SorCS2 - SorCS2

SORCS2
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSORCS2, связанный с сортилином домен VPS10, содержащий рецептор 2
Внешние идентификаторыOMIM: 606284 MGI: 1932289 ГомолоГен: 56899 Генные карты: SORCS2
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение SORCS2
Геномное расположение SORCS2
Группа4п16.1Начинать7,192,538 бп[1]
Конец7,742,836 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

57537

81840

Ансамбль

ENSG00000184985

ENSMUSG00000029093

UniProt

Q96PQ0

Q9EPR5

RefSeq (мРНК)

NM_020777

NM_030889

RefSeq (белок)

NP_065828

NP_112151

Расположение (UCSC)Chr 4: 7.19 - 7.74 МбChr 5: 36.02 - 36,4 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В SorCS2 (сортилин -связанные с Vps10p домен содержащий рецептор 2) ген обнаружен на хромосома 4 (4p16.1) и состоит из 28 экзоны. В N-концевой экзоны, которые кодируют домен Vps10p, разнесены большими интроны. Функционал рецептор белок в основном присутствует в головном мозге. Это 1109 аминокислоты длинный, в основном нейтральный, с одним трансмембранный проходить...[5].

SorCS2 является членом семейства доменов Vps10p (вакуолярный белок, сортирующий 10 белков) млекопитающих, состоящего из пяти трансмембранных белков со структурным сходством: SorCS1, SorCS2, SorCS3, СорЛА (сортировка рецепторов, связанных с белками, с повторами A-типа), и сортилин[6]. SorCS2 играет важную роль в жизнеспособности и функционировании нейронов. Полиморфизмы одиночных нуклеотидов (SNP) в белке был связан с рядом заболеваний, включая синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)[7], биполярные расстройства[8], и шизофрения[9], и семейство рецепторов также было связано с Болезнь Альцгеймера[10] и диабет 2 типа[11].

Открытие

Семейство рецепторов домена Vps10p было основано на открытии SorLA в 1996 г.[12] и сортилин в 1997 г.[13], и с тех пор было расширено подсемейством SorCS с описанием SorCS2 в 2001 г.[14][15]

SorCS2 был впервые обнаружен из изолированных кДНК в мышиный плита пола образцы центральная нервная система (ЦНС) а также в областях мозга. КДНК содержала характерный домен Vps10p, позволяющий классифицировать его как белок SorCS.[14]. Вскоре после этого соответствующая частичная кДНК была обнаружена в образцах человека, и стало возможным определить недостающий N-конец по гомологии с мышиным SorCS2.[15].

Структура

SorCS2 состоит из небольшой внутриклеточной области, совершающей один проход во внеклеточную среду, где большой домен Vps10p составляет бета-винт конструкция, состоящая из 10 гребных лопастей бета-лист регионы. Домен Vps10p содержит как минимум 2 неспецифических лиганд участок связывания.[6]. Домен также содержит фурин сайт расщепления[16]. Внеклеточная область белков SorCS также включает LR (богатый лейцином домен ), содержащие несовершенные LR-повторы (LRR), которые, как известно, служат доменами взаимодействия и адгезии[15]

Модификации рецепторов Vps10p-типа включают: гликозилирование.[17] и они также содержат пропептид который протеолитически откололся, чтобы сделать их активными[6]

В ненейронном глия клеток, SorCS2 расщепляется, и связь образует двухцепочечный продукт, отличный от такового в нейроны который представляет собой одну цепочку. Процессинг в клетках глии был связан с проапоптотический свойства, не обнаруженные в нейронах SorCS2.[18]. Этот дифференциальный процессинг считается обычным в белках домена Vps10p, где он регулирует функциональность рецептора.[6]

Димеризация

В отличие от родственных белков сортилина и SorLA, a Кристальная структура еще не определился для SorCS2.[6]. Были предприняты попытки выяснить структуру SorCS2 другими методами, и это позволило определить димеризация SorCS2 и двух других белков SorCS только с несколькими мономерный найдены конструкции. Этой димеризации способствует дегликозилирование, по крайней мере, в SorCS1.[6]. Структурно домены Vps10p в белках SorCS могут находиться рядом друг с другом, но, что уникально для SorCS2, они преимущественно находятся в димере, где домены расположены далеко друг от друга и соединены между собой. ось двойного вращения для димера[6]. Различные типы димеров могут объяснять соответственно разные функции SorCS2, обнаруженные в разных тканях. Помимо описанных гомодимеров, белки SorCS также образуют гетеродимеры внутри этого подсемейства.[6]

Локализация

SorCS2 и родственные белки в семействе доменов Vps10p преимущественно обнаруживаются в нейронах головного мозга, но также присутствуют в других тканях.[19]. С точки зрения локализации мозга SorCS2 был обнаружен преимущественно в таламус, плита пола средний мозг и спинной мозг, желудочковые зоны из гиппокамп и прилежащий области, мозговые оболочки, и Клетки Шванна. Локализация отличается от другого сортилина рецептора Vps10p.[20]

SorCS2 также был обнаружен в меньших количествах в тканях, не связанных с мозгом, например в структурах мезодермальный происхождение, такое как жировая ткань, поперечно-полосатые мышечные ткани, и развивающаяся кость, а также соединительная ткань такой как дерма, подслизистый, субмезотелиальные ткани кишечника и бронхиальный система. Хотя присутствие в этих тканях в значительной степени не исследовано, они по-прежнему составляют основу для дальнейших специфических функций в тканях, не связанных с мозгом.[19]

Функция

Все члены семейства белков Vps10p являются мультиигандными рецепторами.[21][22]. Они могут принимать участие в клеточном трафике и передаче сигналов посредством связывания лиганда в ответ на клеточные условия.[23][24][25]. Примеры лигандов: нейротрофические факторы, белок-предшественник амилоида (APP), липопротеины, и цитокины[26]. Помимо зависимости от клеточного контекста, сродство к конкретным лигандам также может модулироваться соотношением мономер / димер.[6].

BDNF-зависимая пластичность

Гиппокамп N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептор -зависимый синаптическая пластичность обнаружен дефицит, по крайней мере, у мутантных мышей SorCS2, что убедительно свидетельствует о наличии связи между ними. Мыши с дефицитом SorCS2 также демонстрируют пониженную долговременную память, более высокую склонность к риску и поведение в поисках большего количества стимулов, чем соответствующие нормальные мыши SorCS2.[25]

Снижение пластичности объясняется тем, что SorCS2 образует комплекс с стр.75NTR рецептор нейротрофина, который взаимодействует с проBDNF (нейротрофический фактор головного мозга) и TrkB (рецепторная тирозинкиназа BDNF) внутри нейронов в области гиппокампа мозга для модуляции депрессии и потенцирования синапсов соответственно. Таким образом, SorCS2 может быть связующим звеном между передачей сигналов BDNF / proBDNF и психическими расстройствами. Дефицит этого сигнала может повлиять на усиление и ослабление синапсы, то есть нейрональная пластичность[25].

Клиническое значение

Отмена алкоголя

При попытке остановить чрезмерное употребление алкоголя алкогольная абстиненция (AW) это физиологические реакции, которые в некоторых случаях могут вызвать опасные для жизни судороги. SorCS2 был связан с серьезностью AW при анализе генома европейско-американских испытуемых, хотя в образцах афроамериканцев такую ​​связь установить не удалось.[27]

Особый риск SorCS2 гаплотип нарушает фактор транскрипции (TF) сайт связывания при стрессе гормон -модулированный регуляторный усилитель элемент с активностью в гиппокампе человека. Эта область мозга уже известна своей ассоциацией с AW. Это увеличивает тяжесть АВ у пациентов, страдающих алкоголизм. Воздействие на этиловый спирт и глюкокортикоиды Было обнаружено, что они действуют как повышающие регуляторы SorCS2, вызывая ухудшение проблем, если присутствует вариант риска SorCS2.[27]

Смотрите также

SorCS1

SorCS3

Сортилин

СорЛА

Vps10p домен

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000184985 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029093 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "SORCS2 родственный сортилин домен VPS10, содержащий рецептор 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-11-07.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я Янулиене, Довиле; Манавалан, Арулмани; Овесен, Питер Лунд; Педерсен, Карен-Мари; Тируп, Сорен; Нюкджер, Андерс; Мёллер, Арне (сентябрь 2017 г.). «Скрытые близнецы: нейрорецепторы SorCS образуют стабильные димеры». Журнал молекулярной биологии. 429 (19): 2907–2917. Дои:10.1016 / j.jmb.2017.08.006. ISSN  0022-2836. PMID  28827148.
  7. ^ Алемани, Сильвия; Рибасес, Марта; Вилор-Техедор, Наталия; Бустаманте, Мариона; Санчес-Мора, Кристина; Босх, Роза; Рихарт, Ванеса; Корман, Брю; Касас, Мигель (14 июля 2015 г.). «Новые суггестивные генетические локусы и биологические пути для функции внимания у взрослых с синдромом дефицита внимания / гиперактивности». Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика. 168 (6): 459–470. Дои:10.1002 / ajmg.b.32341. ISSN  1552-4841. PMID  26174813. S2CID  38488226.
  8. ^ Баум, А Е; Акула, Н; Кабанеро, М; Кардона, я; Корона, Вт; Клеменс, Б; Шульце, Т. Г.; Cichon, S; Ритчел, М. (2007-05-08). «Полногеномное ассоциативное исследование вовлекает диацилглицеринкиназу эта (DGKH) и несколько других генов в этиологию биполярного расстройства». Молекулярная психиатрия. 13 (2): 197–207. Дои:10.1038 / sj.mp.4002012. ISSN  1359-4184. ЧВК  2527618. PMID  17486107.
  9. ^ Кристофору, А; МакГи, К. А.; Моррис, С. З .; Томсон, П. А; Андерсон, S; Маклин, А; Торранс, H S; Le Hellard, S; Пикард, Б. С. (30 марта 2010 г.). «Конвергенция сцепления, ассоциации и результатов GWAS для области-кандидата на биполярное расстройство и шизофрению на хромосоме 4p». Молекулярная психиатрия. 16 (3): 240–242. Дои:10.1038 / mp.2010.25. ISSN  1359-4184. PMID  20351716.
  10. ^ Рейц, Кристиана; Токухиро, Шинья; Clark, Lorraine N .; Конрад, Кристофер; Вонсаттель, Жан-Поль; Хазрати, Лили-Наз; Палота, Андраш; Лантигуа, Рафаэль; Медрано, Мартин (январь 2011 г.). «SORCS1 изменяет процессинг белка-предшественника амилоида, и его варианты могут увеличить риск болезни Альцгеймера». Анналы неврологии. 69 (1): 47–64. Дои:10.1002 / ana.22308. ISSN  0364-5134. ЧВК  3086759. PMID  21280075.
  11. ^ Goodarzi, Mark O .; Lehman, Donna M .; Taylor, Kent D .; Го, Сюцин; Цуй, Цзиньжуй; Quiñones, Manuel J .; Clee, Susanne M .; Янделл, Брайан С .; Бланжеро, Джон (01.07.2007). «SORCS1: новый ген восприимчивости человека к диабету 2 типа, предложенный мышью». Сахарный диабет. 56 (7): 1922–1929. Дои:10.2337 / db06-1677. ISSN  0012-1797. PMID  17426289.
  12. ^ Jacobsen, L .; Madsen, P .; Moestrup, S.K .; Lund, A.H .; Tommerup, N .; Nykjaer, A .; Sottrup-Jensen, L .; Gliemann, J .; Петерсен, К. М. (1996-12-06). «Молекулярная характеристика нового человеческого рецептора гибридного типа, который связывает белок, связанный с рецептором альфа2-макроглобулина». Журнал биологической химии. 271 (49): 31379–31383. Дои:10.1074 / jbc.271.49.31379. ISSN  0021-9258. PMID  8940146.
  13. ^ Petersen, C.M .; Nielsen, M. S .; Nykjaer, A .; Jacobsen, L .; Tommerup, N .; Rasmussen, H.H .; Roigaard, H .; Gliemann, J .; Мэдсен, П. (1997-02-07). «Молекулярная идентификация нового кандидатного рецептора сортировки, очищенного от человеческого мозга с помощью аффинной хроматографии с рецептор-ассоциированным белком». Журнал биологической химии. 272 (6): 3599–3605. Дои:10.1074 / jbc.272.6.3599. ISSN  0021-9258. PMID  9013611.
  14. ^ а б Rezgaoui, M .; Hermey, G .; Riedel, I.B .; Hampe, W .; Schaller, H.C .; Херманс-Боргмейер, И. (февраль 2001 г.). «Идентификация SorCS2, нового члена семейства рецепторов, содержащих домен VPS10, явно выраженного в развивающемся мозге мыши». Механизмы развития. 100 (2): 335–338. Дои:10.1016 / S0925-4773 (00) 00523-2. ISSN  0925-4773. PMID  11165493. S2CID  18829884.
  15. ^ а б c Hampe, W .; Rezgaoui, M .; Hermans-Borgmeyer, I .; Шаллер, Х.С. (июнь 2001 г.). «Гены рецепторов, содержащих домен VPS10 человека, большие и содержат много маленьких экзонов». Генетика человека. 108 (6): 529–536. Дои:10.1007 / s004390100504. ISSN  0340-6717. PMID  11499680. S2CID  23375354.
  16. ^ Хосака, М .; Nagahama, M .; Kim, W. S .; Watanabe, T .; Hatsuzawa, K .; Ikemizu, J .; Мураками, К .; Накаяма, К. (1991-07-05). «Мотив Arg-X-Lys / Arg-Arg в качестве сигнала для расщепления предшественника, катализируемого фурином в рамках конститутивного секреторного пути». Журнал биологической химии. 266 (19): 12127–12130. ISSN  0021-9258. PMID  1905715.
  17. ^ Хермей, Гвидо; Ридель, И. Бьорн; Хампе, Вольфганг; Шаллер, Х.Чика; Германс-Боргмейер, Ирм (1999-12-20). «Идентификация и характеристика SorCS, третьего члена семьи рецепторов нового». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 266 (2): 347–351. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1822. ISSN  0006-291X. PMID  10600506.
  18. ^ Глеруп, Саймон; Olsen, Ditte; Vaegter, Christian B .; Густавсен, Камилла; Sjoegaard, Susanne S .; Хермей, Гвидо; Кьолби, Мадс; Мольгаард, Саймон; Ульрихсен, майор (июнь 2014 г.). «SorCS2 регулирует дофаминергическую проводку и превращается в апоптотический двухцепочечный рецептор в периферической глии». Нейрон. 82 (5): 1074–1087. Дои:10.1016 / j.neuron.2014.04.022. ISSN  0896-6273. PMID  24908487.
  19. ^ а б Боггилд, Саймон; Мольгаард, Саймон; Глеруп, Саймон; Ньенгард, Йенс Рандель (10 марта 2016 г.). «Пространственно-временные закономерности локализации сортилина и SorCS2 в процессе развития органов». BMC Cell Biology. 17 (1): 8. Дои:10.1186 / s12860-016-0085-9. ISSN  1471-2121. ЧВК  4785631. PMID  26964886.
  20. ^ Боггилд, Саймон; Мольгаард, Саймон; Глеруп, Саймон; Найенгард, Йенс Рандель (20 февраля 2018 г.). «Сильно сегрегированная локализация функционально связанных рецепторов vps10p сортилина и SorCS2 во время развития нервной системы». Журнал сравнительной неврологии. 526 (8): 1267–1286. Дои:10.1002 / cne.24403. ISSN  0021-9967. PMID  29405286. S2CID  46869016.
  21. ^ Willnow, Thomas E .; Петерсен, Клаус М .; Никьяер, Андерс (12 ноября 2008 г.). «Рецепторы VPS10P-домена - регуляторы жизнеспособности и функции нейронов». Обзоры природы Неврология. 9 (12): 899–909. Дои:10.1038 / номер 2516. ISSN  1471-003X. PMID  19002190. S2CID  25776764.
  22. ^ Willnow, Thomas E; Kjølby, Mads; Никьяер, Андерс (апрель 2011 г.). «Сортилины: новые игроки в метаболизме липопротеинов». Текущее мнение в липидологии. 22 (2): 79–85. Дои:10,1097 / моль. 0b013e3283416f2b. ISSN  0957-9672. PMID  21124217. S2CID  205829395.
  23. ^ Никьяер, Андерс; Ли, Рами; Teng, Kenneth K .; Янсен, Пернилле; Мадсен, Педер; Nielsen, Morten S .; Якобсен, Кристиан; Климаннель, Марко; Шварц, Элизабет (26 февраля 2004 г.). «Сортилин необходим для индуцированной proNGF гибели нейрональных клеток». Природа. 427 (6977): 843–848. Bibcode:2004Натура.427..843Н. Дои:10.1038 / природа02319. ISSN  0028-0836. PMID  14985763. S2CID  4343450.
  24. ^ Ларсен, Якоб Вейби; Хансен, Мария; Мёллер, Бьярне; Мадсен, Педер; Шеллер, Юрген; Нильсен, Мортен; Петерсен, Клаус Мунк (01.09.2010). «Сортилин способствует передаче сигналов цилиарного нейротрофического фактора и связанных с ним спиральных цитокинов типа 1, направленных на β-гетеродимер рецептора gp130 / фактора ингибирования лейкемии». Молекулярная и клеточная биология. 30 (17): 4175–4187. Дои:10.1128 / MCB.00274-10. ISSN  0270-7306. ЧВК  2937557. PMID  20584990.
  25. ^ а б c Glerup, S; Bolcho, U; Mølgaard, S; Bøggild, S; Vaegter, C B; Смит, А. Н; Nieto-Gonzalez, JL; Овесен, П.Л .; Педерсен, Л. Ф (2016-07-26). «SorCS2 необходим для BDNF-зависимой пластичности в гиппокампе». Молекулярная психиатрия. 21 (12): 1740–1751. Дои:10.1038 / mp.2016.108. ISSN  1359-4184. PMID  27457814. S2CID  21763820.
  26. ^ Glerup, S .; Nykjaer, A .; Vaegter, C. B. (2014), "Сортилины в передаче сигналов нейротрофического фактора", Нейротрофические факторы, Springer Berlin Heidelberg, 220, стр. 165–189, Дои:10.1007/978-3-642-45106-5_7, ISBN  9783642451058, PMID  24668473
  27. ^ а б Смит, Эндрю Х .; Овесен, Питер Л .; Скелдал, Суни; Йео, Сеунгун; Дженсен, Кевин П .; Olsen, Ditte; Диазгранадос, Нэнси; Чжао, Хунъюй; Фаррер, Линдси А. (25 октября 2018 г.). «Определение локуса риска связывает симптомы отмены алкоголя с SORCS2». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 42 (12): 2337–2348. Дои:10.1111 / acer.13890. ISSN  0145-6008. ЧВК  6317871. PMID  30252935.