриостатин 1Нет данныхМшанкиПоликетидПротеинкиназа C0/38Рак, Альцгеймеры
ПсевдоптерозиныНет данныхМягкий кораллДитерпеновый гликозидМетаболизм эйкозаноидовНет данныхЛечение раны

αВключает натуральные продукты или производные или аналоги натуральных продуктов;βКоличество активных испытаний / общее количество испытаний от http://www.clinicaltrials.gov/ по состоянию на июль 2011 г.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Jimeno, J .; Faircloth, G .; Соуза-Фаро, Дж. М. Фернандес; Scheuer, P .; Райнхарт, К. (2004). «Новые морские противоопухолевые препараты - путешествие от моря к клиническим испытаниям». Морские препараты. 2 (1): 14–29. Дои:10.3390 / md201014. ЧВК  3783878.
  2. ^ Скропета, Даниэль (1 января 2008 г.). «Глубоководные натуральные продукты». Отчеты о натуральных продуктах. 25 (6): 1131–66. Дои:10.1039 / B808743A. ISSN  0265-0568. PMID  19030606.
  3. ^ а б c d Ньюман, Дэвид Дж .; Крэгг, Гордон М. (1 августа 2004 г.). «Морские натуральные продукты и родственные соединения в клинических и расширенных доклинических испытаниях». Журнал натуральных продуктов. 67 (8): 1216–1238. Дои:10.1021 / np040031y. PMID  15332835.
  4. ^ а б Хефнер, Б. (15 июня 2003 г.). "Наркотики из глубины: морские натуральные продукты как кандидаты в лекарства". Открытие наркотиков сегодня. 8 (12): 536–44. Дои:10.1016 / S1359-6446 (03) 02713-2. PMID  12821301.
  5. ^ «Существо глубинного моря». Море и небо. Получено 3 июля 2011.
  6. ^ а б Чакраборти, К; Hsu, CH; Wen, ZH; Лин, CS (2009). «Открытие и разработка противораковых препаратов из морских организмов». Актуальные темы медицинской химии. 9 (16): 1536–45. Дои:10.2174/156802609789909803. PMID  19903164.
  7. ^ а б Даффи, Дж. Э .; Стахович, JJ (13 апреля 2006 г.). «Почему биоразнообразие важно для океанографии: потенциальная роль генетического, видового и трофического разнообразия в процессах пелагических экосистем». Серия "Прогресс морской экологии". 311: 179–189. Bibcode:2006MEPS..311..179D. Дои:10.3354 / meps311179.
  8. ^ Thakur, N.L; Thakur, A.N .; Мюллер, W.E.G. (2005). "Морские натуральные продукты в открытии лекарств" (PDF). Сияние натурального продукта. 4 (6): 471–477.
  9. ^ Манро, М. (30 апреля 1999 г.). «Открытие и разработка морских соединений с фармацевтическим потенциалом». Журнал биотехнологии. 70 (1–3): 15–25. Дои:10.1016 / S0168-1656 (99) 00052-8. PMID  10412202.
  10. ^ "Подводная лаборатория Водолея: станция внутреннего космоса Америки". Ocean Explorer. Получено 3 июля 2011.
  11. ^ «Судовые ставки». Научно-исследовательский институт аквариума Монтерей-Бэй. Получено 3 июля 2011.
  12. ^ Куэвас, Кармен; Франческ, Андрес (1 января 2009 г.). «Развитие Yondelis (trabectedin, ET-743). Полусинтетический процесс решает проблему поставок». Отчеты о натуральных продуктах. 26 (3): 322–37. Дои:10.1039 / b808331m. PMID  19240944.

внешняя ссылка