Фостаматиниб - Fostamatinib

Фостаматиниб
Фостаматиниб.svg
Клинические данные
Торговые наименованияТавалисс, Тавлесс
Другие именаГексагидрат динатрия фостаматиниба, фосдиум таматиниба, R-788, NSC-745942, R-935788
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa618025
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
  • Не рекомендуется
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • нас: ℞-только [2]
  • Европа: Только прием [3]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность55% (метаболит таматиниба)
Связывание с белками98% (метаболит таматиниба)
МетаболизмКишечник (ALP таматинибу)
Печень (метаболит таматиниба по CYP3A4, UGT1A9 )
Устранение период полураспада15 часов
Экскрецияфекальный (80%), моча (20%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.125.771 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС26FN6О9п
Молярная масса580.466 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Фостаматиниб, продается под торговыми марками Тавалисс и Тавлесс, является ингибитором тирозинкиназы для лечения хронических иммунная тромбоцитопения (ИТП).[2][3] Препарат принимают внутрь.[2][3]

Фостаматиниб блокирует активность фермента тирозинкиназы селезенки (SYK).[3] Этот фермент участвует в стимуляции отдельных частей иммунной системы.[3] Блокируя активность SYK, фостаматиниб снижает разрушение тромбоцитов иммунной системой, тем самым позволяя количеству тромбоцитов повышаться, что снижает вероятность чрезмерного кровотечения.[3]

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, высокое кровяное давление, тошнота, респираторные инфекции, головокружение, повышение активности печеночных ферментов, сыпь, боль в животе, усталость, боль в груди и снижение количества лейкоцитов.[4][3]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) считает, что это первое в своем классе лекарство.[5]

Медицинское использование

Фостаматиниб - это лекарство, используемое для лечения взрослых с низким количеством тромбоцитов из-за хронической иммунной тромбоцитопении (ИТП), когда предыдущее лечение ИТП не помогло. Хроническая иммунная тромбоцитопения - это аутоиммунное кровотечение, при котором кровь не свертывается должным образом из-за низкого количества тромбоцитов.[4][6][3]

Фармакология

Механизм действия

Таблетки имеют форму гексагидрата динатрия фостаматиниба, динатрий гексагидрат соль, и является пролекарство активного соединения таматиниб (R-406),[7] который является ингибитор фермента тирозинкиназа селезенки (Syk),[8] следовательно, это ингибитор syk.

Syk - это протеинтирозинкиназа, связанная с различными воспалительными клетками, включая макрофаги, которые, как предполагается, являются клетками, ответственными за клиренс ИТП.[9] Когда FcγR I, IIA и IIIA связываются со своими лигандами, рецепторный комплекс активируется и запускает фосфорилирование иммунорецепторно-активирующих мотивов (ITAM). Это приводит к активации различных генов, что вызывает перестройку цитоскелета, которая опосредует фагоцитоз в клетках линии моноцитов / макрофагов. Поскольку Syk играет важную роль в опосредованной FcγR передаче сигнала и воспалительном распространении, он считается хорошей мишенью для ингибирования различных аутоиммунных состояний, включая ревматоидный артрит и лимфому.

Клинические испытания

Фостаматиниб проходил клинические испытания для ревматоидный артрит, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, IgA нефропатия, и лимфома.[7][10] Препарат в настоящее время используется в фазе 1 исследования для проверки безопасности комбинации исследуемых препаратов фостаматиниба и паклитаксела для пациентов с рак яичников.[11]

Исследование фостаматиниба началось с исследований, связанных с лечением цитопенией на моделях мышей. Мышей использовали для измерения эффективности R788, низкомолекулярного пролекарства биологически активного R406, ингибитора Syk. На животных моделях было показано, что лечение R406 / R788 безопасно и эффективно для уменьшения воспаления и повреждения суставов при иммуноопосредованном ревматоидном артрите. Модели положительно отреагировали на лечение, поэтому исследование перешло ко второй фазе испытаний с участием людей. Исследования на людях показали, что R788 обладает хорошей пероральной биодоступностью, биологической активностью, хорошо переносится и не проявляет агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном или АДФ. В NCT00706342 16 взрослых с хронической ИТП были включены в открытые однокомпонентные когортные исследования повышения дозы, начиная с 75 мг и заканчивая 175 мг два раза в день. Дозу увеличивали до тех пор, пока не стал очевиден стойкий ответ, не была достигнута токсичность или до 175 мг дважды в день. 8 пациентов достигли стойкого ответа с количеством тромбоцитов более 50 000 мм3/ L более чем в 67% их посещений. У 3 из этих пациентов устойчивый ответ на тромбопоэтические препараты не наблюдался. У 4 других были неустойчивые ответы. Среднее пиковое количество тромбоцитов превысило 100000 мм3/ Л у этих 12 пациентов. Токсичность проявлялась главным образом в побочных эффектах со стороны ЖКТ, заметной диарее, позывах и рвоте. У 2 пациентов развился трансаминит.[12]

Ревматоидный артрит

Исследование фазы II у пациентов с ревматоидным артритом, у которых не было ответа на биологический агент, показало небольшую эффективность по сравнению с плацебо, но препарат хорошо переносился. У пациентов с высокой воспалительной нагрузкой, измеряемой по уровням С-реактивный белок, ACR20 была достигнута значительно большей долей в группе фостаматиниба (42%) по сравнению с группой плацебо (26%).[13]

Аутоиммунная тромбоцитопения

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует и разрушает тромбоциты в крови, вызывая аномально низкое количество тромбоцитов. Для него характерно опосредованное антителами разрушение тромбоцитов. У пациентов с ИТП ускоряется клиренс циркулирующих тромбоцитов, покрытых IgG, через макрофаги, несущие рецептор Fcγ, в селезенке и печени, что приводит к различным уровням тромбоцитопении и различной степени кожно-слизистых кровотечений.[14] Недавние исследования патофизиологии ИТП предполагают, что снижение продукции тромбоцитов также может быть важным компонентом тромбоцитопении. Многие пациенты проявляют ответ на установленную терапию, включая кортикостероиды, внутривенный иммуноглобулин, анти-D, спленэктомию и ритуксимаб. Тем не менее, существует значительное меньшинство пациентов, у которых сохраняется постоянно низкий уровень тромбоцитов, несмотря на лечение. Эти пациенты постоянно подвергаются риску внутричерепного кровоизлияния и других кровотечений. Несколько методов лечения, стимулирующих тромбопоэз, включая элтромбопаг и ромиплостим, изучаются, чтобы помочь бороться с низким количеством тромбоцитов у пациентов с ИТП. Ригель сообщил о результатах двух клинических испытаний фазы III фостаматиниба в качестве лечения ИТП в августе и октябре 2016 года. Это исследование представляет собой второе многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 динатрия фостаматиниба в лечении стойкая / хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура, которую проводил Ригель. Первичные критерии оценки определяются как стабильный ответ тромбоцитов к концу исследования (24 неделя), составляющий не менее 50 000 / мкл по крайней мере при 4 из 6 посещений в период с 14 по 24 недели. Участники получали плацебо, 100 или 150 мг препарата утром и вечером в течение 24 полных недель. Первое исследование, FIT 1 (047), соответствовало основной конечной точке статистически значимым образом: 18% пациентов достигли 50 000 тромбоцитов / мкл крови, и ни один из пациентов, получавших плацебо, не соответствовал этим критериям. По состоянию на июнь 2016 года открытое долгосрочное расширенное исследование (049) отслеживает 118 пациентов, которые выбрали фостаматиниб после завершения исследования 047 или 048.[15]

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Одобрение для лечения аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) находится на стадии 1 исследований фазы II. Это исследование представляет собой многоцентровое открытое двухэтапное исследование Саймона фазы 2 для оценки безопасности и эффективности динатрия фостаматиниба при лечении аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. Изученные первичные критерии исхода включают ответ гемоглобина, измеряемый уровнями выше 10 г / дл и на 2 г / дл выше исходного уровня гемоглобина. Ответы изучались в течение 12 недель и для дозы 150 мг утром и вечером. Исследование началось в апреле 2016 года и, по оценкам, завершится в сентябре 2017 года. В настоящее время в исследование набираются участники из штатов США, включая Аризону, Калифорнию, округ Колумбия, Массачусетс, Нью-Йорк, Северную Каролину и Техас. Субъектам должен был быть поставлен диагноз первичных или вторичных теплых антител АИГА, и они должны были не пройти по крайней мере 1 предыдущую схему лечения АИГА. Субъекты не могут иметь количество тромбоцитов менее 30 000 / мкл, иметь АИГА вторичный по отношению к аутоиммунному заболеванию, иметь неконтролируемую или плохо контролируемую гипертензию или иметь АИГА антител к холоду, синдром холодовых агглютининов, АИГА смешанного типа или пароксизмальную холодовую гемоглобинурию.[16]

Иммуноглобулин А нефропатия

Фостаматиниб для лечения IgA-нефропатии (IgAN) находится на стадии II испытаний, которые завершатся в конце 2016 года. IgAN - это хроническое аутоиммунное заболевание, связанное с воспалением в почках, которое снижает их способность успешно фильтровать кровь. В настоящее время не существует терапии IgAN, направленной на заболевание. В настоящее время набор участников осуществляется из США, Австрии, Германии, Гонконга, Тайваня и Великобритании. Пациенты должны быть в возрасте от 18 до 70 лет, иметь результаты биопсии почек, соответствующие IgA-нефропатии, лечиться ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ACEi) и / или блокатором рецепторов ангиотензина II (ARB) в течение не менее 90 дней. утвержденная доза, протеинурия> 1 г / день при диагностике IgA-нефропатии и уровень> 0,5 г / день при втором скрининговом визите, а артериальное давление регулируется до ≤ 1302/80 с помощью ангиотензиновой блокады. Соответствующие критериям кандидаты не могут недавно использовать циклофосфамид, микофенолятмофетил, азатиоприн, ритуксимаб или преднизон или любой другой эквивалент кортикостероидов> 15 мг / день. В исследовании изучается, является ли фостаматиниб безопасным и эффективным средством лечения IgAN. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2 с возрастающей дозой. Первичные критерии оценки включают среднее изменение протеинурии, измеренное по соотношению белок / креатинин в моче (sPCR). Эффекты оценивали для препаратов 100 мг, 150 мг и плацебо, принимаемых дважды в день перорально в течение 24 недель. Исследование началось в октябре 2014 года и, как ожидается, завершится к июню 2017 года.[17]

История

Фостаматиниб был одобрен для медицинского применения в США в апреле 2018 года.[18][4][6]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило фостаматиниб на основании данных двух идентичных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, FIT-1 (NCT02076399) и FIT-2 (NCT02076412) с участием 150 взрослых с персистирующей или хронической ИТП, у которых не было достаточного ответа на предыдущие лечение, которое включало кортикостероиды, иммуноглобулины, спленэктомию и / или агонист рецептора тромбопоэтина.[4][6] Во время испытания участникам было разрешено продолжить предыдущее лечение ИТП.[4] Пациенты были рандомизированы 2: 1 для приема фостаматиниба (100 мг перорально два раза в день) или плацебо два раза в день в течение 24 недель.[6][4] Дозу можно увеличить до 150 мг перорально два раза в день через месяц.[6][4] Польза фостаматиниба оценивалась на основании процента участников, которые достигли и сохранили заранее определенное количество тромбоцитов между 14 и 24 неделями лечения в группах фостаматиниба и плацебо соответственно.[4] Испытание FIT-1 проводилось в 35 центрах Австралии, Канады, Дании, Венгрии, Италии, Нидерландов, Великобритании и США.[4] Исследование FIT-2 проводилось в 23 центрах в Австрии, Болгарии, Чехии, Германии, Норвегии, Польше, Румынии и Испании.[4]

FDA удовлетворило заявку на получение фостаматиниба орфанный препарат обозначение[19][20] и предоставил одобрение Tavalisse компании Rigel Pharmaceuticals.[6]

Фостаматиниб был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в январе 2020 года.[3]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Фостаматиниб (Тавалисс) Применение во время беременности». Drugs.com. 22 октября 2018 г.. Получено 5 мая 2020.
  2. ^ а б c «Тавалисс-фостаматиниб таблетка». DailyMed. 10 мая 2018. Получено 5 мая 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я "Тавлессе EPAR". Европейское агентство по лекарствам (EMA). 12 ноября 2019 г.. Получено 26 марта 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j "Снимок испытания лекарственного средства: Тавалисс". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 17 апреля 2018 г.. Получено 5 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ Разрешения на новую лекарственную терапию 2018 г. (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Отчет). Январь 2019. Получено 16 сентября 2020.
  6. ^ а б c d е ж «FDA одобрило таблетки фостаматиниба для лечения ИТП». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 17 апреля 2018 г.. Получено 5 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  7. ^ а б Макаду С.П., Тэм Ф.В. (2011). «Фостаматиниб Динатрий». Наркотики будущего. 36 (4): 273. Дои:10.1358 / DOF.2011.036.04.1588554. ЧВК  3533134. PMID  23284223.
  8. ^ Braselmann S, Taylor V, Zhao H, Wang S, Sylvain C, Baluom M и др. (Декабрь 2006 г.). «R406, орально доступный ингибитор тирозинкиназы селезенки, блокирует передачу сигналов рецептора fc и снижает воспаление, опосредованное иммунными комплексами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 319 (3): 998–1008. Дои:10.1124 / jpet.106.109058. PMID  16946104. S2CID  9153517.
  9. ^ Лингер Р.М., Китинг А.К., Эрп Х.С., Грэм Д.К. (1 января 2008 г.). «Тирозинкиназы рецепторов ТАМ: биологические функции, передача сигналов и потенциальное терапевтическое воздействие при раке человека». Достижения в исследованиях рака. 100: 35–83. Дои:10.1016 / S0065-230X (08) 00002-X. ISBN  9780123743589. ЧВК  3133732. PMID  18620092.
  10. ^ Моралес-Торрес Дж (2010). «R788 (динатрий фостаматиниб): новый подход к лечению ревматоидного артрита». Международный журнал клинической ревматологии. 5 (1): 9–15. Дои:10.2217 / ijr.09.69.
  11. ^ «Фаза I клинических испытаний комбинированного фостаматиниба и паклитаксела при раке яичников». ClinicalTrials.gov. Получено 22 июн 2020.
  12. ^ «Пилотное исследование фостаматиниба динатрия / R935788 для лечения резистентной иммунной тромбоцитопенической пурпуры у взрослых». ClinicalTrials.gov. Получено 19 ноября 2016.
  13. ^ «Доказано, что фостаматиниб безопасен, но не эффективен у пациентов с ревматоидным артритом, не реагирующих на биологические агенты». Science Daily. 27 января 2011 г.. Получено 13 декабря 2012.
  14. ^ Подоланчук А., Лазарус А.Х., Ворона А.Р., Гроссбард Е., Бассель Дж. Б. (апрель 2009 г.). «О мышах и людях: открытое пилотное исследование лечения иммунной тромбоцитопенической пурпуры ингибитором Syk». Кровь. 113 (14): 3154–60. Дои:10.1182 / кровь-2008-07-166439. PMID  19096013.
  15. ^ «Исследование эффективности и безопасности фостаматиниба в лечении персистирующей / хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) (FIT)». ClinicalTrials.gov. Получено 19 ноября 2016.
  16. ^ «Исследование безопасности и эффективности R935788 при лечении аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами (AIHA)». ClinicalTrials.gov. Получено 19 ноября 2016.
  17. ^ «Исследование безопасности и эффективности фостаматиниба для лечения иммуноглобиновой А (IgA) нефропатии». ClinicalTrials.gov. Получено 19 ноября 2016.
  18. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Тавалисс (гексагидрат динатрия фостаматиниба)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 мая 2018. Получено 5 мая 2020.
  19. ^ «Назначение и одобрение орфанного препарата фостаматиниба динатрия гексагидрата». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 5 мая 2020.
  20. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата фостаматиниба». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 5 мая 2020.

внешняя ссылка

  • «Фостаматиниб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Фостаматиниб динатрий». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • Номер клинического исследования NCT02076399 для «Исследование эффективности и безопасности R935788 в лечении стойкой / хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) (FIT)» в ClinicalTrials.gov