Реактив Гриньяра - Grignard reagent

Обычно реактивы Гриньяра обозначаются как RMgX, но на самом деле центр магния (II) тетраэдрический при растворении в Льюис Бэйсик растворителей, как показано здесь для бис-аддукта метилмагнийхлорида и ТГФ.

А Реактив Гриньяра или же Соединение Гриньяра это химическое соединение с общей формулой R − Mg − X, где X - галоген и R - органический группа, обычно алкил или же арил. Два типичных примера: метилмагний хлорид Cl-Mg-CH
3 и фенилмагний бромид (C
6ЧАС
5) −Mg − Br. Они являются подклассом магнийорганические соединения.

Соединения Гриньяра - популярные реагенты в органический синтез для создания новых углерод-углеродных связей. Например, при взаимодействии с другим галогенированным соединением R'− X ' при наличии подходящего катализатор, они обычно дают R − R ' и галогенид магния MgXX ' как побочный продукт; и последний нерастворим в обычно используемых растворителях. В этом аспекте они похожи на литийорганические реагенты.

Реактивы Гриньяра в чистом виде представляют собой чрезвычайно химически активные твердые вещества. Обычно с ними обращаются как с растворами в таких растворителях, как диэтиловый эфир или же тетрагидрофуран; которые относительно стабильны, если исключить воду. В такой среде реактив Гриньяра неизменно присутствует в виде сложный с атомом магния, связанным с двумя атомами кислорода простого эфира посредством координационные связи.

Открытие реакции Гриньяра в 1900 году было удостоено Нобелевской премии 1912 года. Подробнее об истории см. Виктор Гриньяр.

Синтез

Реагенты Гриньяра получают обработкой органического галогенида (обычно броморганического соединения) металлическим магнием. Циклический или ациклический эфиры необходимы для стабилизации магнийорганическое соединение. Вода и воздух, которые быстро разрушают реагент протонолиз или окисление, исключаются с помощью безвоздушные методы.^[1] Хотя реагенты все еще должны быть сухими, ультразвук может позволить реагентам Гриньяра образоваться во влажных растворителях, активируя магний, так что он потребляет воду.^[2]

Как это обычно бывает для реакций с участием твердых веществ и раствора, образование реактивов Гриньяра часто сопровождается индукционный период. На этом этапе удаляется пассивирующий оксид магния. После этого индукционного периода реакции могут быть сильно выражены. экзотермический. Эту экзотермичность необходимо учитывать при масштабировании реакции от лаборатории к производственной установке.^[3]Подойдет большинство галогенидов, но углерод-фторные связи обычно инертны, за исключением специально активированного магния (через Rieke Metals ).

Магний

Обычно реакция образования реагентов Гриньяра включает использование магниевой ленты. Весь магний покрыт пассивирующий слой оксид магния, который ингибирует реакции с органическим галогенидом. Было разработано множество методов, чтобы ослабить это пассивирующий слой, тем самым подвергая высокореактивный магний воздействию органического галогенида. Механические методы включают измельчение кусков Mg на месте, быстрое перемешивание и обработка ультразвуком.^[4] Йод, метилиодид, и 1,2-дибромэтан являются обычными активирующими агентами. Использование 1,2-дибромэтана выгодно, так как его действие можно контролировать, наблюдая пузырьки этилен. Кроме того, безвредны побочные продукты:

Mg + BrC₂ЧАС₄Br → C₂ЧАС₄ + MgBr₂

Количество Mg, потребляемого этими активирующими агентами, обычно незначительно. Небольшое количество хлорид ртути буду объединять поверхность металла, повышая его реакционную способность. Добавление предварительно приготовленного реагента Гриньяра часто используется в качестве инициатора.

Специально активированный магний, такой как Рике магний, позволяет обойти эту проблему.^[5] Оксидный слой также можно разрушить с помощью ультразвука, используя стержень для перемешивания, чтобы соскрести окисленный слой,^[6] или добавив несколько капель йода или 1,2-дииодэтан. Другой вариант - использовать сублимированный магний или антрацен магния.^[7]

Механизм

Механически реакция протекает через перенос одного электрона:^[8][9][10]

R − X + Mg → R − X^•− + Mg^•+

R − X^•− → R^• + X⁻

р^• + Mg^•+ → RMg⁺

RMg⁺ + X⁻ → RMgX

Тестирование реактивов Гриньяра

Поскольку реактивы Гриньяра очень чувствительны к влаге и кислороду, было разработано множество методов для проверки качества партии. Типичные тесты включают титрование взвешиваемыми безводными протонными реагентами, например ментол при наличии цветового индикатора. Взаимодействие реактива Гриньяра с фенантролин или же 2,2'-бипиридин вызывает изменение цвета.^[11]

Реакция переноса Mg (обмен галоген – Mg)

Альтернативное приготовление реактивов Гриньяра включает перенос магния из предварительно приготовленного реактива Гриньяра в органический галогенид. Этот метод предлагает то преимущество, что перенос Mg переносит многие функциональные группы. Типичная реакция включает изопропилмагния хлорид и арилбромид или йодиды:^[12]

я-PrMgCl + ArCl → я-PrCl + ArMgCl

Реакции реактивов Гриньяра.

С карбонильными соединениями

Реагенты Гриньяра реагируют с различными карбонил производные.^[13]

Наиболее распространенное применение реактивов Гриньяра - алкилирование альдегидов и кетонов, т.е. в Реакция Гриньяра:^[14]

Обратите внимание, что ацеталь функция (защищенный карбонил) не реагирует.

Такие реакции обычно включают водную кислотную обработку, хотя эта стадия редко показана на схемах реакции. В случаях, когда реактив Гриньяра добавляется к альдегиду или прохиральный кетон, Модель Фелкина-Аня или правило Крэма Обычно можно предсказать, какой стереоизомер будет образован. С легко депротонируемым 1,3-дикетоны и связанных с ними кислотных субстратов, реактив Гриньяра RMgX действует просто как основание, обеспечивая энолировать анион и высвобождение алкана RH.

Реактивы Гриньяра нуклеофилы в нуклеофильные алифатические замены например с алкилгалогениды на ключевом этапе промышленного Напроксен производство:

Реакции как основа

Реагенты Гриньяра служат основой для протонных субстратов (на этой схеме не показаны условия обработки, которые обычно включают воду). Реагенты Гриньяра являются основными и реагируют со спиртами, фенолами и т. Д. С образованием алкоксиды (ROMgBr). Производное феноксида подвержено формилированию параформальдегида с образованием салициловый альдегид.^[15]

Алкилирование металлов и металлоидов

подобно литийорганические соединения, Реагенты Гриньяра полезны для образования связей углерод – гетероатом.

${displaystyle {egin{matrix}{ce {R4B-}}{color {White}scriptstyle {ce {Et2O.BF3 or NaBF4}}}{Bigg uparrow }scriptstyle {ce {Et2O.BF3 or NaBF4}}{ce {Ph2PR<-[{ce {Ph2PCl}}]RMgX->[{ce {Bu3SnCl}}]Bu3SnR}}{color {White}scriptstyle {ce {B(OMe)3}}}{Bigg downarrow }scriptstyle {ce {B(OMe)3}}{ce {RB(OMe)2}}end{matrix}}}$

Реагенты Гриньяра реагируют со многими электрофилами на основе металлов. Например, они проходят трансметалляция с хлорид кадмия (CdCl₂) давать диалкилкадмий:^[16]

2 RMgX + CdCl₂ → R₂Cd + 2 Mg (X) Cl

Равновесие Шленка

Большинство реакций Гриньяра проводят в эфирных растворителях, особенно в диэтиловый эфир и THF. С хелатирующим диэфиром диоксан, некоторые реактивы Гриньяра подвергаются реакция перераспределения с образованием соединений диорганомагния (R = органическая группа, X = галогенид):

2 RMgX + диоксан ⇌ R₂Mg + MgX₂(диоксан)

Эта реакция известна как Равновесие Шленка.

Связь с органическими галогенидами

Реактивы Гриньяра делают нет обычно реагируют с органическими галогенидами, в отличие от их высокой реакционной способности с галогенидами других основных групп. Однако в присутствии металлических катализаторов реактивы Гриньяра участвуют в C-C реакции сочетания. Например, бромид нонилмагния реагирует с метил п-хлорбензоат, чтобы дать п-нонилбензойная кислота, в присутствии Трис (ацетилацетонато) железо (III) (Fe (acac)₃), после тренировки с NaOH к гидролизовать в сложный эфир, как показано ниже. Без Fe (acac)₃, реактив Гриньяра атакует сложный эфир группа над арилгалогенид.^[17]

Для сочетания арилгалогенидов с арильными реактивами Гриньяра хлорид никеля в тетрагидрофуран (THF) также является хорошим катализатором. Кроме того, эффективным катализатором взаимодействия алкилгалогенидов является тетрахлоркупрат дилития (Ли₂CuCl₄), приготовленный путем смешивания хлорид лития (LiCl) и хлорид меди (II) (CuCl₂) в THF. В Муфта Кумада-Корриу дает доступ к [заменено] стиролы.

Окисление

Обработка реактива Гриньяра кислородом дает органопероксид магния. Гидролиз этого материала дает гидропероксиды или алкоголь. Эти реакции включают радикальный промежуточные звенья.

${displaystyle {egin{array}{lcrll}{ce {{R-MgX}+ O2 ->}} {color {Red}{ce {{R.}+ O2^{.-}}}}+{ce {MgX+ ->}}&{ce {R-O-O-MgX}}&{color {Gray}+ {ce {H3O+}}}&{ce {-> {R-O-O-H}}}&{color {Gray}+ {ce {{HO-MgX}+ H+}}}&{Bigg downarrow }{ce {R-MgX}}&{ce {R-O-MgX}}&{color {Gray}+ {ce {H3O+}}}&{ce {-> {R-O-H}}}&{color {Gray}+ {ce {{HO-MgX}+ H+}}}end{array}}}$

Простое окисление реактивов Гриньяра до спиртов не имеет большого практического значения, поскольку выходы обычно низкие. Напротив, двухэтапная последовательность через боран (смотри выше), который впоследствии окисляется перекисью водорода до спирта, имеет синтетическое применение.

Синтетическая полезность окисления Гриньяра может быть увеличена реакцией реактивов Гриньяра с кислородом в присутствии алкен к этилену, расширенному алкоголь.^[18] Эта модификация требует арил или же винил Гриньярс. Добавление только Гриньяра и алкена не приводит к реакции, демонстрирующей, что присутствие кислорода необходимо. Единственным недостатком является требование наличия по крайней мере двух эквивалентов Гриньяра, хотя этого можно частично обойти, используя двойную систему Гриньяра с дешевым восстанавливающим средством Гриньяра, таким как бромид н-бутилмагния.

Устранение

в Бордовый синтез олефинов, добавление магния к некоторым β-галогенэфирам приводит к реакция элиминации к алкену. Эта реакция может ограничить полезность реакций Гриньяра.

Промышленное использование

Пример реакции Гриньяра является ключевым этапом (нестереоселективного) промышленного производства Тамоксифен^[19] (в настоящее время используется для лечения рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена, у женщин):^[20]

Смотрите также

• База Хаузера

Галерея

• 

  Магниевые стружки помещают в колбу.

• 

  Добавляют тетрагидрофуран и небольшой кусочек йода.

• 

  При нагревании добавляют раствор алкилбромида.

• 

  После завершения добавления смесь некоторое время нагревают.

• 

  Формирование реактива Гриньяра завершено. В колбе еще остается небольшое количество магния.

• 

  Приготовленный таким образом реактив Гриньяра охлаждают до 0 ° C перед добавлением карбонильного соединения. Раствор становится мутным, поскольку реактив Гриньяра выпадает в осадок.

• 

  К реактиву Гриньяра добавляют раствор карбонильного соединения.

• 

  Раствор подогревают до комнатной температуры. На этом реакция завершена.

Рекомендации

1. Goebel, M. T .; Марвел, С. С. (1933). «Окисление реактивов Гриньяра». Журнал Американского химического общества. 55 (4): 1693–1696. Дои:10.1021 / ja01331a065.
2. Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра в« влажном »эфире». Журнал химического образования. 76 (10): 1427. Bibcode:1999JChEd..76.1427S. Дои:10.1021 / ed076p1427.
3. Филип Э. Ракита (1996). «5. Практика безопасного обращения с тканями Гриньяра промышленных масштабов» (Google Книги выдержка). В Гэри С. Сильверман; Филип Э. Ракита (ред.). Справочник реактивов Гриньяра. CRC Press. С. 79–88. ISBN  0-8247-9545-8.
4. Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра в« влажном »эфире». Журнал химического образования. 76 (10): 1427. Bibcode:1999JChEd..76.1427S. Дои:10.1021 / ed076p1427.
5. Лай Йи Хинг (1981). «Реагенты Гриньяра из химически активированного магния». Синтез. 1981 (9): 585–604. Дои:10.1055 / с-1981-29537.
6. Клейден, Джонатан; Гривз, Ник (2005). Органическая химия. Оксфорд: Oxford Univ. Нажмите. стр.212. ISBN  978-0-19-850346-0.
7. Уэйкфилд, Бэзил Дж. (1995). Магнийорганические методы в органической химии. Академическая пресса. С. 21–25. ISBN  0080538177.
8. Garst, J. F .; Унгвари Ф. "Механизм образования реактива Гриньяра". В Реагенты Гриньяра; Richey, R. S., Ed .; Джон Уайли и сыновья: Нью-Йорк, 2000; С. 185–275. ISBN  0-471-99908-3.
9. Продвинутая органическая химия, часть B: реакции и синтез Ф.А. Кэри, Р.Дж. Сундберг 2-е изд. 1983. С. 435.
10. Garst, J.F .; Сориага, М. «Формирование реактива Гриньяра», Coord. Chem. Ред. 2004, 248, 623 - 652. DOI: 10.1016 / j.ccr.2004.02.018.
11. Красовский, Аркадий; Knochel, Пол (2006). «Удобный метод титрования металлоорганических цинка, харшалади магния и лантаноидов». Синтез. 2006 (5): 890–891. Дои:10.1055 / с-2006-926345.
12. Knochel, P .; Dohle, W .; Gommermann, N .; Kneisel, F. F .; Копп, Ф .; Корн, Т .; Sapountzis, I .; Ву, В. А. (2003). «Высокофункциональные магнийорганические реагенты, полученные путем обмена галогена и металла». Angewandte Chemie International Edition. 42 (36): 4302–4320. Дои:10.1002 / anie.200300579. PMID  14502700.
13. Генри Гилман и Р. Х. Кирби (1941). «Масляная кислота, α-метил-». Органический синтез.; Коллективный объем, 1, п. 361
14. Хауган, Ярле Андре; Songe, Pål; Ремминг, Кристиан; Восстань, Фроде; Хартсхорн, Майкл П .; Мерчан, Мануэла; Робинсон, Уорд Т .; Roos, Björn O .; Валланс, Клэр; Вуд, Брайан Р. (1997). «Полный синтез апокаротиноидов C31-метилкетона 2: первый полный синтез (3R) -триофаксантина» (PDF). Acta Chemica Scandinavica. 51: 1096–1103. Дои:10.3891 / acta.chem.scand.51-1096. Получено 2009-11-26.
15. Peters, D.G .; Цзи, К. (2006). "Многоступенчатый синтез для передовой лаборатории органической химии студентов". Журнал химического образования. 83 (2): 290. Дои:10.1021 / ed083p290.
16. «Блок 12 Альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты» (PDF). Химия Часть II Учебник для XII класса.. 2. Индия: Национальный совет образовательных исследований и обучения. 2010. с. 355. ISBN  978-81-7450-716-7.
17. А. Фюрстнер, А. Лейтнер, Г. Зайдель (2004). «4-нонилбензойная кислота». Органический синтез. 81: 33–42.
18. Юхей Нобе; Кёхей Араяма; Хирокадзу Урабе (2005). «Добавление реактивов Гриньяра к олефинам с помощью воздуха. Простой протокол для трехкомпонентного процесса связывания с образованием спиртов». Варенье. Chem. Soc. 127 (51): 18006–18007. Дои:10.1021 / ja055732b. PMID  16366543.
19. Ричи, Герман Гленн (2000). Реагенты Гриньяра: новые разработки. Вайли. ISBN  0471999083.
20. Иордания В.К. (1993). «Четырнадцатая лекция памяти Гаддума. Современные взгляды на тамоксифен для лечения и профилактики рака груди». Br J Pharmacol. 110 (2): 507–17. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13840.x. ЧВК  2175926. PMID  8242225.

дальнейшее чтение

• изд. Гэри С. Сильверман .... (1996). Rakita, Philip E .; Сильверман, Гэри (ред.). Справочник реактивов Гриньяра. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN  0-8247-9545-8.
• Мэри Макхейл, «Реакция Гриньяра», Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/. 2007.
• Знания Гриньяра: химия алкильного сочетания с недорогими переходными металлами Ларри Дж. Вестрам, Fine Chemistry, ноябрь / декабрь 2002 г., стр. 10–13 [1]

Специализированная литература

• Rogers, H.R .; Hill, C.L .; Fujiwara, Y .; Роджерс, Р. Дж .; Mitchell, H.L .; Уайтсайдс, Г. М. (1980). «Механизм образования реактивов Гриньяра. Кинетика реакции алкилгалогенидов в диэтиловом эфире с магнием». Журнал Американского химического общества. 102 (1): 217. Дои:10.1021 / ja00521a034.
• De Boer, H.J.R .; Аккерман, О.С.; Бикельгаупт, Ф. (1988). «Карбанионы как промежуточные продукты в синтезе реактивов Гриньяра». Энгью. Chem. Int. Эд. 27 (5): 687–89. Дои:10.1002 / anie.198806871.
• Van Klink, G.P.M .; де Бур, H.J.R; Schat, G .; Аккерман, О.С.; Bickelhaupt, F .; Спек, А. (2002). «Карбанионы как промежуточные соединения в образовании реактивов Гриньяра». Металлоорганические соединения. 21 (10): 2119–35. Дои:10.1021 / om011083a. HDL:1874/14334.
• Shao, Y .; Liu, Z .; Huang, P .; Лю Б. (2018). «Единая модель образования реактива Гриньяра». Физическая химия Химическая физика. 20 (16): 11100–08. Дои:10.1039 / c8cp01031e. PMID  29620768.