Гидроксиэтилкрахмал - Hydroxyethyl starch

Гидроксиэтилкрахмал
Hydroxyethylstärke.svg
Шарик и палочка из гидроксиэтилкрахмала.png
Клинические данные
Торговые наименованияHespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада1,4 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.120.749 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Молярная масса130–200 кг / моль (тип.)
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Гидроксиэтилкрахмал (HES / HAES), продается под торговой маркой Voluven среди прочего, является неионным производное крахмала, используется как расширитель объема в внутривенная терапия. Применение ГЭК у пациентов в критическом состоянии связано с повышенным риском смерти и проблем с почками.[1]

ГЭК - это общий термин, который можно подразделить по средней молекулярной массе, молярному замещению, концентрации, соотношению С2 / С6 и максимальной суточной дозе.[2] В Европейское агентство по лекарствам начал в июне 2013 г. процесс согласования сокращенных показаний, который был завершен в октябре 2013 г.[3] Ожидается, что процесс полного вывода в ЕС завершится в 2018 году.

Медицинское использование

Раствор гидроксиэтилкрахмала, готовый для внутривенного вливания.

Внутривенный раствор гидроксиэтилкрахмала используется для предотвращения шок после серьезного кровь убыток, причиненный травма, хирургия, или другая проблема. Однако он, по-видимому, имеет больший риск неблагоприятного исхода по сравнению с другими внутривенными растворами.[1] и может увеличить риск смерти.[4]

Побочные эффекты

ГЭК может вызывать анафилактоидные реакции: гиперчувствительность, легкие гриппоподобные симптомы, медленный пульс, быстрое сердцебиение, спазмы дыхательных путей, и некардиогенные отек легких. Это также связано с уменьшением гематокрит и беспорядки в свертывание крови. Один литр 6% раствора (Hespan) снижает фактор VIII уровень на 50% и продлит АЧТВ а также уменьшит vWF.[5] Коагулирующий эффект введения гетакрахмала заключается в прямом перемещении в сгустки фибрина и разжижающем эффекте на сыворотку. Гетакрахмал может приводить к дисфункции тромбоцитов, вызывая снижение доступности гликопротеина IIb-IIIa на тромбоцитах.

Было продемонстрировано, что производные ГЭК имеют повышенную скорость острая почечная недостаточность и потребность в заместительная почечная терапия и для уменьшения долгосрочной выживаемости при использовании отдельно в случаях тяжелого сепсиса по сравнению с Лактат звонка решение.[6] Эффекты были протестированы на ГЭК 130 кДа / 0,42 у людей с тяжелым сепсисом; анализ показал повышенную частоту почечной недостаточности и повышенную смертность по сравнению с LR.[7] Было рекомендовано, что, поскольку растворы ГЭК со средней молекулярной массой могут быть связаны с вредом, эти растворы не следует регулярно использовать для пациентов с септическим шоком.[8]

В течение 2010/11 г. большое количество исследовательских работ, связанных с одним автором, было отозвано по этическим причинам, и это может повлиять на клинические руководства, относящиеся к препаратам ГЭК, подготовленным до этой даты.[9]

Противопоказания

В инструкции по назначению указаны следующие противопоказания:

  • Этот продукт не следует использовать людям с повышенной чувствительностью или аллергический до гидроксиэтилкрахмала.
  • Пациенты с почечной недостаточностью, не связанной с низким объемом крови, и пациенты, диализ Следует избегать этого продукта в высоких дозах, которые используются для увеличения объема.
  • Использование гидроксиэтилкрахмала с физиологическим раствором в его препарате противопоказано людям с сильным повышением уровня в крови натрий или хлористый.
  • Пациентам с внутричерепными кровотечениями нельзя использовать этот продукт.

25 ноября 2013 г., после открытого семинара по обсуждению новой информации о рисках и преимуществах решения HES,[10] то USFDA объявила о добавлении предупреждение о черном ящике к информации о назначении, которая включает следующие рекомендации для медицинских работников:[11]

  • Не используйте растворы ГЭК у взрослых пациентов в критическом состоянии, в том числе с сепсисом.
  • Избегайте использования у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией.
  • Прекратите прием ГЭК при первых признаках поражения почек.
  • Сообщалось о необходимости заместительной почечной терапии в срок до 90 дней после введения ГЭК. Продолжайте контролировать функцию почек у всех пациентов не менее 90 дней.
  • Избегайте использования у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце в сочетании с искусственным кровообращением из-за чрезмерного кровотечения.
  • Прекратите использование ГЭК при первых признаках коагулопатии.
  • Не используйте продукты HES у пациентов с тяжелым заболеванием печени.
  • Контролируйте функцию печени у пациентов, получающих продукты HES.

Соображения безопасности

ГЭК с высоким молекулярным весом был связан с коагулопатия, зуд, а также нефротоксичность, острая почечная недостаточность и смертность.[7][12] С другой стороны, низкомолекулярный ГЭК, похоже, не проявляет таких побочных эффектов.[2] Однако некоторые предполагают, что низкомолекулярный ГЭК представляет собой серьезную проблему безопасности. Они утверждают, что исследования, в которых делается иной вывод, ненадежны по ряду причин, включая «неподходящие компараторы, слишком короткие периоды наблюдения, низкую кумулятивную дозу и пациентов с низким риском». (Хартог и Рейнхарт, 2009, стр. 1340).[12] Недавние результаты исследования 6S, кажется, подтверждают эти опасения (см. Ниже).

В июне 2012 г. статья 6S была опубликована в Медицинский журнал Новой Англии вызывает озабоченность по поводу использования гидроксиэтилкрахмала в сепсис. В частности, авторы показали, что реанимация гидроксиэтилкрахмалом (в отличие от Ацетат Рингера ) привело к повышенному риску смерти или терминальной почечной недостаточности.[13] В этом исследовании использовался Тетраспан (HES 130 / 0,42) фармацевтической компании B.Braun, но исходная версия публикации содержала спецификацию продукта HES 130 / 0,4.[13] Фармацевтическая компания, Фрезениус Каби, которая производит аналогичный продукт, но со спецификацией HES 130 / 0.4, угрожает возбудить судебный иск против автора, Андерса Пернера, так как они хотели исправить вводящее в заблуждение использование спецификации своего продукта.[14] Академическое сообщество выразило обеспокоенность по поводу такого поведения корпорации, хотя Фрезениус Каби не сомневался в результатах исследования.[14]

В исследовании CHEST сравнивали Hes130 / 0,40 с физиологическим раствором у 7000 пациентов. Исследование проводилось на менее больных, чем у шестилетних; тем не менее, рост смертности был аналогичен 6s. Также в целом значительно увеличилась частота диализа. Повышение креатинина подтвердило патофизиологическое обоснование. Кроме того, пациенты нуждались в большем количестве продуктов крови, имели значительно более выраженную печеночную недостаточность и зуд. Исследование опубликовано в NEJM в октябре 2012 г.[15]

Как следствие, в ноябре 2012 года Европейское регулирующее агентство (EMA) начало Официальную процедуру оценки безопасности всех продуктов HES. FDA в сентябре 2012 года провело публичный семинар по вопросам безопасности HES,[10] которые, по мнению большинства участников, должны решаться регулирующими органами. Кампания Surviving Sepsis Campaign решила запретить HES лечить пациентов с сепсисом.[16]

14 июня 2013 года PRAC, который является комитетом по безопасности EMA, европейского регулирующего агентства, опубликовал на своем официальном веб-сайте рекомендацию приостановить выдачу разрешений на продажу всех продуктов HES в Европе. Соотношение риска и пользы является отрицательным на основании результатов 3-х мегатриалов (VISEP, 6S, CHEST). Клиническая польза не могла быть продемонстрирована ни у одной популяции пациентов, и было достаточно доказательств вреда, особенно почечной недостаточности, из-за длительного хранения продукта в жизненно важных органах, что серьезно ограничивало его потенциальные показания.[3]24 июня за этим последовало FDA. 27 июня MHRA отозвало продукты HES, поскольку риски перевешивают потенциальные выгоды и доступны более безопасные и дешевые альтернативы.[11][17]

EMA провело специальное совещание экспертов 18 декабря 2017 г., чтобы помочь информировать его о дальнейшем рассмотрении этого вопроса. Были опубликованы некоторые дальнейшие долгосрочные данные, хотя некоторые испытания еще не завершились. 12 января 2018 года PRAC [Комитет по оценке рисков фармаконадзора] рекомендовал Европейскому медицинскому агентству отозвать лицензию на продажу лекарственных препаратов, содержащих гидроксиэтилкрахмал. Проблема заключалась в том, что некоторые виды использования выходили за рамки ограниченной лицензии, потенциально в тех областях практики, где имелись доказательства вреда. Это может быть глобальной проблемой, поскольку есть свидетельства того, что в таких областях практики, как послеродовые кровотечения, применение препарата продолжается за пределами рекомендаций ВОЗ. Рекомендация была принята Группой по координации взаимного признания и децентрализованных процедур (CMDh) 26 января 2018 г.[18] В апреле 2018 года Европейская комиссия обратилась к PRAC и CMDh с просьбой продолжить рассмотрение любых возможных неудовлетворенных медицинских потребностей, которые могут возникнуть в результате приостановки, а также целесообразности и вероятной эффективности дополнительных мер по минимизации риска. Рассмотрев эти конкретные аспекты, в мае 2018 года PRAC подтвердил свою предыдущую рекомендацию о приостановке и отправил пересмотренную рекомендацию в CMDh. CMDh пришла к выводу, что растворы HES для инфузий должны оставаться на рынке при условии, что будет реализована комбинация дополнительных мер для защиты пациентов. Европейская комиссия 17 июля 2018 года приняла решение, имеющее обязательную юридическую силу.[19]

Фармакокинетика

Различные типы гидроксиэтилкрахмалов обычно характеризуются их средней молекулярной массой, обычно от 130 до 200 кДа (с учетом того, что в любом данном растворе будет ряд молекул разного размера); и степень их молярного замещения (какая часть глюкозных единиц в молекуле крахмала была модифицирована гидроксиэтильными звеньями), как правило, от 0,35 до 0,5. Раствор гидроксиэтилкрахмала может дополнительно описываться его концентрацией в% (т.е. граммы на 100 мл). Так, например, один коммерчески доступный гидроксиэтилкрахмал (Voluven) описывается как 6% HES 130 / 0,4.

Удаление зависит от степени молярного замещения. Молекулы меньше почечного порога (60–70 кДа) легко выводятся с мочой, в то время как небольшая часть более крупных метаболизируется плазмой α–амилаза до того, как эти продукты распада выводятся через почки. Однако HES только частично расщепляется и выводится из организма, в то время как метаболизм большого количества остается неясным. Примерно от одной трети до двух третей введенного ГЭК нельзя объяснить суточной экскрецией с мочой. В одном исследовании кумулятивная экскреция за 72 часа составила 50% от введенной дозы. ГЭК оставался обнаруживаемым в плазме через 4 месяца после инфузии и в тканях кожи до 54 месяцев после инфузии. Введенный ГЭК накапливается в больших количествах в различных тканях, где он может сохраняться в течение нескольких лет.[20] Следовательно, ГЭК не следует вводить дольше 24 часов.[21]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Зарычанский, Р; Абу-Сетта, AM; Тургеон, А.Ф .; Хьюстон, BL; Макинтайр, L; Marshall, JC; Фергюссон, Д.А. (20 февраля 2013 г.). «Связь применения гидроксиэтилкрахмала со смертностью и острым повреждением почек у пациентов в критическом состоянии, нуждающихся в объемной реанимации: систематический обзор и метаанализ». JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации. 309 (7): 678–88. Дои:10.1001 / jama.2013.430. PMID  23423413.
  2. ^ а б Westphal, M .; Джеймс, М .; Kozek-Langenecker, S .; Stocker, R .; Guidet, B .; Ван Акен, Х. (2009). «Гидроксиэтилкрахмалы: разные продукты - разные эффекты. [Обзор] [140 ссылок]». Анестезиология. 111 (1): 187–202. Дои:10.1097 / aln.0b013e3181a7ec82. PMID  19512862.
  3. ^ а б «Растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом, ожоговыми травмами или у пациентов в критическом состоянии» (Пресс-релиз). Европейское агентство по лекарствам. 2013-10-23.
  4. ^ Льюис, Шарон Р .; Причард, Майкл В .; Эванс, Дэвид Джу; Батлер, Эндрю Р .; Олдерсон, Фил; Смит, Эндрю Ф .; Робертс, Ян (8 марта 2018 г.). «Коллоиды против кристаллоидов для жидкостной реанимации у тяжелобольных». Кокрановская база данных систематических обзоров. 8: CD000567. Дои:10.1002 / 14651858.CD000567.pub7. ISSN  1469-493X. ЧВК  6513027. PMID  30073665.
  5. ^ Миллер: Анестезия, 6-е изд., Стр. 1787
  6. ^ Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F и др. (Январь 2008 г.). «Интенсивная инсулинотерапия и реанимация пентакрахмала при тяжелом сепсисе». N. Engl. J. Med. 358 (2): 125–39. Дои:10.1056 / NEJMoa070716. PMID  18184958. S2CID  8441982.
  7. ^ а б Perner, A .; Haase, N .; Wetterslev, J .; Åneman, A .; Tenhunen, J .; Guttormsen, A.B .; Klemenzson, G .; и другие. (2011). «Сравнение эффекта гидроксиэтилкрахмала 130 / 0,4 со сбалансированным кристаллоидным раствором на смертность и почечную недостаточность у пациентов с тяжелым сепсисом (исследование 6S - Скандинавский крахмал для тяжелого сепсиса / септического шока): протокол исследования, дизайн и обоснование двойного слепого исследования, рандомизированное клиническое исследование ». Испытания. 12: 24. Дои:10.1186/1745-6215-12-24. ЧВК  3040153. PMID  21269526.
  8. ^ Даунар, Джеймс; Лапинский, Стивен Э. (29 января 2009 г.). «Споры за / против: следует ли использовать синтетические коллоиды у пациентов с септическим шоком?». Критический уход. 13 (1): 203. Дои:10.1186 / cc7147. ЧВК  2688101. PMID  19226441.
  9. ^ Заявление главного редактора Иоахима Болдта относительно опубликованных клинических испытаний, проведенных без одобрения IRB (PDF), 4 марта 2011 г.
  10. ^ а б «Открытый семинар: риски и преимущества растворов гидроксиэтилкрахмала», Вакцины, кровь и биопрепараты, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США
  11. ^ а б «Сообщение FDA по безопасности: предупреждение в штучной упаковке о повышенной смертности и тяжелом поражении почек, а также дополнительное предупреждение о риске кровотечения при использовании растворов гидроксиэтилкрахмала в некоторых условиях», Вакцины, кровь и биопрепараты, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 25 ноября 2013 г.
  12. ^ а б Hartog, C .; Рейнхарт, К. (2009). «ПРОТИВОСТОЯНИЕ: Растворы гидроксиэтилкрахмала небезопасны для тяжелобольных». Интенсивная терапия. 35 (8): 1337–42. Дои:10.1007 / s00134-009-1521-5. PMID  19533093. S2CID  7973629.
  13. ^ а б Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, Madsen KR, Møller MH, Elkjr JM, Poulsen LM, Bendtsen A, Winding R, Steensen M, Berezowicz P, Søe-Jensen P, Bestle M, Strand K, Wiis J, White JO, Thornberg KJ, Quist L, Nielsen J, Andersen LH, Holst LB, Thormar K, Kjældgaard AL, Fabritius ML, Mondrup F, Pott FC, Møller TP, Winkel P, Wetterslev J, 6S Trial , Группа; Scandinavian Critical Care Trials, Group (12 июля 2012 г.). «Гидроксиэтилкрахмал 130 / 0,42 по сравнению с ацетатом Рингера при тяжелом сепсисе». Медицинский журнал Новой Англии. 367 (2): 124–34. Дои:10.1056 / NEJMoa1204242. PMID  22738085. S2CID  5893988.
  14. ^ а б Войчик, Йеппе (24 июля 2012 г.). «Фармацевтический гигант угрожает датскому ученому». Наука. Получено 13 августа 2012.
  15. ^ Myburgh, John A .; и другие. (2012). «Гидроксиэтилкрахмал или физиологический раствор для жидкостной реанимации в интенсивной терапии». N Engl J Med. 367 (20): 1901–1911. Дои:10.1056 / NEJMoa1209759. PMID  23075127.
  16. ^ Деллинджер, Р. Филлип; Леви, Митчелл М .; Родос, Эндрю МБ; Аннане, Джиллали; Герлах, Хервиг; Опал, Стивен М .; Севранский, Джонатан Э .; Спранг, Чарльз Л .; Дуглас, Айвор С .; Яешке, Роман; Осборн, Тиффани М .; Наннэлли, Марк Э .; Таунсенд, Шон Р .; Рейнхарт, Конрад; Kleinpell, Ruth M .; Ангус, Дерек С .; Deutschman, Clifford S .; Machado, Flavia R .; Рубенфельд, Гордон Д .; Уэбб, Стивен А .; Бил, Ричард Дж .; Винсент, Жан-Луи; Морено, Руи; Комитет по руководящим принципам кампании по борьбе с сепсисом, включая педиатрическую подгруппу (февраль 2013 г.). «Кампания по выживанию при сепсисе: Международное руководство по ведению тяжелого сепсиса и септического шока: 2012 г.». Реанимационная медицина. 41 (2): 580–637. Дои:10.1097 / CCM.0b013e31827e83af. PMID  23353941. S2CID  34855187.
  17. ^ Пресс-релиз: MHRA приостанавливает использование капель гидроксиэтилкрахмала (ГЭК), Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, 27 июня 2013 г., архивировано из оригинал 1 июля 2013 г.
  18. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам - Лекарства для человека - лекарства, содержащие гидроксиэтилкрахмал (ГЭК)». www.ema.europa.eu. Получено 27 января 2018.
  19. ^ «Растворы гидроксиэтилкрахмала: CMDh вводит новые меры для защиты пациентов». Европейское агентство по лекарствам. 17 июля 2018.
  20. ^ Борк, К. (январь 2005 г.). «Зуд, осажденный гидроксиэтилкрахмалом: обзор». Британский журнал дерматологии. 152 (1): 3–12. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2004.06272.x. PMID  15656795. S2CID  13483776.
  21. ^ «PRAC подтверждает, что растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом, ожоговыми травмами или у пациентов в критическом состоянии» (Пресс-релиз). Комитет по оценке рисков фармаконадзора, Европейское агентство по лекарствам. 11 октября 2013 г.

внешние ссылки