Сигнальный путь бегемота - Hippo signaling pathway

MST1, то человек гомолог белка Hippo, является частью сигнального пути Hippo у людей

В Сигнальный путь бегемота, также известный как Сальвадор-Бородавки-Бегемот (SWH) путь, это сигнальный путь это контролирует орган размер в животные посредством регулирования распространение клеток и апоптоз. Путь получил свое название от одного из его ключевых сигнальных компонентов - протеинкиназа Бегемот (Hpo). Мутации в этом гене приводят к ткань разрастание, или "бегемот "-подобно фенотип.

Фундаментальный вопрос в биология развития это то, как орган знает, что нужно прекратить рост после достижения определенного размера. Рост органов зависит от нескольких процессов, происходящих на клеточном уровне, в том числе: деление клеток и запрограммированная гибель клеток (или апоптоз). Путь передачи сигналов Hippo участвует в ограничении пролиферации клеток и способствует апоптозу. Поскольку многие виды рака характеризуются неконтролируемым клеточным делением, этот сигнальный путь приобретает все большее значение при изучении человеческого тела. рак.[1] Путь Hippo также играет решающую роль в самообновлении и разрастании стволовых клеток и тканеспецифичных клеток-предшественников.[2]

Путь передачи сигналов Hippo, по-видимому, очень консервативный. Хотя большинство компонентов пути бегемота были идентифицированы у плодовой мухи (Drosophila melanogaster ) с использованием мозаики генетические экраны, ортологи к этим компонентам (гены, которые функционируют аналогично в разных разновидность ) впоследствии были обнаружены в млекопитающие. Таким образом, разграничение пути в Дрозофила помог идентифицировать многие гены, которые функционируют как онкогены или же опухолевые супрессоры у млекопитающих.

Механизм

Путь бегемота состоит из ядра киназа каскад, в котором Hpo фосфорилаты (Drosophila) протеинкиназа Warts (Wts).[3][4] Hpo (MST1 / 2 у млекопитающих) является членом семейства протеинкиназ Ste-20. Эта высококонсервативная группа серин / треонин киназы регулирует несколько клеточных процессов, включая пролиферацию клеток, апоптоз и различные реакции на стресс.[5] После фосфорилирования Wts (LATS1 / 2 у млекопитающих) становится активным. Misshapen (Msn, MAP4K4 / 6/7 у млекопитающих) и Happyhour (Hppy, MAP4K1 / 2/3/5 у млекопитающих) действуют параллельно с Hpo для активации Wts.[6][7][8] Wts представляет собой ядерную киназу, родственную DBF-2. Эти киназы являются известными регуляторами прогрессии, роста и развития клеточного цикла.[9] Известно, что два белка способствуют активации Wts: Salvador (Sav) и Mob как опухолевый супрессор (Mats). Sav (SAV1 у млекопитающих) является WW домен -содержащий белок, что означает, что этот белок содержит последовательность аминокислоты в котором триптофан и инвариант пролин очень консервативны.[10] Hpo может связываться и фосфорилировать Sav, который может действовать как каркасный белок потому что это взаимодействие Hpo-Sav способствует фосфорилированию Wts.[11] Hpo может также фосфорилировать и активировать Mats (MOBKL1A / B у млекопитающих), что позволяет Mats связываться с киназной активностью Wts и усиливать ее.[12]

Активированные Wts могут затем фосфорилировать и инактивировать транскрипционный коактиватор Йорки (Ыки). Yki не может связывать ДНК самостоятельно. В своем активном состоянии Yki связывается с фактором транскрипции Scalloped (Sd), и комплекс Yki-Sd становится локализованным в ядре. Это позволяет экспрессировать несколько генов, способствующих росту органов, таких как циклин E, который способствует прогрессированию клеточного цикла, и diap1 (Дрозофила ингибитор апоптоза (белок-1), который, как следует из названия, предотвращает апоптоз.[13] Yki также активирует выражение петух микроРНК, положительный регулятор роста, который специфически влияет на количество клеток.[14][15] Таким образом, инактивация Yki с помощью Wts ингибирует рост за счет репрессии транскрипции этих регуляторов роста. Фосфорилируя Yki по серину 168, Wts способствует ассоциации Yki с 14-3-3 белков, которые помогают закрепить Yki в цитоплазма и предотвратить его транспортировку к ядру. У млекопитающих два ортолога Yki представляют собой Yes-связанный белок (YAP) и транскрипционный коактиватор с PDZ-связывающим мотивом (WWTR1, также известный как TAZ).[16] При активации YAP и TAZ могут связываться с несколькими факторами транскрипции, включая стр. 73, Runx2 и несколько TEAD.[17] YAP регулирует экспрессию Hoxa1 и Hoxc13 в эпителиальных клетках мыши и человека in vivo и in vitro.[18]

Вышестоящие регуляторы каскада ядер киназ Hpo / Wts включают трансмембранный белок Толстый и несколько белков, связанных с мембраной. Как нетипичный кадгерин, Жир (FAT1-4 у млекопитающих) может функционировать как рецептор, хотя внеклеточный лиганд не было положительно идентифицировано. Хотя известно, что жир связывается с другим атипичным кадгерином, Dachsous (Ds) во время формирования паттерна ткани,[19] неясно, какую роль играет Ds в регуляции роста тканей. Тем не менее, жир считается вышестоящим регулятором пути Hpo. Жир активирует Hpo через апикальный белок Expanded (Ex; FRMD6 / Willin у млекопитающих). Ex взаимодействует с двумя другими апикально-локализованными белками, Kibra (КИБРА у млекопитающих) и Мерлин (Mer; NF2 у млекопитающих), чтобы сформировать комплекс Kibra-Ex-Mer (KEM). И Экс, и Мер FERM домен -содержащие белки, тогда как Kibra, как и Sav, является белком, содержащим домен WW.[20] Комплекс KEM физически взаимодействует с каскадом киназ Hpo, тем самым локализуя каскад ядер киназ на плазматической мембране для активации.[21] Жир также может регулировать Wts независимо от Ex / Hpo за счет ингибирования нетрадиционных миозин Таксы. Обычно таксы могут связываться с Wts и способствовать их деградации.[22]

При раке

У плодовых мух сигнальный путь Hippo включает каскад киназ, включающий Salvador (Sav), Warts (Wts) и Hippo (Hpo). протеинкиназы.[23] Многие гены, участвующие в сигнальном пути Hippo, признаны как опухолевые супрессоры, а Yki / YAP / TAZ идентифицируется как онкоген. YAP / TAZ может репрограммировать раковые клетки в раковые стволовые клетки.[24] Было обнаружено, что YAP повышается при некоторых раковых заболеваниях человека, включая рак молочной железы, колоректальный рак, и рак печени.[25][26][27] Это можно объяснить недавно определенной ролью YAP в преодолении контактное торможение, фундаментальное свойство контроля роста нормальных клеток in vitro и in vivo, при котором пролиферация останавливается после достижения клетками слияние[28] (в культуре) или занимают максимально доступное пространство внутри тела и соприкасаются друг с другом. Это свойство обычно теряется в раковых клетках, что позволяет им бесконтрольно размножаться.[29] Фактически, сверхэкспрессия YAP противодействует контактному ингибированию.[30]

Многие из компонентов пути, распознаваемых как гены-супрессоры опухолей, мутируют при раке человека. Например, мутации в Fat4 были обнаружены при раке груди,[31] в то время как NF2 мутирует в семейных и спорадических шванномы.[32] Кроме того, несколько линий раковых клеток человека вызывают мутации белков SAV1 и MOBK1B.[33][34] Однако недавнее исследование Марк Киршнер и Таран Гуджрал продемонстрировал, что компоненты пути бегемота могут играть более тонкую роль в развитии рака, чем считалось ранее. Инактивация пути гиппопотама усиливала эффект 15 одобренных FDA онкологических препаратов, способствуя сохранению химиотерапии.[35] В другом исследовании было обнаружено, что киназы LATS1 / 2 пути Hippo подавляют иммунитет к раку у мышей.[36] Активно развиваются два онкологических стартапа с венчурным капиталом, Vivace Therapeutics и дочерняя компания General Biotechnologies, Nivien Therapeutics. ингибиторы киназ ориентируясь на путь бегемота.[37][38]

Регулировка размера человеческого органа

Сердце - первый орган, сформированный в процессе развития млекопитающих. Правильно подобранное и функциональное сердце жизненно важно на протяжении всей жизни. Потеря кардиомиоцитов из-за травм или заболеваний приводит к сердечной недостаточности, которая является основной причиной заболеваемости и смертности людей. К сожалению, регенеративный потенциал сердца взрослого человека ограничен. Путь Hippo - это недавно идентифицированный сигнальный каскад, который играет эволюционно законсервированную роль в контроле размера органов путем ингибирования пролиферации клеток, стимулирования апоптоза, регулирования судьбы стволовых клеток / клеток-предшественников и, в некоторых случаях, ограничения размера клеток. Исследования показывают ключевую роль этого пути в регуляции пролиферации кардиомиоцитов и размера сердца. Инактивация пути Hippo или активация его последующего эффектора, коактиватора транскрипции Yes-ассоциированного белка, улучшает регенерацию сердца. Известно, что некоторые известные восходящие сигналы пути Hippo, такие как механический стресс, передача сигналов рецепторов, связанных с G-белками, и окислительный стресс, играют решающую роль в физиологии сердца. Кроме того, было показано, что Yes-ассоциированный белок регулирует судьбу кардиомиоцитов посредством множественных механизмов транскрипции.[39][40]

Путаница с именем гена

Обратите внимание, что белок TAZ Hippo часто путают с геном TAZ, который не имеет отношения к пути Hippo. Ген TAZ продуцирует белок тафаззин. Официальное название гена белка TAZ Hippo - WWTR1. Кроме того, официальные названия для MST1 и MST2 - STK4 и STK3 соответственно. Все базы данных для биоинформатики используют официальные символы генов, а коммерческие источники для Праймеры для ПЦР или же миРНК также идут по официальным названиям генов.

Таблица результатов

Drosophila melanogasterОртолог (ы) человекаОписание и роль белка в сигнальном пути гиппопотама
Даксус (Ds)DCHS1, DCHS2Атипичный кадгерин, который может действовать как лиганд для рецептора жира
Жир (футы)FAT1, FAT2, FAT3, FAT4Атипичный кадгерин, который может действовать как рецептор пути бегемота.
Расширенный (Ex)FRMD6Апикальный белок, содержащий домен FERM, который ассоциируется с Kibra и Mer в качестве вышестоящего регулятора каскада ядер киназ
Таксы (Dachs)Нетрадиционный миозин, который может связывать Wts, способствуя его деградации
Кибра (Kibra)WWC1Апикальный белок, содержащий WW-домен, который ассоциируется с Ex и Mer в качестве вышестоящего регулятора каскада ядер киназ
Мерлин (Мер)NF2Апикальный белок, содержащий домен FERM, который ассоциируется с Ex и Kibra в качестве вышестоящего регулятора каскада ядер киназ
Бегемот (Hpo)MST1, MST2 - официально STK4 / 3Стерильная киназа 20-типа, фосфорилирующая и активирующая Wts.
Сальвадор (Sav)SAV1Белок, содержащий домен WW, который может действовать как скаффолд, способствуя фосфорилированию бородавок гиппопотамом
Бородавки (Wts)LATS1, LATS2Ядерная киназа, родственная DBF-2, которая фосфорилирует и инактивирует Yki
Моб как супрессор опухолей (маты)MOBKL1A, MOBKL1BКиназа, которая связывается с Wts, чтобы усилить его каталитическую активность
Йорки (Yki)YAP, ТАЗ- официально WWTR1Коактиватор транскрипции, который связывается с Sd в его активной, нефосфорилированной форме, чтобы активировать экспрессию транскрипционных мишеней, которые способствуют росту клеток, пролиферации клеток и предотвращают апоптоз
Зубчатый (Sd)TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4Фактор транскрипции, который связывает Yki, чтобы регулировать экспрессию целевого гена

Рекомендации

  1. ^ Сауседо Л.Дж., Эдгар Б.А. (август 2007 г.). «Заполнение пути бегемота». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 8 (8): 613–21. Дои:10.1038 / nrm2221. PMID  17622252. S2CID  34712807.
  2. ^ Чжао Б., Туманэн К., Гуань К.Л. (август 2011 г.). «Путь Hippo в контроле размера органов, регенерации тканей и самообновлении стволовых клеток». Природа клеточной биологии. 13 (8): 877–83. Дои:10.1038 / ncb2303. ЧВК  3987945. PMID  21808241.
  3. ^ Пан Д. (октябрь 2010 г.). «Сигнальный путь бегемота в развитии и раке». Клетка развития. 19 (4): 491–505. Дои:10.1016 / j.devcel.2010.09.011. ЧВК  3124840. PMID  20951342.
  4. ^ Мэн З., Моройши Т., Гуань К.Л. (январь 2016 г.). «Механизмы регуляции пути бегемота». Гены и развитие. 30 (1): 1–17. Дои:10.1101 / gad.274027.115. ЧВК  4701972. PMID  26728553.
  5. ^ Дан I, Ватанабэ Н.М., Кусуми А. (май 2001 г.). «Киназы группы Ste20 как регуляторы каскадов киназ MAP». Тенденции в клеточной биологии. 11 (5): 220–30. Дои:10.1016 / S0962-8924 (01) 01980-8. PMID  11316611.
  6. ^ Meng Z, Moroishi T, Mottier-Pavie V, Plouffe SW, Hansen CG, Hong AW, Park HW, Mo JS, Lu W, Lu S, Flores F, Yu FX, Halder G, Guan KL (октябрь 2015 г.). «Киназы семейства MAP4K действуют параллельно MST1 / 2, активируя LATS1 / 2 в пути Hippo». Nature Communications. 6: 8357. Дои:10.1038 / ncomms9357. ЧВК  4600732. PMID  26437443.
  7. ^ Чжэн И, Ван В., Лю Б., Дэн Х, Устер Э, Пан Д. (сентябрь 2015 г.). «Идентификация Happyhour / MAP4K как альтернативных Hpo / Mst-подобных киназ в каскаде гиппокиназ». Клетка развития. 34 (6): 642–55. Дои:10.1016 / j.devcel.2015.08.014. ЧВК  4589524. PMID  26364751.
  8. ^ Li Q, Li S, Mana-Capelli S, Roth Flach RJ, Danai LV, Amcheslavsky A, Nie Y, Kaneko S, Yao X, Chen X, Cotton JL, Mao J, McCollum D, Jiang J, Чешский депутат, Xu L , Ip YT (ноябрь 2014 г.). «Консервативный путь деформированных бородавок-йорков действует в энтеробластах, регулируя стволовые клетки кишечника у дрозофилы». Клетка развития. 31 (3): 291–304. Дои:10.1016 / j.devcel.2014.09.012. ЧВК  4254555. PMID  25453828.
  9. ^ Ма Дж., Бенц С., Гримальди Р., Стокдейл С., Вятт П., Фрирсон Дж., Хаммартон ТК (май 2010 г.). «Ядерные киназы, связанные с DBF-2, являются важными регуляторами цитокинеза на стадии кровотока Trypanosoma brucei». Журнал биологической химии. 285 (20): 15356–68. Дои:10.1074 / jbc.M109.074591. ЧВК  2865264. PMID  20231285.
  10. ^ Андре Б., Спрингель Дж.Й. (декабрь 1994 г.). «WWP, новый аминокислотный мотив, присутствующий в одной или нескольких копиях в различных белках, включая дистрофин и SH3-связывающий Yes-ассоциированный белок YAP65». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 205 (2): 1201–5. Дои:10.1006 / bbrc.1994.2793. PMID  7802651.
  11. ^ Ву С., Хуанг Дж, Донг Дж, Пан Д. (август 2003 г.). «Бегемот кодирует протеинкиназу семейства Ste-20, которая ограничивает пролиферацию клеток и способствует апоптозу в сочетании с сальвадором и бородавками». Клетка. 114 (4): 445–56. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00549-X. PMID  12941273. S2CID  9532050.
  12. ^ Вэй X, Симидзу Т., Лай З.С. (апрель 2007 г.). «Mob как опухолевый супрессор активируется гиппокиназой для подавления роста у дрозофилы». Журнал EMBO. 26 (7): 1772–81. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601630. ЧВК  1847660. PMID  17347649.
  13. ^ Хуанг Дж., Ву С., Баррера Дж., Мэтьюз К., Пан Д. (август 2005 г.). «Путь передачи сигналов Hippo координирует клеточную пролиферацию и апоптоз, инактивируя Yorkie, гомолог YAP дрозофилы». Клетка. 122 (3): 421–34. Дои:10.1016 / j.cell.2005.06.007. PMID  16096061. S2CID  14139806.
  14. ^ Томпсон Б.Дж., Коэн С.М. (август 2006 г.). «Путь Hippo регулирует микроРНК bantam для контроля клеточной пролиферации и апоптоза у Drosophila». Клетка. 126 (4): 767–74. Дои:10.1016 / j.cell.2006.07.013. PMID  16923395. S2CID  15264514.
  15. ^ Ноло Р., Моррисон С.М., Тао С., Чжан Х, Гальдер Дж. (Октябрь 2006 г.). «Бантамная микроРНК является мишенью пути подавления опухолей гиппопотама». Текущая биология. 16 (19): 1895–904. Дои:10.1016 / j.cub.2006.08.057. PMID  16949821. S2CID  15742844.
  16. ^ Ван К., Дегерни С., Сюй М., Ян XJ (февраль 2009 г.). «YAP, TAZ и Yorkie: консервативное семейство реагирующих на сигнал транскрипционных корегуляторов в развитии животных и болезнях человека». Биохимия и клеточная биология. 87 (1): 77–91. Дои:10.1139 / O08-114. PMID  19234525.
  17. ^ Бадуэль К., Гарг А., Макнил Х. (декабрь 2009 г.). «Стадо бегемотов: регулирование роста мух и человека». Текущее мнение в области клеточной биологии. 21 (6): 837–43. Дои:10.1016 / j.ceb.2009.09.010. PMID  19846288.
  18. ^ Лю М., Чжао С., Линь Кью, Ван XP (апрель 2015 г.). «YAP регулирует экспрессию Hoxa1 и Hoxc13 в эпителиальных тканях полости рта и кожи мышей и человека». Молекулярная и клеточная биология. 35 (8): 1449–61. Дои:10.1128 / MCB.00765-14. ЧВК  4372702. PMID  25691658.
  19. ^ Чо Э, Ирвин К.Д. (сентябрь 2004 г.). «Действие толстых, четырехсуставных, такс и такс в передаче сигналов от дистального к проксимальному крылу». Разработка. 131 (18): 4489–500. Дои:10.1242 / dev.01315. PMID  15342474.
  20. ^ Баумгартнер Р., Поернбахер И., Базер Н., Хафен Е., Штокер Х (февраль 2010 г.). «Белок домена WW Kibra действует перед Hippo у дрозофилы». Клетка развития. 18 (2): 309–16. Дои:10.1016 / j.devcel.2009.12.013. PMID  20159600.
  21. ^ Пан Д. (октябрь 2010 г.). «Сигнальный путь бегемота в развитии и раке». Клетка развития. 19 (4): 491–505. Дои:10.1016 / j.devcel.2010.09.011. ЧВК  3124840. PMID  20951342.
  22. ^ Чо Э, Фенг Й, Раусколб С., Майтра С., Фехон Р., Ирвин К. Д. (октябрь 2006 г.). «Определение пути супрессора жировой опухоли». Природа Генетика. 38 (10): 1142–50. Дои:10.1038 / ng1887. PMID  16980976. S2CID  25818643.
  23. ^ "Yki - транскрипционный коактиватор yorkie - Drosophila melanogaster (плодовая муха) - ген и белок yki".
  24. ^ Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M (октябрь 2014 г.). «Биология YAP / TAZ: передача сигналов бегемота и не только». Физиологические обзоры. 94 (4): 1287–312. Дои:10.1152 / Physrev.00005.2014. PMID  25287865.
  25. ^ Канго-Сингх М., Сингх А. (июль 2009 г.). «Регулирование размера органа: выводы из пути передачи сигналов Drosophila Hippo». Динамика развития. 238 (7): 1627–37. Дои:10.1002 / dvdy.21996. PMID  19517570. S2CID  1853119.
  26. ^ Зендер Л., Спектор М.С., Сюэ В., Флемминг П., Кордон-Кардо C, Silke J, Fan ST, Luk JM, Wigler M, Hannon GJ, Mu D, Lucito R, Powers S, Lowe SW (июнь 2006 г.). «Идентификация и проверка онкогенов при раке печени с использованием интегративного онкогеномного подхода». Клетка. 125 (7): 1253–67. Дои:10.1016 / j.cell.2006.05.030. ЧВК  3026384. PMID  16814713.
  27. ^ Стейнхардт А.А., Гайед М.Ф., Кляйн А.П., Донг Дж., Майтра А., Пан Д., Монтгомери Е.А., Андерс Р.А. (ноябрь 2008 г.). «Экспрессия Yes-ассоциированного белка в обычных солидных опухолях». Патология человека. 39 (11): 1582–9. Дои:10.1016 / j.humpath.2008.04.012. ЧВК  2720436. PMID  18703216.
  28. ^ Игл Х., Левин Э.М. (март 1967 г.). «Рост регулирующие эффекты клеточного взаимодействия». Природа. 213 (5081): 1102–6. Дои:10.1038 / 2131102a0. PMID  6029791. S2CID  4256818.
  29. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака». Клетка. 100 (1): 57–70. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  30. ^ Чжао Б., Вэй X, Ли В., Удан Р.С., Ян Ц., Ким Дж., Се Дж., Икеноуэ Т., Ю Дж., Ли Л., Чжэн П, Е К., Чиннайян А., Гальдер Г, Лай З. К., Гуань К.Л. (ноябрь 2007 г. ). «Инактивация онкопротеина YAP путем Hippo участвует в ингибировании контакта с клетками и контроле роста тканей». Гены и развитие. 21 (21): 2747–61. Дои:10.1101 / gad.1602907. ЧВК  2045129. PMID  17974916.
  31. ^ Ци С., Чжу Ю.Т., Ху Л., Чжу Ю.Дж. (февраль 2009 г.). «Идентификация Fat4 в качестве гена-кандидата опухолевого супрессора при раке груди». Международный журнал рака. 124 (4): 793–8. Дои:10.1002 / ijc.23775. ЧВК  2667156. PMID  19048595.
  32. ^ Evans DG, Sainio M, Baser ME (декабрь 2000 г.). «Нейрофиброматоз 2 типа». Журнал медицинской генетики. 37 (12): 897–904. Дои:10.1136 / jmg.37.12.897. ЧВК  1734496. PMID  11106352.
  33. ^ Тапон Н., Харви К.Ф., Белл Д.В., Вахрер Д.К., Скирипо Т.А., Хабер Д., Харихаран И.К. (август 2002 г.). «Сальвадор способствует выходу из клеточного цикла и апоптозу у дрозофилы и мутирует в линиях раковых клеток человека». Клетка. 110 (4): 467–78. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00824-3. PMID  12202036. S2CID  18204088.
  34. ^ Лай З.С., Вэй Х, Симидзу Т., Рамос Э., Рорбо М., Николаидис Н., Хо Л.Л., Ли Й. (март 2005 г.). «Контроль пролиферации клеток и апоптоза с помощью моб в качестве супрессора опухолей, матов». Клетка. 120 (5): 675–85. Дои:10.1016 / j.cell.2004.12.036. PMID  15766530. S2CID  13785447.
  35. ^ Гуджрал Т.С., Киршнер М.В. (май 2017 г.). «Путь бегемота опосредует устойчивость к цитотоксическим препаратам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 114 (18): E3729 – E3738. Дои:10.1073 / pnas.1703096114. ЧВК  5422801. PMID  28416665.
  36. ^ Моройши Т., Хаяси Т., Пан У.В., Фудзита Ю., Холт М.В., Цинь Дж., Карсон Д.А., Гуан К.Л. (декабрь 2016 г.). «Киназы LATS1 / 2 пути бегемота подавляют иммунитет к раку». Клетка. 167 (6): 1525–1539.e17. Дои:10.1016 / j.cell.2016.11.005. ЧВК  5512418. PMID  27912060.
  37. ^ «Vivace раскрывается благодаря поддержке США и Китая 40 миллионов долларов на исследования рака». FierceBiotech. Получено 2017-11-04.
  38. ^ «Дженерал Биотехнологии». Crunchbase. Получено 2017-11-04.
  39. ^ Цинь Ф., Тянь Дж., Чжоу Д., Чен Л. (август 2013 г.). «Киназы Mst1 и Mst2: регуляции и болезни». Cell & Bioscience. 3 (1): 31. Дои:10.1186/2045-3701-3-31. ЧВК  3849747. PMID  23985272.
  40. ^ Хилман Д., Гат У. (август 2011 г.). «Эволюционная история YAP и пути бегемота / YAP». Молекулярная биология и эволюция. 28 (8): 2403–17. Дои:10.1093 / molbev / msr065. PMID  21415026.

дальнейшее чтение