Синдром Блума - Bloom syndrome

Синдром Блума
4cgz.png
Кристаллическая структура геликазы BLM синдрома Блума в комплексе с ДНК (PDB ID: 4CGZ).
СпециальностьМедицинская генетика  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Блума (часто сокращенно BS в литературе)[1] редкий аутосомный рецессивный генетическое расстройство характеризуется низким ростом, предрасположенностью к развитию рака и нестабильностью генома. BS вызван мутациями в BLM ген, который является членом ДНК RecQ геликаза семья. Мутации у других членов этого семейства, а именно WRN и RECQL4, связаны с клиническими сущностями Синдром Вернера и Синдром Ротмунда-Томсона, соответственно. В более широком смысле, синдром Блума является членом класса клинических проявлений, которые характеризуются хромосомной нестабильностью, геномной нестабильностью или и тем, и другим, а также предрасположенностью к раку.

Клетки человека с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая включает чрезмерные кроссоверы между гомологичными хромосомами и обмены сестринских хроматид (SCE). Заболевание было обнаружено и впервые описано дерматологом из Нью-Йорка доктором Дэвидом Блумом в 1954 году.[2]

Синдром Блума также упоминался в более ранней литературе как Синдром Блума – Торре – Мачачека.[3]

Презентация

Наиболее характерной чертой синдрома Блума является пропорциональный небольшой размер. Небольшой размер очевиден в утробе матери. При рождении новорожденные имеют длину от рострального до каудального, окружность головы и вес при рождении, которые обычно ниже третьего процентиля.[4]

Вторая наиболее часто встречающаяся особенность - это сыпь на лице, которая появляется в раннем детстве в результате пребывания на солнце. Сыпь на лице наиболее заметна на щеках, носу и вокруг губ. Он описывается как эритематозный, красный и воспаленный, и телеангиэктатический, который характеризуется расширенными кровеносными сосудами на поверхности кожи. Сыпь обычно также поражает тыльную сторону рук и шею и может развиваться на любых других участках кожи, подверженных воздействию солнца. Сыпь выражена по-разному, присутствует у большинства, но не у всех людей с синдромом Блума, и в среднем у женщин она менее выражена, чем у мужчин. Более того, чувствительность к солнцу может исчезнуть в зрелом возрасте. Есть и другие дерматологические изменения, в том числе гипопигментированные и гиперпигментированные участки, кафе с молоком, телеангиэктазии, которые могут появиться на лице и на поверхности глаза.[нужна цитата ]

Имеется характерная внешность, включающая длинное узкое лицо; выступающий нос, щеки и уши; и микрогнатизм или заниженная челюсть. Голос высокий и скрипучий.

Человек с синдромом Блума

Есть множество других особенностей, которые обычно связаны с синдромом Блума. Есть умеренный иммунодефицит, характеризующийся дефицитом определенных классов иммуноглобулинов и генерализованным дефектом пролиферации B- и T-клеток. Считается, что иммунная недостаточность является причиной повторяющихся пневмония и инфекции среднего уха у людей с синдромом.[5] У младенцев могут наблюдаться частые желудочно-кишечные расстройства с рефлюксом, рвотой и диареей, и наблюдается заметное отсутствие интереса к пище. Существуют эндокринные нарушения, особенно нарушения углеводного обмена, инсулинорезистентность и восприимчивость к диабет 2 типа, дислипидемия и компенсированный гипотиреоз.[6] У людей с синдромом Блума наблюдается недостаток подкожного жира. Сниженная фертильность, характеризующаяся неспособностью самцов производить сперма (азооспермия) и преждевременное прекращение менструаций (преждевременное менопауза ) у самок. Несмотря на это сокращение, у нескольких женщин с синдромом Блума были дети, и есть единственный отчет о мужчинах с синдромом Блума, вынашивающих детей.[7]

Хотя некоторые люди с синдромом Блума могут бороться в школе с предметами, требующими абстрактного мышления, нет никаких доказательств того, что Интеллектуальная недееспособность чаще встречается при синдроме Блума, чем у других людей.

Наиболее серьезным и частым осложнением синдрома Блума является рак. Из 281 человека, за которым следует Реестр синдрома Блума, у 145 человек (51,6%) были диагностированы злокачественные новообразования, и было выявлено 227 злокачественных новообразований.[8] Типы рака и анатомические участки, на которых они развиваются, напоминают раковые заболевания, поражающие людей в целом. Диагноз этих видов рака ставится раньше, чем тот же рак у нормальных людей. И многим людям с синдромом Блума был поставлен диагноз множественного рака. Средняя продолжительность жизни составляет около 27 лет. Самая частая причина смерти при синдроме Блума - рак. Другие осложнения заболевания включают хроническую обструктивную болезнь легких и диабет 2 типа, как отмечалось выше.[нужна цитата ]

Существует множество отличных источников для получения более подробной клинической информации о синдроме Блума.[8][9]

Существует тесно связанное с этим заболевание, которое теперь называется расстройством, подобным синдрому Блума (BSLD), которое вызывается мутациями в компонентах того же белкового комплекса, к которому относится BLM генный продукт принадлежит, в том числе TOP3A, который кодирует топоизомеразу типа I топоизомеразу 3 альфа, RMI1, и RMI2. К особенностям BSLD относятся небольшой размер и дерматологические признаки, такие как пятна от кофе с молоком, а также наличие некогда патогномных повышенных SCE, как сообщается у лиц с мутациями в TOP3A и RMI1.[10][11]

Синдром Блума имеет некоторые общие черты с Анемия Фанкони возможно из-за того, что функции белков, мутировавших при этом родственном заболевании, частично совпадают.[12]

Генетика

Метафазные клетки синдрома Блума часто обмениваются сестринскими хроматидами.

Синдром Блума - это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в материнских и отцовских копиях гена. BLM.[13] Как и при других аутосомно-рецессивных состояниях, родители человека с синдромом Блума не обязательно проявляют какие-либо признаки этого синдрома. Мутации в BLM, связанные с синдромом Блума, представляют собой нулевые и миссенс-мутации, которые каталитически неактивны.[14] Клетки людей с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая характеризуется гиперрекомбинацией и гипермутацией. Клетки BLM человека чувствительны к веществам, повреждающим ДНК, таким как УФ и метилметансульфонат,[15] указывает на недостаточную ремонтопригодность. На уровне хромосом скорость обмен сестринскими хроматидами при синдроме Блума примерно в 10 раз выше, чем в норме, а квадрирадиальные числа, которые являются цитологическими проявлениями кроссинговера между гомологичными хромосомами, сильно повышены. Другие хромосомные проявления включают разрывы и разрывы хроматид, ассоциации теломер и фрагментированные хромосомы.[16] Гиперрекомбинацию также можно обнаружить с помощью молекулярных анализов. [17] В BLM ген является членом семейства белков, называемых RecQ геликасы. Распространение BLM составило 1,34 в нуклеоплазме и 0,13 у ядрышек [18] ДНК-геликазы - это ферменты, которые прикрепляются к ДНК и временно распутывают двойную спираль молекулы ДНК. ДНК-хеликазы участвуют в репликации и репарации ДНК. BLM, скорее всего, участвует в репликации ДНК, поскольку клетки людей с синдромом Блума обнаруживают множественные дефекты репликации ДНК, и они чувствительны к агентам, препятствующим репликации ДНК.[нужна цитата ]

Хеликаза BLM является членом белкового комплекса с топоизомеразой III альфа, RMI1 и RMI2, также известного как BTRR или диссолвасома.[19] Фенотипы, подобные цветению, были связаны с мутациями в топоизомеразе III альфа, RMI1.[20] и гены RMI2.[10]

Связь с раком и старением

Как отмечалось выше, при синдроме Блума очень высока частота мутаций, а геномная нестабильность связана с высоким риском рак у пораженных людей.[21] Предрасположенность к раку характеризуется 1) широким спектром, включая лейкемии, лимфомы и карциномы, 2) ранним возрастом начала по сравнению с тем же раком в общей популяции и 3) множественностью, то есть синхронным или метахронным раком. Есть по крайней мере один человек с синдромом Блума, у которого было пять независимых первичных раковых заболеваний. У людей с синдромом Блума рак может развиться в любом возрасте. Средний возраст диагнозов рака в когорте составляет приблизительно 26 лет.[22]

Патофизиология

Когда клетка готовится к делению с образованием двух клеток, хромосомы дублируются, так что каждая новая клетка получает полный набор хромосом. Процесс дублирования называется репликацией ДНК. Ошибки, допущенные при репликации ДНК, могут привести к мутациям. Белок BLM важен для поддержания стабильности ДНК в процессе репликации. Отсутствие белка BLM или активности белка приводит к увеличению мутаций; однако молекулярный механизм (ы), с помощью которого BLM поддерживает стабильность хромосом, все еще является очень активной областью исследований.[нужна цитата ]

У людей с синдромом Блума значительно увеличивается количество обменов между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (двумя молекулами ДНК, которые производятся в процессе репликации ДНК); и наблюдается увеличение количества разрывов и перестроек хромосом по сравнению с людьми, не страдающими синдромом Блума. Прямые связи между молекулярными процессами, в которых работает BLM, и самими хромосомами изучаются. Взаимосвязь между молекулярными дефектами в клетках синдрома Блума, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (клетках тела), и многими клиническими особенностями, наблюдаемыми при синдроме Блума, также являются областями интенсивных исследований.

Синдром Блума имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Диагностика

Синдром Блума диагностируется с помощью любого из трех тестов - наличия четырехлучевого (Qr, четырехлучевого обмена хроматидами) в культивируемых лимфоцитах крови и / или повышенных уровней обмен сестринскими хроматидами в клетках любого типа и / или мутации в гене BLM. Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) объявило 19 февраля 2015 г., что они разрешили маркетинг генетических тестов, предназначенных непосредственно для потребителей, от 23andMe.[23] Тест предназначен для выявления здоровых людей, несущих ген, который может вызвать синдром Блума у ​​их потомков.[8]

Уход

Синдром Блума не имеет специального лечения; однако избегание пребывания на солнце и использование солнцезащитных кремов может помочь предотвратить некоторые кожные изменения, связанные с светочувствительностью. Также желательны усилия по минимизации воздействия других известных мутагенов окружающей среды.[нужна цитата ]

Эпидемиология

Синдром Блума - чрезвычайно редкое заболевание в большинстве популяций, и частота заболевания в большинстве популяций не измерялась. Однако это расстройство относительно чаще встречается у людей из Центральной и Восточной Европы. Ашкенази Еврейское происхождение. Приблизительно 1 из 48 000 Евреи ашкенази страдают синдромом Блума, который составляет около одной трети пораженных людей во всем мире.[24]

Реестр синдрома Блума

В реестре синдромов Блума перечислено 265 человек, страдающих этим редким заболеванием (по состоянию на 2009 г.), собранные с того момента, когда оно было впервые обнаружено в 1954 г. Реестр был разработан как механизм наблюдения для наблюдения за последствиями рака у пациентов, которые показал 122[25] у людей был диагностирован рак. Он также действует как отчет, чтобы показать текущие результаты и данные по всем аспектам расстройства.[26]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Синдром Блума; БЛМ - 210900
  2. ^ Блум Д. (1954). «Врожденная телеангиэктатическая эритема, напоминающая красную волчанку у карликов; вероятно, синдромное образование». Американский журнал болезней детей. 88 (6): 754–8. Дои:10.1001 / архпеди.1954.02050100756008. PMID  13206391.
  3. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. п. 575. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  4. ^ Келлер, К; и другие. (Апрель 1999 г.). «Недостаточность роста и недоедание при синдроме Блума». J Педиатр. 134 (4): 472–479. Дои:10.1016 / с0022-3476 (99) 70206-4. PMID  10190923.
  5. ^ Герман, Джеймс доктор медицины (ноябрь 1993 г.). «Синдром Блума: Менделирующий прототип соматического мутационного заболевания». Лекарство. 72 (6): 393–406. Дои:10.1097/00005792-199311000-00003. PMID  8231788. S2CID  31448222.
  6. ^ Диаз, А; и другие. (9 июня 2006 г.). «Оценка низкого роста, углеводного обмена и других эндокринопатий при синдроме Блума». Horm Res. 66 (3): 111–117. Дои:10.1159/000093826. PMID  16763388. S2CID  27176412.
  7. ^ Бен Салах, G; и другие. (Ноябрь 2014 г.). «Новая мутация сдвига рамки считывания в гене BLM, связанная с обменом высоких сестринских хроматид (SCE) у гетерозиготных членов семьи». Мол Биол Реп. 41 (11): 7373–7380. Дои:10.1007 / s11033-014-3624-5. PMID  25129257. S2CID  11074294.
  8. ^ а б c Фланаган и Каннифф (2019).
  9. ^ Каннифф CM и др. (2016). «Синдром Блума: клинический спектр, молекулярный патогенез и предрасположенность к раку». Мол Синдромол. 8 (1): 4–23. Дои:10.1159/000452082. ЧВК  5260600. PMID  28232778.
  10. ^ а б Хадсон, Дэмиен Ф .; и другие. (15 декабря 2016 г.). «Потеря RMI2 увеличивает нестабильность генома и вызывает синдром цветения». PLOS Genet. 12 (12). e1006483. Дои:10.1371 / journal.pgen.1006483. ЧВК  5157948. PMID  27977684.
  11. ^ Мартин К.А. и др. (2018). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума». Am J Hum Genet. 103 (2): 221–231. Дои:10.1016 / j.ajhg.2018.07.001. ЧВК  6080766. PMID  30057030.
  12. ^ Deans AJ, West SC (декабрь 2009 г.). «FANCM связывает нарушения нестабильности генома с синдромом Блума и анемией Фанкони». Мол. Клетка. 36 (6): 943–53. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.12.006. PMID  20064461.
  13. ^ Эллис Н.А., Гроден Дж., Йе Т.З., Штрейген Дж., Чоччи С., Леннон Д.Д., Пройчева М., Альхадефф Б., Герман Дж. (1995). «Продукт гена синдрома Блума гомологичен геликазам RecQ». Клетка. 83 (4): 655–666. Дои:10.1016/0092-8674(95)90105-1. PMID  7585968. S2CID  13439128.
  14. ^ Герман Дж., Чоччи С., Йе Т.З., Санс М.М., Эллис Н.А. (2007). «Вызывающие синдром мутации в BLM у лиц в реестре синдромов Блума». Человеческая мутация. 28 (8): 743–753. Дои:10.1002 / humu.20501. PMID  17407155. S2CID  44382072.
  15. ^ Итак, С., Адачи Н., Либер М.Р., Кояма Х. (2004). «Генетические взаимодействия между BLM и ДНК-лигазой IV в клетках человека». J. Biol. Chem. 279 (53): 55433–42. Дои:10.1074 / jbc.M409827200. PMID  15509577.
  16. ^ Герман Дж. (Январь 1995 г.). «Синдром Блума». Дерматол Клин. 13 (1): 7–18. Дои:10.1016 / S0733-8635 (18) 30101-3. PMID  7712653.
  17. ^ Ланглуа Р.Г., Бигби В.Л., Дженсен Р.Х., Герман Дж. (Январь 1989 г.). «Доказательства увеличения in vivo мутации и соматической рекомбинации при синдроме Блума». Proc Natl Acad Sci U S A. 86 (2): 670–4. Bibcode:1989ПНАС ... 86..670Л. Дои:10.1073 / pnas.86.2.670. ЧВК  286535. PMID  2911598.
  18. ^ Кристиан Мосс Бендцен; Мартин Борч Йенсен; Альфред Мэй; Лене Джуэль Расмуссен; Ала Трусина; Вильгельм А. Бор; Могенс Х. Йенсен (2014). «Динамика белков репарации ДНК WRN и BLM в нуклеоплазме и ядрышках». Европейский биофизический журнал. 43 (10–11): 509–16. Дои:10.1007 / s00249-014-0981-x. ЧВК  5576897. PMID  25119658.
  19. ^ Bizard, A. H .; Хиксон, И. Д. (1 июля 2014 г.). "Распад двойных холлидейских стыков". Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 6 (7): a016477. Дои:10.1101 / cshperspect.a016477. ЧВК  4067992. PMID  24984776.
  20. ^ Мартин, Кэрол-Энн; и другие. (Август 2018 г.). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума». Американский журнал генетики человека. 103 (2): 221–231. Дои:10.1016 / j.ajhg.2018.07.001. ЧВК  6080766. PMID  30057030.
  21. ^ Герман Дж. (Январь 1997 г.). «Синдром Блума. XX. Первые 100 раковых заболеваний». Рак Genet Cytogenet. 93 (1): 100–6. Дои:10.1016 / s0165-4608 (96) 00336-6. PMID  9062585.
  22. ^ "Реестр синдрома Блума | Педиатрия".
  23. ^ «FDA разрешает маркетинг первого прямого теста на генетический носитель для синдрома Блума». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 19 мая 2015.
  24. ^ Ли Л., Энг С., Десник Б., Джерман Дж., Эллис Н.А. (1998). «Несущая частота мутации blmAsh синдрома Блума в еврейском населении ашкенази». Мол Генет Метаб. 64 (4): 286–290. Дои:10.1006 / мг.1998.2733. PMID  9758720.
  25. ^ "Данные реестра синдромов Блума, 2009 г.". Медицинский колледж Вейл Корнелл. Медицинский центр Weill Cornell. 2009 г.. Получено 17 апреля 2015.
  26. ^ Герман, Джеймс; Блум, Дэвид; Пассарж, Эберхард (23 апреля 2008 г.). «Синдром Блума. V. Надзор за раком в пострадавших семьях». Клиническая генетика. 12 (3): 162–168. Дои:10.1111 / j.1399-0004.1977.tb00919.x. PMID  908169. S2CID  40914579.
  • Фланаган М., Каннифф К.М. (14 февраля 2019 г.) [22 марта 2006 г.]. Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А. и др. (ред.). «Синдром Блума». GeneReviews. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет. PMID  20301572. Получено 14 июля, 2019.

дальнейшее чтение

  • Маргарет П. Адам; Холли Х. Ардингер; Роберта Пагон; Стефани Э. Уоллес; и др., ред. (1993). GeneReviews. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет. ISSN  2372-0697.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы