Лейкоцитарный антиген человека - Human leukocyte antigen

Лейкоцитарный антиген человека
MHC Класс 1.svg
Схематическое изображение MHC класса I
Идентификаторы
СимволHLA
ИнтерПроIPR037055
Мембранома63
HLA-область хромосомы 6

В человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) система или комплекс - это группа родственных белков, которые кодируются главный комплекс гистосовместимости (MHC) генный комплекс в людях.[1] Эти белки клеточной поверхности несут ответственность за регулирование иммунная система. Генный комплекс HLA расположен на 3 Мбит / с протянуть внутри хромосома 6p 21. Гены HLA высоко полиморфный, а это значит, что у них много разных аллели, позволяя им точно настраивать адаптивная иммунная система. Белки, кодируемые определенными генами, также известны как антигены, в результате их историческое открытие как факторы при трансплантации органов. У разных классов разные функции:

HLA, соответствующие MHC класс I (А, B, и C), которые все являются группой HLA Class1, представляют пептиды изнутри клетки. Например, если клетка инфицирована вирусом, система HLA переносит фрагменты вируса на поверхность клетки, чтобы клетка могла быть уничтожена иммунной системой. Эти пептиды производятся из переваренных белков, которые расщепляются в протеасомы. Как правило, эти пептиды имеют небольшие размеры. полимеры, примерно 8-10 аминокислоты в длину.[2] Чужеродные антигены, представленные MHC класса I, привлекают Т-лимфоциты, называемые киллерные Т-клетки (также называемый CD8 -положительные или цитотоксические Т-клетки), разрушающие клетки. В некоторых новых работах было высказано предположение, что антигены длиной более 10 аминокислот, 11-14 аминокислот могут быть представлены на MHC I, вызывая цитотоксический Т-клеточный ответ.[3] Белки MHC класса I связаны с β2-микроглобулин, который в отличие от белков HLA кодируется геном на хромосома 15.

HLA, соответствующие MHC класс II (DP, DM, ДЕЛАТЬ, DQ, и DR) представляют антигены извне клетки Т-лимфоцитам. Эти специфические антигены стимулируют размножение Т-хелперные клетки (также называемый CD4 -положительные Т-клетки), которые, в свою очередь, стимулируют антитело -производство В-клетки для производства антител к этому специфическому антигену. Аутоантигены подавляются регуляторные Т-клетки.

HLA, соответствующие MHC класс III кодировать компоненты система комплемента.

У HLA есть и другие роли. Они важны для защиты от болезней. Они являются основной причиной отторжение трансплантата органов. Они могут защищать или не защищать (если их подавляет инфекция) от рака.[4] Мутации в HLA могут быть связаны с аутоиммунное заболевание (Примеры: диабет I типа, глютеновая болезнь ). HLA также может быть связан с восприятием людьми запаха других людей и может быть задействован в выборе партнера, поскольку по крайней мере одно исследование показало более низкий, чем ожидалось, уровень сходства HLA между супругами в изолированном сообществе.[5]

Помимо генов, кодирующих шесть основных антигенпредставляющих белков, существует множество других генов, многие из которых участвуют в иммунной функции, расположенных в комплексе HLA. Разнообразие HLA в человеческой популяции является одним из аспектов защиты от болезней, и, как следствие, вероятность того, что два неродственных человека будут иметь идентичные молекулы HLA на всех уровнях. места крайне низко. Гены HLA исторически были идентифицированы в результате способности успешно трансплантировать органы между HLA-подобными людьми.[нужна цитата ]

Функции

В белки HLA кодируются теми клетками внешней части тела, которые (по сути) уникальны для этого человека. В иммунная система использует HLA для дифференциации собственных и чужих клеток. Любая ячейка, отображающая тип HLA этого человека, принадлежит этому человеку и, следовательно, не является захватчиком.

Белок DR (продукты гена DRA: DRB1 * 0101) со связанным лигандом стафилококкового энтеротоксина (субъединица I-C), вид сверху вниз показывает все аминокислотные остатки DR в пределах 5 ангстрем от пептида SEI. PDB: 2G9H​

При инфекционном заболевании

Когда иностранный возбудитель попадает в организм, специфический клетки называется антигенпрезентирующие клетки (APC) поглощают патоген посредством процесса, называемого фагоцитоз. Белки от возбудителя перевариваются на мелкие кусочки (пептиды ) и загружены на антигены HLA (а именно: MHC класс II ). Затем они отображаются антигенпрезентирующие клетки к CD4 + хелперные Т-клетки,[6] которые затем производят различные эффекты и межклеточные взаимодействия для устранения патогена.

Посредством аналогичного процесса белки (как нативные, так и чужеродные, такие как белки вируса), производимые внутри большинства клеток, отображаются на HLA (а именно: MHC класс I ) на поверхности клетки. Зараженные клетки можно распознать и уничтожить CD8 + Т-клетки.[6]

На изображении сбоку показан кусок ядовитого бактериального белка (пептид SEI), связанный внутри связывающей щели молекулы HLA-DR1. На иллюстрации далеко ниже, другой вид, можно увидеть весь DQ со связанным пептидом в аналогичной щели, если смотреть сбоку. Пептиды, связанные с заболеваниями, помещаются в эти «прорези», как рука в перчатке. Связанные пептиды представляются Т-клеткам. Т-клетки требуют презентации через молекулы MHC для распознавания чужеродных антигенов - требование, известное как Ограничение MHC. Т-клетки имеют рецепторы, подобные рецепторам В-клеток, и каждая Т-клетка распознает только несколько комбинаций пептидов класса II MHC. Как только Т-клетка распознает пептид в молекуле МНС класса II, она может стимулировать В-клетки, которые также распознают ту же молекулу в своих В-клеточных рецепторах. Таким образом, Т-клетки помогают В-клеткам вырабатывать антитела к тем же чужеродным антигенам. Каждый HLA может связывать множество пептидов, и каждый человек имеет 3 типа HLA и может иметь 4 изоформы DP, 4 изоформы DQ и 4 изоформы DR (2 из DRB1 и 2 из DRB3, DRB4 или DRB5), всего 12 изоформ. В таких гетерозиготах белкам, связанным с заболеванием, трудно избежать обнаружения.

При отторжении трансплантата

Любая клетка, демонстрирующая какой-либо другой тип HLA, является «чужой» и рассматривается иммунной системой организма как захватчик, что приводит к отторжению ткани, несущей эти клетки. Это особенно важно в случае пересаженной ткани, поскольку это может привести к отторжение трансплантата. Из-за важности HLA для трансплантации локусы HLA являются одними из наиболее часто типируемых с помощью серологии и ПЦР. Было показано, что типирование HLA с высоким разрешением (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 и HLA-DPB1) может быть уместным при трансплантации для определения полного соответствия, даже если донор связанные с.[7]

HLA и аутоиммунные заболевания
Аллель HLAЗаболевания с повышенным рискомОтносительный риск
HLA-B27Анкилозирующий спондилоартрит12[8]
Реактивный артрит14[8]
Острый передний увеит15[8]
HLA-B47Дефицит 21-гидроксилазы15[8]
HLA-DR2Системная красная волчанка2 к 3[9]
HLA-DR3Аутоиммунный гепатит14[8]
Начальный Синдром Шегрена10[8]
Сахарный диабет 1 типа5[8]
Системная красная волчанка2 к 3[9]
HLA-DR4Ревматоидный артрит4[8]
Сахарный диабет 1 типа6[8]
HLA-DR3 и
-DR4 комбинированный		Сахарный диабет 1 типа15[8]
HLA-DQ2 и HLA-DQ8Глютеновая болезнь7[10]

При аутоиммунитете

Типы HLA наследуются, и некоторые из них связаны с аутоиммунные расстройства и другие болезни. Люди с определенными антигенами HLA более склонны к развитию определенных аутоиммунных заболеваний, таких как диабет I типа, анкилозирующий спондилоартрит, ревматоидный артрит,[11] глютеновая болезнь, SLE (системная красная волчанка), миастения, миозит с тельцами включения, Синдром Шегрена, и нарколепсия.[12] Типирование HLA привело к некоторому улучшению и ускорению диагностики целиакии и диабета 1 типа; однако для того, чтобы набирать текст DQ2 было полезно, он требует либо набора текста с высоким разрешением B1 * (разрешение * 02: 01 из * 02: 02), набора DQA1 *, либо DR серотипирование. Текущее серотипирование может решить, за один шаг, DQ8. HLA-типирование при аутоиммунных заболеваниях все чаще используется в качестве инструмента диагностики. В глютеновая болезнь, это единственный эффективный способ отличить родственников первой степени родства от группы риска до появления иногда необратимых симптомов, таких как аллергия и вторичное аутоиммунное заболевание.

При раке

Некоторые HLA-опосредованные заболевания непосредственно участвуют в развитии рака. Глютен-чувствительная энтеропатия связана с увеличением распространенности Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, а гомозиготы DR3-DQ2 относятся к группе самого высокого риска, с почти 80% случаев Т-клеточной лимфомы, связанной с глютен-чувствительной энтеропатией. Однако чаще молекулы HLA играют защитную роль, распознавая увеличение количества антигенов, которые не переносятся из-за низких уровней в нормальном состоянии. Аномальные клетки могут быть мишенью для апоптоза, который, как считается, опосредует многие виды рака до постановки диагноза.

В выборе партнера

Есть свидетельства неслучайного выбора партнера по определенным генетическим характеристикам.[13] [14] Это привело к появлению области, известной как Генетическое сватовство.

Классификация

MHC класс I белки образуют функциональный рецептор на большинстве ядерных клеток тела.[15]

В HLA имеется 3 основных и 3 минорных гена MHC класса I.

Major MHC класса I

Незначительные гены HLA-E, HLA-F и HLA-G. β2-микроглобулин связывается с субъединицами основного и второстепенного гена с образованием гетеродимера

Иллюстрация молекулы HLA-DQ (пурпурный и синий) со связанным лигандом (желтый), плавающим на плазматической мембране клетки.

Есть 3 основных и 2 второстепенных MHC класс II белки, кодируемые HLA. Гены класса II объединяются с образованием гетеродимерных (αβ) рецепторов белка, которые обычно экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующие клетки.

Major MHC класса II белки встречаются только на антигенпрезентирующие клетки, В-клетки, и Т-клетки.[15]

  • HLA-DP
    • α-цепь закодирована HLA-DPA1 локус
    • β-цепь закодирована HLA-DPB1 локус
  • HLA-DQ
    • α-цепь закодирована HLA-DQA1 локус
    • β-цепь закодирована HLA-DQB1 локус
  • HLA-DR
    • α-цепь закодирована HLA-ДРА локус
    • 4 β-цепи (возможно только 3 на человека), закодировано HLA-DRB1, DRB3, DRB4, DRB5 места

Другие белки MHC класса II, DM и DO, используются во внутреннем процессинге антигенов, нагружая антигенные пептиды, генерируемые патогенами, на молекулы HLA антигенпрезентирующая клетка.

Номенклатура

Современные аллели HLA обычно отмечаются с разной степенью детализации. Большинство обозначений начинаются с HLA- и имени локуса, затем * и некоторого (четного) количества цифр, обозначающих аллель. Первые две цифры указывают группу аллелей, также известных как супертипы. Старые методики типирования часто не могли полностью различить аллели, и поэтому останавливались на этом уровне. Цифры с третьей по четвертую указывают несинонимичный аллель. Цифры с пятой по шестую обозначают любые синонимичные мутации в кодирующей структуре гена. Седьмая и восьмая цифры различают мутации вне кодирующей области. Буквы, такие как L, N, Q или S, могут следовать за обозначением аллеля, чтобы указать уровень экспрессии или другие известные о нем негеномные данные. Таким образом, полностью описанный аллель может иметь длину до 9 цифр, не включая HLA-префикс и обозначение локуса.[16]

Дальнейшая информация: История и название лейкоцитарных антигенов человека

Изменчивость

Кодоминантная экспрессия генов HLA.

Локусы MHC являются одними из наиболее генетически изменчивых кодирующих локусов у млекопитающих, и локусы HLA человека не являются исключением. Несмотря на то, что человеческая популяция несколько раз за свою историю проходила через сжатие, которое было способно фиксировать многие локусы, локусы HLA, по-видимому, пережили такое сжатие с большим количеством вариаций.[17] Из 9 локусов, упомянутых выше, в большинстве сохраняется дюжина или более аллельных групп для каждого локуса, что является гораздо более сохраненной вариативностью, чем подавляющее большинство локусов человека. Это соответствует гетерозиготному или балансирующий выбор коэффициент для этих локусов. Кроме того, некоторые локусы HLA являются одними из самых быстро развивающихся кодирующих областей в геноме человека. Один механизм диверсификации был отмечен при изучении амазонских племен Южной Америки, которые, по-видимому, подверглись интенсивной преобразование гена между вариабельными аллелями и локусами внутри каждого класса генов HLA.[18] Реже отмечались продуктивные рекомбинации с более длинным радиусом действия через гены HLA, приводящие к образованию химерных генов.

Шесть локусов содержат более 100 аллелей, обнаруженных в человеческой популяции. Из них наиболее вариабельными являются HLA B и HLA DRB1. По состоянию на 2012 год количество определенных аллелей приведено в таблице ниже. Чтобы интерпретировать эту таблицу, необходимо учитывать, что аллель является вариантом нуклеотидной (ДНК) последовательности в локусе, так что каждый аллель отличается от всех других аллелей по крайней мере в одном положении (однонуклеотидный полиморфизм, SNP). Большинство этих изменений приводят к изменению аминокислотных последовательностей, что приводит к функциональным различиям белка от незначительных до значительных.

Есть проблемы, которые ограничивают это изменение. Некоторые аллели, такие как DQA1 * 05: 01 и DQA1 * 05: 05, кодируют белки с идентично обработанными продуктами. Другие аллели, такие как DQB1 * 0201 и DQB1 * 0202, продуцируют белки, которые функционально подобны. Для класса II (DR, DP и DQ) варианты аминокислот в пептид-связывающей щели рецептора имеют тенденцию продуцировать молекулы с различной связывающей способностью.

Тем не менее, частота генов наиболее распространенных аллелей (> 5%) HLA-A, -B, -C и HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1 и -DRB1 из Южной Америки была получена из Южной Америки. типирование и секвенирование, проведенные в исследованиях генетического разнообразия, а также в случаях и в контролях.[19] Кроме того, собрана информация о частотах аллелей генов HLA-I и HLA-II для европейской популяции.[20][21] В обоих случаях распределение частот аллелей выявляет региональные вариации, связанные с историей популяций.

Таблицы вариантных аллелей

Количество вариантных аллелей в локусах класса I согласно базе данных IMGT-HLA, последнее обновление - октябрь 2018 г .:

MHC класс I
локус#[22][23]
Основные антигены
HLA A4,340
HLA B5,212
HLA C3,930
Минорные антигены
HLA E27
HLA F31
HLA G61

Количество вариантных аллелей в локусах класса II (DM, DO, DP, DQ и DR):

MHC класс II
HLA-A1-B1От -B3 до -B51Теор. возможный
локус#[23]#[23]#[23]комбинации
DM-71391
ДЕЛАТЬ-1213156
DP-671,01416,036
DQ-951,25734,528
DR-72,59331211,431
1DRB3, DRB4, DRB5 имеют различное присутствие у людей

Тип варианта признака последовательности (SFVT)

Большая степень вариабельности генов HLA создает серьезные проблемы при исследовании роли генетических вариаций HLA в заболеваниях. Исследования ассоциации с заболеванием обычно рассматривают каждый аллель HLA как единое целое, которое не освещает части молекулы, связанные с заболеванием. Карп Д. Р. и др. описывает роман тип варианта признака последовательности (SFVT) подход к генетическому анализу HLA, который классифицирует белки HLA на биологически значимые более мелкие последовательности (SF) и их вариантные типы (VT).[24] Характеристики последовательности представляют собой комбинации аминокислотных сайтов, определенных на основе структурной информации (например, бета-лист 1), функциональной информации (например, связывания пептидного антигена) и полиморфизма. Эти элементы последовательности могут быть перекрывающимися, непрерывными или прерывистыми в линейной последовательности. Типы вариантов для каждого признака последовательности определяются на основе всех известных полиморфизмов в описываемом локусе HLA. Разделение HLA на категории SFVT применяется в анализе генетических ассоциаций, чтобы можно было идентифицировать эффекты и роли эпитопов, общих для нескольких аллелей HLA. Характеристики последовательностей и типы их вариантов описаны для всех классических белков HLA; международный репозиторий HLA SFVT будет поддерживаться в базе данных IMGT / HLA.[25] Инструмент для преобразования аллелей HLA в составляющие их SFVT можно найти на веб-сайте портала базы данных и анализа иммунологии (ImmPort).[26]

Общие, хорошо документированные и редкие аллели

Хотя количество отдельных аллелей HLA, которые были идентифицированы, велико, приблизительно 40% этих аллелей кажутся уникальными, будучи идентифицированными только у отдельных людей.[27][28] Примерно о трети аллелей сообщалось более трех раз у неродственных людей.[28][29] Из-за этой вариации в скорости, с которой обнаруживаются отдельные аллели HLA, были предприняты попытки классифицировать аллели в каждом экспрессируемом локусе HLA с точки зрения их распространенности. Результатом является каталог общих и хорошо задокументированных (CWD) аллелей HLA,[29][30] и каталог редких и очень редких аллелей HLA.[27][28]

Общие аллели HLA определяются как наблюдаемые с частотой не менее 0,001 в контрольных популяциях не менее 1500 человек.[29][30] Хорошо задокументированные аллели HLA первоначально были определены как обнаруженные не менее трех раз у неродственных людей,[29] и теперь определяются как обнаруженные по крайней мере пять раз у неродственных людей с помощью метода последовательного типирования (SBT) или по крайней мере три раза с помощью SBT-метода и в конкретном гаплотипе у неродственных индивидов.[30] Редкие аллели определяются как аллели, о которых сообщалось от одного до четырех раз, а очень редкие аллели - как те, о которых сообщалось только один раз.[27][28]

Таблица аллелей HLA в каждой категории распространенности

В то время как текущие CWD и редкие или очень редкие обозначения были разработаны с использованием разных наборов данных и разных версий База данных IMGT / HLA,[28][30] приблизительная доля аллелей в каждом локусе HLA в каждой категории показана ниже.

HLA
Locus		Нет общего
аллели[30]		% общий
аллели[30]		№ хорошо задокументирован
аллели[30]		% хорошо задокументированы
аллели[30]		Нет, редко
аллели[28]		% редкий
аллели[28]		Нет, очень редко
аллели[28]		% очень редкий
аллели[28]		% аллелей
категоризированы
А683.4%1788.8%14521.5%28041.6%~75%
B1254.8%2429.3%19017.6%46843.5%~75%
C442.8%1026.6%7721.4%15442.8%~74%
DRB1796.8%14712.7%13322.7%20635.2%~77%
DRB358.6%712.1%~21%
DRB4640.0%213.3%~53%
DRB5525.0%315.0%~40%
DQA11531.9%48.5%926.5%720.6%~88%
DQB12212.5%84.5%2628.9%4245.2%~91%
DPA1617.6%00.0%414.8%1555.6%~88%
DPB14028.8%149.0%2922.7%2932.8%~90%
Все места4155.3%7079.0%61320.6%121440.8%~76%

Изучение типов HLA

Названия серотипов и аллелей

К HLA применяются две параллельные системы номенклатуры. Первая и самая старая система основана на серологическом (на основе антител) распознавании. В этой системе антигенам в конечном итоге присваивались буквы и цифры (например, HLA-B27 или сокращенно B27). Была разработана параллельная система, которая позволила более точно определять аллели. В этой системе «HLA» используется вместе с буквой * и числом из четырех или более цифр (например, HLA-B * 08: 01, A * 68: 01, A * 24: 02 : 01N N = Null) для обозначения конкретного аллель на данном HLA локус. Локусы HLA можно разделить на MHC класс I и MHC класс II (или редко, локус D). Каждые два года составляется номенклатура, чтобы помочь исследователям интерпретировать серотипы в аллели.[22]

Серотипирование

Дальнейшая информация: Серотип

Для создания реагента для типирования берется кровь животных или людей, клетки крови отделяются от сыворотки, а сыворотка разбавляется до оптимальной чувствительности и используется для типирования клеток других людей или животных. Таким образом, серотипирование стало способом грубой идентификации рецепторов HLA и изоформ рецепторов. С годами антитела для серотипирования становились все более совершенными, так как методы повышения чувствительности улучшались, а новые антитела для серотипирования продолжают появляться. Одна из целей серотипического анализа - заполнить пробелы в анализе. Чтобы учесть адекватно типизированные аллели, можно сделать прогноз на основе метода «квадратного корня», метода «максимального правдоподобия» или анализа семейных гаплотипов. Эти исследования с использованием методов серотипирования часто выявляли, в частности, для неевропейского или северо-восточного азиатского населения множество нулевых или пустых серотипов. Это было особенно проблематично для локуса Cw до недавнего времени, и почти половина серотипов Cw оказалась нетипизированной в обзоре человеческой популяции в 1991 году.

Есть несколько типов серотипов. Широкий серотип антигена - это грубая мера идентичности клеток. Например, серотип HLA A9 распознает клетки людей, несущих A23 и A24. Он также может распознавать ячейки, которые пропускаются A23 и A24 из-за небольших изменений. А23 и А24 являются расщепленными антигенами, но антитела, специфичные к любому из них, обычно используются чаще, чем антитела к широким антигенам.

Сотовая типизация

Типичным клеточным анализом является смешанная культура лимфоцитов (MLC), который используется для определения типов HLA класса II.[31] Клеточный анализ более чувствителен к выявлению различий HLA, чем серотипирование. Это связано с тем, что незначительные различия, не распознаваемые аллоантисерами, могут стимулировать Т-клетки. Эта типизация обозначается как типы Dw. Серотипированный DR1 на клеточном уровне определяется как Dw1 или Dw20 и так далее для других серотипированных DR. Стол[32] показывает связанные клеточные специфичности для аллелей DR. Тем не менее, клеточное типирование имеет несогласованность в реакции между индивидуумами клеточного типа, что иногда отличается от предсказанного. Наряду со сложностью клеточного анализа при создании и поддержании реагентов для клеточного типирования, клеточный анализ заменяется методом типирования на основе ДНК.[31]

Секвенирование генов

Незначительные реакции на субрегионы, которые показывают сходство с другими типами, могут наблюдаться на генные продукты аллелей группы серотипов. Последовательность антигенов определяет реактивность антител, и поэтому наличие хорошей способности к секвенированию (или типированию на основе последовательностей) устраняет необходимость в серологических реакциях. Следовательно, различные реакции серотипа могут указывать на необходимость секвенирования HLA человека для определения нового последовательность гена.

Широкие типы антигенов по-прежнему полезны, например, типирование очень разнообразных популяций со многими неидентифицированными аллелями HLA (Африка, Аравия,[33] Юго-Восточный Иран[34] и Пакистан, Индия[35]). Африка, Южный Иран и Аравия демонстрируют трудности с типизацией ранее заселенных территорий. Аллельное разнообразие делает необходимым использование широкого типирования антигенов с последующим секвенирование генов потому что существует повышенный риск ошибочной идентификации с помощью методов серотипирования.

В конце концов, семинар, основанный на последовательности, решает, какой новый аллель входит в какую серогруппу, либо по последовательности, либо по реактивности. После проверки последовательности ей присваивается номер. Например, новый аллель B44 может получить серотип (то есть B44) и идентификатор аллеля, то есть B * 44: 65, поскольку это 65-й обнаруженный аллель B44. Marsh et al. (2005)[22] может считаться кодовой книгой для серотипов и генотипов HLA, а также новой книгой, выпускаемой два раза в год с ежемесячными обновлениями в Тканевые антигены.

Фенотипирование

Типирование генов отличается от секвенирования и серотипирования генов. В этой стратегии используются праймеры для ПЦР, специфичные для вариантной области ДНК (называемые SSP-PCR ). Если продукт подходящего размера найден, предполагается, что аллель HLA идентифицирован. Последовательности новых генов часто приводят к усилению двусмысленности. Поскольку типирование генов основано на SSP-PCR, возможно, что новые варианты, в частности, в локусах класса I и DRB1, могут быть пропущены.

Например, SSP-PCR в клинической ситуации часто используется для выявления HLA. фенотипы. Примером расширенного фенотипа человека может быть:

А*01:01/*03:01, С*07:01/*07:02, B*07:02/*08:01, DRB1*03:01/*15:01, DQA1*05:01/*01:02, DQB1*02:01/*06:02

В целом это идентично расширенному серотипу: A1, A3, B7, B8, DR3, DR15 (2), DQ2, DQ6 (1).

Для многих популяций, таких как японцы или европейцы, типизировано так много пациентов, что новые аллели относительно редки, и, таким образом, SSP-PCR более чем достаточен для разрешения аллелей. Гаплотипы можно получить путем типирования членов семьи в тех регионах мира, где SSP-PCR не может распознать аллели, а типирование требует секвенирования новых аллелей. Области мира, где SSP-ПЦР или серотипирование могут быть неадекватными, включают Центральную Африку, Восточную Африку, некоторые части южной Африки, Аравию, Южный Иран, Пакистан и Индию.

Гаплотипы

Гаплотип HLA представляет собой серию «генов» (локусов-аллелей) HLA по хромосоме, один передается от матери, а другой - от отца.

Приведенный выше фенотип является одним из наиболее распространенных в Ирландии и является результатом двух общих генетических гаплотипы:

А*01:01 ; C*07:01 ; B*08:01 ; DRB1*03:01 ; DQA1*05:01 ; DQB1*02:01(По серотипированию A1-Cw7-B8-DR3-DQ2 )

который называется «супер B8» или «предковый гаплотип» и

А*03:01 ; C*07:02 ; B*07:02 ; DRB1*15:01 ; DQA1*01:02 ; DQB1*06:02(По серотипированию A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 или более старой версии "A3-B7-DR2-DQ1")

Эти гаплотипы можно использовать для отслеживания миграций в человеческой популяции, поскольку они часто очень похожи на отпечаток события, произошедшего в процессе эволюции. Гаплотип Super-B8 обогащен западными ирландцами, снижается по мере удаления от этого региона и встречается только в тех регионах мира, куда мигрировали западные европейцы. «A3-B7-DR2-DQ1» более широко распространен от Восточной Азии до Иберии. Гаплотип Super-B8 связан с рядом аутоиммунных заболеваний, связанных с диетой. Существует 100 000 расширенных гаплотипов, но лишь немногие из них демонстрируют видимый и узловой характер в человеческой популяции.

Роль аллельной изменчивости

Исследования людей и животных предполагают гетерозиготный механизм отбора, действующий на эти локусы, как объяснение этой изменчивости.[36] Одним из предложенных механизмов является половой отбор, при котором самки способны обнаруживать самцов с HLA, отличными от их собственного типа.[37] В то время как локусы, кодирующие DQ и DP, имеют меньше аллелей, комбинации A1: B1 могут давать теоретический потенциал 7,755 гетеродимеров DQ и 5,270 DP αβ соответственно. Хотя в человеческой популяции и близко не существует такого количества изоформ, каждый человек может нести 4 вариабельные изоформы DQ и DP, что увеличивает потенциальное количество антигенов, которые эти рецепторы могут представлять иммунной системе.

Исследования вариабельных положений DP, DR и DQ показывают, что остатки, контактирующие с пептидным антигеном, в молекулах класса II наиболее часто являются местом изменения первичной структуры белка. Следовательно, за счет комбинации интенсивных аллельных вариаций и / или спаривания субъединиц пептидные рецепторы класса II способны связывать почти бесконечные вариации пептидов длиной 9 или более аминокислот, защищая скрещиваемые субпопуляции от возникающих или эпидемических заболеваний. Люди в популяции часто имеют разные гаплотипы, и это приводит к множеству комбинаций, даже в небольших группах. Это разнообразие увеличивает выживаемость таких групп и препятствует эволюции эпитопов в патогенах, которые в противном случае могли бы быть защищены от иммунной системы.

Антитела

HLA-антитела, как правило, не встречаются в природе и, за некоторыми исключениями, образуются в результате иммунологического заражения чужеродным материалом, содержащим чужеродные HLA, посредством переливания крови, беременности (отцовские антигены) или трансплантации органов или тканей.

Антитела против связанных с заболеванием гаплотипов HLA были предложены для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний.[38]

Было обнаружено, что донор-специфические HLA-антитела связаны с недостаточностью трансплантата при трансплантации почек, сердца, легких и печени.

Подбор HLA для больных братьев и сестер

Основная статья: Спаситель брат

При некоторых заболеваниях, требующих трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, предимплантационная генетическая диагностика может быть использован для создания брата или сестры с соответствующим HLA, хотя есть этические соображения.[39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Справка, Дом генетики. «Комплекс гистосовместимости». Домашний справочник по генетике. Получено 1 мая 2020.
  2. ^ Matsumura M, Fremont DH, Peterson PA, Wilson IA (август 1992 г.). «Новые принципы распознавания пептидных антигенов молекулами MHC класса I». Наука. 257 (5072): 927–34. Bibcode:1992Наука ... 257..927М. Дои:10.1126 / science.1323878. PMID  1323878.
  3. ^ Берроуз С.Р., Россджон Дж., Маккласки Дж. (Январь 2006 г.). «Неужели мы слишком ограничились в картировании эпитопов CTL?». Тенденции Иммунол. 27 (1): 11–6. Дои:10.1016 / j.it.2005.11.001. PMID  16297661.
  4. ^ Гэлбрейт В., Вагнер М.К., Чао Дж., Абаза М., Эрнст Л.А., Недерлоф М.А. и др. (1991). «Визуализирующая цитометрия по многопараметрической флуоресценции». Цитометрия. 12 (7): 579–96. Дои:10.1002 / cyto.990120702. PMID  1782829.
  5. ^ Бреннан П.А., Кендрик К.М. (декабрь 2006 г.). «Социальные запахи млекопитающих: привлекательность и индивидуальное признание». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 361 (1476): 2061–78. Дои:10.1098 / rstb.2006.1931. ЧВК  1764843. PMID  17118924.
  6. ^ а б Тейлор CJ, Болтон EM, Брэдли JA (2011). «Иммунологические аспекты банка эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Философские труды Королевского общества B. 366 (1575): 2312–2322. Дои:10.1098 / rstb.2011.0030. ЧВК  3130422. PMID  21727137.
  7. ^ Агарвал, Раджат Кумар; Кумари, Анкита; Седай, Амит; Пармар, Лалит; Дханья, Ракеш; Фолкнер, Лоуренс (2017). «Пример использования расширенного HLA-типирования с 6 локусами высокого разрешения для выявления родственных доноров на Индийском субконтиненте». Биология трансплантации крови и костного мозга. 23 (9): 1592–1596. Дои:10.1016 / j.bbmt.2017.05.030. PMID  28603069.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j Таблица 5-7 в: Митчелл, Ричард Шеппард; Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Фаусто, Нельсон (2007). Базовая патология Роббинса. Филадельфия: Сондерс. ISBN  978-1-4160-2973-1. 8-е издание.
  9. ^ а б Значения даны для кавказцев, согласно Стр.61 (правый столбец) в: Джейн Сэлмон; Уоллес, Дэниел Дж .; Дюбуа, Эдмунд Л .; Kirou, Kyriakos A .; Хан, Бевра; Леман, Томас А. (2007). Красная волчанка Дюбуа. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-9394-0.
  10. ^ Маргарит-Жаннин П., Баброн М.С., Бурджи М., Лука А.С., Сгусток Ф, Перкопо С., Кото I, Хьюго Дж. П., Ашер Х., Соллид Л. М., Греко Л., Клерже-Дарпу Ф (июнь 2004 г.). «Относительные риски HLA-DQ для целиакии в европейских популяциях: исследование Европейского генетического кластера по целиакии». Тканевые антигены. 63 (6): 562–7. Дои:10.1111 / j.0001-2815.2004.00237.x. PMID  15140032.
  11. ^ Курко Дж., Бесеньей Т., Лаки Дж., Глант Т. Т., Микеч К., Секанец З. (2013). «Генетика ревматоидного артрита - всесторонний обзор». Clin Rev Allergy Immunol. 45 (2): 170–9. Дои:10.1007 / s12016-012-8346-7. ЧВК  3655138. PMID  23288628.
  12. ^ Миньо, Эммануэль; Линь, Линг; Роджерс, Уильям; Хонда, Ютака; Цю, Сяохун; Линь, Сяоянь; Окунь, Микеле; Ходжох, Хирохико; Мики, Тетсуро; Hsu, Susan H; Леффелл, Мэри S; Грумет, Ф. Карл; Фернандес-Вина, Марсело; Хонда, Макото; Риш, Нил (2001). «Сложные взаимодействия HLA-DR и -DQ создают риск нарколепсии-катаплексии в трех этнических группах». Американский журнал генетики человека. 68 (3): 686–699. Дои:10.1086/318799. ЧВК  1274481. PMID  11179016.
  13. ^ Йокиниеми, А., Магрис, М., Ритари, Дж., Куусипало, Л., Лундгрен, Т., Партанен, Дж., Кекяляйнен, Дж. Пост-копулятивный генетический подбор: HLA-зависимые эффекты цервикальной слизи на человеческую сперму функция. Труды Королевского общества B (2020). http://dx.doi.org/10.1098/rspb.2020.1682
  14. ^ Йокиниеми, А., Куусипало, Л., Ритари, Дж., Коскела, С., Партанен, Дж., Кекяляйнен, Дж. Иммуногенетическая несовместимость на уровне гамет у людей - к более глубокому пониманию оплодотворения и бесплодия? Наследственность (2020). https://doi.org/10.1038/s41437-020-0350-8
  15. ^ а б Чу SY (2008). «Система HLA: генетика, иммунология, клинические испытания и клиническое значение». Йонсей Медицинский журнал. 48 (1): 11–23. Дои:10.3349 / ymj.2007.48.1.11. ЧВК  2628004. PMID  17326240.
  16. ^ "Номенклатура HLA @ hla.alleles.org". hla.alleles.org. В архиве из оригинала 2 мая 2018 г.. Получено 2 мая 2018.
  17. ^ Шеннан, Дуглас Х (2006). Эволюция и спираль технологий. Издательство Trafford Publishing. ISBN  978-1-55212-518-2.
  18. ^ Пархам П., Охта Т. (апрель 1996 г.). «Популяционная биология презентации антигена молекулами MHC класса I». Наука. 272 (5258): 67–74. Bibcode:1996Наука ... 272 ​​... 67С. Дои:10.1126 / science.272.5258.67. PMID  8600539. S2CID  22209086..
  19. ^ Рекена, Дэвид; Médico, Aldhair; Chacón, Ruy D .; Рамирес, Мануэль; Марин-Санчес, Оберт (2020). «Идентификация новых эпитопов-кандидатов на белках SARS-CoV-2 для Южной Америки: обзор частот HLA по странам». Границы иммунологии. 11: 2008. Дои:10.3389 / fimmu.2020.02008. ISSN  1664-3224. ЧВК  7494848. PMID  33013857.
  20. ^ Nunes, J.M .; Buhler, S .; Рёссли, Д .; Санчес-Мазас, А. (2014). «Пайплайн HLA-net GENE [RATE] для эффективного анализа данных HLA и его применение к 145 выборкам населения из Европы и соседних регионов». Тканевые антигены. 83 (5): 307–323. Дои:10.1111 / тан.12356. ISSN  1399-0039. PMID  24738646.
  21. ^ Санчес-Мазас, Алисия; Бюлер, Стефан; Нуньес, Хосе Мануэль (2013). «Новая карта HLA Европы: региональные генетические вариации и их значение для анамнеза, исследования ассоциации с заболеваниями и трансплантация тканей». Человеческая наследственность. 76 (3–4): 162–177. Дои:10.1159/000360855. ISSN  0001-5652. PMID  24861861.
  22. ^ а б c Marsh, S.G .; Альберт, Э. Д .; Bodmer, W. F .; Bontrop, R.E .; Dupont, B .; Erlich, H.A .; Fernández-Viña, M .; Герати, Д. Э .; Holdsworth, R .; Hurley, C.K .; Lau, M .; Lee, K. W .; Мах, Б .; Maiers, M .; Mayr, W. R .; Müller, C.R .; Parham, P .; Petersdorf, E.W .; Сасадзуки, Т .; Strominger, J. L .; Svejgaard, A .; Terasaki, P. I .; Tiercy, J.M .; Троусдейл, Дж. (2010). «Номенклатура факторов системы HLA, 2010». Тканевые антигены. 75 (4): 291–455. Дои:10.1111 / j.1399-0039.2010.01466.x. ЧВК  2848993. PMID  20356336.
  23. ^ а б c d Услуги, EBI Web. «Статистика . www.ebi.ac.uk. В архиве из оригинала 20 сентября 2012 г.. Получено 2 мая 2018.
  24. ^ Карп Д.Р., Мартандан Н., Марш С.Г., Ан С., Арнетт ФК, Делука Д.С., Дил А.Д., Дунивин Р., Эйлбек К., Феоло М., Гидри П.А., Хелмберг В., Льюис С., Мэйс, доктор медицины, Мунгалл С., Натале Д.А., Петерс Б. , Петерсдорф Э., Ревейл Д.Д., Смит Б., Томсон Г., Валлер М.Дж., Шойерманн Р.Х. (февраль 2010 г.). «Анализ новых вариантов последовательности признаков генетической ассоциации HLA при системном склерозе». Молекулярная генетика человека. 19 (4): 707–19. Дои:10.1093 / hmg / ddp521. ЧВК  2807365. PMID  19933168.
  25. ^ «База данных IMGT / HLA». В архиве из оригинала от 24 сентября 2006 г.
  26. ^ «База данных иммунологии и аналитический портал (ImmPort)». Архивировано из оригинал 26 июля 2011 г.
  27. ^ а б c Миддлтон Д., Гонсалес Ф., Фернандес-Вина М., Тирси Дж. М., Марш С. Г., Обри М., Бикальо М. Г., Каносси А., Картер В., Кейт С., Герини Ф. Р., Луазо П., Мартинетти М., Мораес М. Е., Моралес В., Перасаари Дж., Сеттерхольм М., Спраг М., Тавуларис С., Торрес М., Видал С., Витт С., Вольвенд Г., Ян К. Л. (декабрь 2009 г.). «Биоинформатический подход к установлению редкости аллелей HLA». Тканевые антигены. 74 (6): 480–5. Дои:10.1111 / j.1399-0039.2009.01361.x. PMID  19793314.
  28. ^ а б c d е ж грамм час я Гонсалес-Галарза Ф.Ф., Мак С.Дж., Холленбах Дж., Фернандес-Вина М., Сеттерхольм М., Кемпенич Дж., Марш С.Г., Джонс А.Р., Миддлтон Д. (февраль 2013 г.). «16 (th) IHIW: расширение количества ресурсов и биоинформатический анализ для исследования редких аллелей HLA». Международный журнал иммуногенетики. 40 (1): 60–5. Дои:10.1111 / iji.12030. PMID  23198982. S2CID  205192491.
  29. ^ а б c d Кано П., Клитц В., Мак С.Дж., Майерс М., Марш С.Г., Норин Х., Рид Э.Ф., Сеницер Д., Сеттерхольм М., Смит А., Фернандес-Винья М. (май 2007 г.). «Распространенные и хорошо задокументированные аллели HLA: отчет Специального комитета Американского общества гистосовместимости и иммуногенетики». Иммунология человека. 68 (5): 392–417. Дои:10.1016 / j.humimm.2007.01.014. PMID  17462507.
  30. ^ а б c d е ж грамм час Mack SJ, Cano P, Hollenbach JA, He J, Hurley CK, Middleton D, Moraes ME, Pereira SE, Kempenich JH, Reed EF, Setterholm M, Smith AG, Tilanus MG, Torres M, Varney MD, Voorter CE, Fischer GF , Fleischhauer K, Goodridge D, Klitz W, Little AM, Maiers M, Marsh SG, Müller CR, Noreen H, Rozemuller EH, Sanchez-Mazas A, Senitzer D, Trachtenberg E, Fernandez-Vina M (апрель 2013 г.). «Распространенные и хорошо задокументированные аллели HLA: обновление каталога CWD за 2012 г.». Тканевые антигены. 81 (4): 194–203. Дои:10.1111 / тан.12093. ЧВК  3634360. PMID  23510415.
  31. ^ а б Херли СК (1997). «Типирование HLA на основе ДНК для трансплантации». В Леффелл М.С., Донненберг А.Д., Роуз Н.Р., ред. (1997) Справочник по иммунологии человека. стр. 521–55, Бока-Ратон: CRC Press, ISBN  0-8493-0134-3.
  32. ^ Бодмер Дж. Г., Марш С. Г., Альберт Э. Д., Бодмер В. Ф., Дюпон Б., Эрлих Н. А. и др. (Май 1992 г.). «Номенклатура факторов системы HLA, 1991». Иммунология человека. 34 (1): 4–18. Дои:10.1016/0198-8859(92)90079-3. PMID  1399721.
  33. ^ Валлури В., Валлуей В., Мустафа М., Сантош А., Миддлтон Д., Альварес М., Альвалес М., Эль-Хадж Е., Гумама О., Абдель-Варет Л., Абдель-Вайет Л. (август 2005 г.). «Частоты фенотипов HLA-A, HLA-B, HLA-DR и HLA-DQ в популяции Объединенных Арабских Эмиратов». Тканевые антигены. 66 (2): 107–13. Дои:10.1111 / j.1399-0039.2005.00441.x. PMID  16029430.
  34. ^ Фарджадиан С., Нарус Т., Кавата Х., Гадери А., Бахрам С., Иноко Х. (ноябрь 2004 г.). «Молекулярный анализ частот и гаплотипов аллелей HLA у белуджей в Иране по сравнению с родственными популяциями Пакистана». Тканевые антигены. 64 (5): 581–7. Дои:10.1111 / j.1399-0039.2004.00302.x. PMID  15496201.
  35. ^ Шанкаркумар У., Прасанавар Д., Гош К., Моханти Д. (май 2003 г.). «Частоты аллелей HLA A * 02 и ассоциации гаплотипов B у западных индейцев». Иммунология человека. 64 (5): 562–6. Дои:10.1016 / S0198-8859 (03) 00032-6. PMID  12691707.
  36. ^ Апаниус V, Пенн Д., Слев П.Р., Руфф Л.Р., Поттс В.К. (1997). «Природа отбора по основному комплексу гистосовместимости». Критические обзоры в иммунологии. 17 (2): 179–224. Дои:10.1615 / critrevimmunol.v17.i2.40. PMID  9094452..
  37. ^ Ведекинд С., Зеебек Т., Беттенс Ф., Паепке А.Дж. (июнь 1995 г.). «MHC-зависимые предпочтения спаривания у людей». Труды Королевского общества B: биологические науки. 260 (1359): 245–9. Bibcode:1995RSPSB.260..245Вт. Дои:10.1098 / rspb.1995.0087. PMID  7630893. S2CID  34971350.
  38. ^ Осима М., Дейтикер П., Ашизава Т., Атасси М.З. (май 2002 г.). «Вакцинация пептидом MHC класса II ослабляет клеточные и гуморальные ответы против tAChR и подавляет клинический EAMG». Аутоиммунитет. 35 (3): 183–90. Дои:10.1080/08916930290022270. PMID  12389643. S2CID  5690960.
  39. ^ Верлинский Y, Речицкий S, Schoolcraft W, Strom C, Кулиев A (июнь 2001 г.). «Преимплантационная диагностика анемии Фанкони в сочетании с HLA-сопоставлением». JAMA. 285 (24): 3130–3. Дои:10.1001 / jama.285.24.3130. PMID  11427142.

Библиография

  • Дэниел М. Дэвис, Ген совместимости, Лондон, Книги о пингвинах, 2014 (ISBN  978-0-241-95675-5).
  • Жолт Харшани и Ричард Хаттон, Ричард, Генетическое пророчество: за пределами двойной спирали, Лондон: Гранада, 1982 (ISBN  0-246-11760-5).

внешняя ссылка