Петлевой диуретик - Loop diuretic

Химический состав некоторых петлевых диуретиков.

Петлевые диуретики находятся мочегонные средства которые действуют на восходящую конечность петля Генле в почка. Они в основном используются в лекарство лечить гипертония и отек часто из-за хроническая сердечная недостаточность или же хроническая болезнь почек. Пока тиазид диуретики более эффективны у пациентов с нормальной функцией почек, петлевые диуретики более эффективны у пациентов с нарушением функции почек.[1]

Механизм действия

Петлевые диуретики на 90% связаны с белками и секретируются в проксимальный извитый каналец через переносчик органических анионов 1 (ОАТ-1), ОАТ-2 и ABCC4. Петлевые диуретики действуют на Na+-K+-2Cl− сторонник (NKCC2) в толстой восходящей конечности петля Генле для подавления реабсорбции натрия, хлорида и калия. Это достигается за счет конкуренции за Cl− сайт привязки. Петлевые диуретики также подавляют NKCC2 при плотное пятно, уменьшая перенос натрия в клетки плотного пятна. Это стимулирует высвобождение ренин, который через ренин-ангиотензиновая система, увеличивает задержку жидкости в организме, увеличивает перфузию клубочки, таким образом увеличивая скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В то же время петлевые диуретики подавляют тубулогломерулярная обратная связь механизм, так что увеличение солей в просвете около плотного пятна не запускает ответ, который снижает СКФ.[2]

Петлевые диуретики также подавляют магний и кальций реабсорбция в толстой восходящей конечности. Поглощение магния и кальция зависит от положительного напряжения на просветной стороне и менее положительного напряжения на интерстициальной стороне с трансэпителиальным градиентом напряжения 10 мВ. Это заставляет ионы магния и кальция отталкиваться от просветной стороны к интерстициальной стороне, способствуя их абсорбции. Разница в напряжении с обеих сторон создается за счет рециркуляции калия через почечный наружный мозговой калиевый канал. Запрещая рециркуляцию калия, градиент напряжения устраняется, а реабсорбция магния и кальция ингибируется.[3] Нарушая реабсорбцию этих ионов, петлевые диуретики предотвращают образование гипертонический мозговое вещество почек. Без такого концентрированного мозгового вещества вода имеет меньше осмотический движущая сила покинуть система сборных каналов, что в конечном итоге приводит к увеличению моча производство. Петлевые диуретики вызывают уменьшение почечного кровотока по этому механизму. Этот диурез оставляет меньше воды для реабсорбции в кровь, что приводит к уменьшению объема крови.

Вторичным эффектом петлевых диуретиков является увеличение выработки простагландины, что приводит к расширению сосудов и увеличению кровоснабжения почек.[4][5]

Коллективные эффекты уменьшения объема крови и вазодилатации снижают артериальное давление и улучшают отек.

Фармакокинетика

Петлевые диуретики сильно связываются с белками и поэтому имеют низкий объем распределения. Связанная с белком природа петлевых диуретических молекул заставляет их секретироваться через несколько молекул-транспортеров вдоль просветной стенки проксимальных извитых канальцев, чтобы они могли выполнять свою функцию. Доступность фуросемида сильно различается: от 10% до 90%. В биологический период полураспада фуросемида ограничен поглощение из желудочно-кишечный тракт в кровоток. Кажущийся период полураспада его выведения выше, чем очевидный период полувыведения при пероральном введении. Следовательно, внутривенная доза фуросемида в два раза эффективнее перорального пути.[2]

Однако для торсемида и буметанида их пероральная биодоступность постоянно превышает 90%. Торсемид имеет более длительный период полувыведения у пациентов с сердечной недостаточностью (6 часов), чем фуросемид (2,7 часа). Петлевые диуретики обычно имеют эффект «потолка» там, где есть максимальный уровень дозировки, при котором дальнейшее увеличение дозировки не приведет к усилению клинического эффекта препарата. Доза 40 мг фуросемида эквивалентна 20 мг торсемида и 1 мг буметанида.[2]

Клиническое использование

Петлевые диуретики в основном используются при следующих показаниях:

  • Сердечная недостаточность - Назначение 2,5 раза предыдущей пероральной дозы два раза в день для пациентов с острая декомпенсированная сердечная недостаточность разумная стратегия. Однако для корректировки последующих доз необходима ежедневная оценка клинического ответа.[2]
  • Отеки, связанные с печенью цирроз, и нефротический синдром[6]
  • Отек мозга - фуросемид внутривенно можно комбинировать с маннитол для инициирования быстрого диуреза. Однако оптимальная продолжительность такого лечения остается неизвестной. Для предотвращения истощения внутрисосудистого объема, которое приводит к снижению церебральной перфузии, требуется частый мониторинг жидкостного статуса. Может быть введена болюсная внутривенная доза 10 или 20 мг фуросемида с последующим внутривенным болюсом 2 или 3% гипертонического раствора для повышения уровня натрия в сыворотке.[7]
  • Отек легких - Медленное внутривенное болюсное введение фуросемида от 40 до 80 мг со скоростью 4 мг в минуту показано пациентам с перегрузкой жидкостью и отеком легких. Такую дозу можно повторить через 20 минут. После болюса можно вводить непрерывную внутривенную инфузию в дозе от 5 до 10 мг в час. Для тех, у кого есть почечная недостаточность или тяжелой сердечной недостаточности может быть назначена болюсная доза от 160 до 200 мг.[8]
  • Гипертония - Систематический обзор Кокрановской группы по лечению гипертензии, оценивающий антигипертензивные эффекты петлевых диуретиков, обнаружил лишь умеренное снижение артериального давления по сравнению с плацебо.[9] Согласно рекомендациям Объединенного национального комитета (JNC-8), лечение гипертонии первой линии тиазид диуретики. В данном руководстве не упоминается использование петлевых диуретиков. Между тем, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) 2013 г., петлевой диуретик может заменить диуретики тиазидного типа только при почечной недостаточности (Креатинин более 1,5 мг / дл или оценочно скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл / мин / 1,73 м2 из-за отсутствия данных о долгосрочных сердечно-сосудистых исходах и надлежащего режима дозирования.[10]

В рекомендациях KDIGO (Заболевание почек: улучшение глобальных результатов) 2012 г. указано, что диуретики не следует использовать для лечения острого повреждения почек, за исключением лечения перегрузки объемом. Диуретики не показали никаких преимуществ в предотвращении или лечении острого повреждения почек.[11]

Их также иногда используют при лечении тяжелых гиперкальциемия в сочетании с адекватной регидратацией.[12]

Сопротивление

Устойчивость к диуретикам определяется как неспособность диуретиков снижать задержку жидкости (можно определить по низкому уровню натрия в моче), несмотря на использование максимальной дозы лекарств. Существуют различные причины устойчивости к петлевым диуретикам. После начального периода диуреза будет период «постдиуретической задержки натрия», когда скорость выведения натрия не достигает такой же величины, как начальный период диуреза. Увеличение потребления натрия в этот период компенсирует количество выделяемого натрия и, таким образом, вызывает резистентность к диуретикам. Продолжительное использование петлевых диуретиков также способствует сопротивлению за счет «феномена торможения». Это физиологическая реакция организма на уменьшение объема внеклеточной жидкости, при которой активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, что приводит к ремоделированию нефронов. Ремоделирование нефрона увеличивает количество дистальных извитых клеток, основных клеток и интеркалированных клеток. Эти клетки имеют симпортер хлорида натрия в дистальных извитых канальцах, эпителиальных натриевых каналах и пендрине хлорид-бикарбонатного обменника. Это будет способствовать реабсорбции натрия и задержке жидкости, вызывая резистентность к диуретикам. Другие факторы включают отек кишечника, который замедляет всасывание оральных петлевых диуретиков. Хроническая болезнь почек (ХБП) снижает скорость почечного кровотока, уменьшая доставку молекул диуретиков в нефрон, ограничивая выведение натрия и увеличивая задержку натрия, вызывая резистентность к диуретикам. Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) могут конкурировать с петлевыми диуретиками за переносчики органических ионов, тем самым предотвращая секрецию молекул диуретика в проксимальные извитые канальцы.[2]

Пациенты с резистентностью к диуретикам, кардиоренальным синдромом и тяжелой дисфункцией правого желудочка могут лучше реагировать на продолжительную инфузию диуретиков. Дозировка диуретика регулируется таким образом, чтобы выделять от 3 до 5 литров мочи в день. Тиазид (блокада симпортера натрия хлорида), амилорид (блокада эпителиальных натриевых каналов) и ингибиторы карбоангидразы (блокада пендрина хлорид-бикарбонатного обменника) было предложено дополнить действие петлевых диуретиков в случаях резистентности, но имеются ограниченные доказательства в поддержку их использования.[2]

Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) зависят от дозы и возникают из-за влияния петлевых диуретиков на диурез и электролит баланс.

Общие ADR включают: гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гиперурикемия, подагра, головокружение, постуральная гипотензия, обморок.[12] Потеря магния в результате применения петлевых диуретиков также считается возможной причиной псевдоподагры (хондрокальциноз ).[13]

Редкие ADR включают: дислипидемия, повышенная сыворотка креатинин концентрация, гипокальциемия, сыпь. Метаболический алкалоз может также наблюдаться при использовании петлевых диуретиков.

Ототоксичность (повреждение внутреннего ухо ) - серьезная, но редкая НЛР, связанная с применением петлевых диуретиков. Это может быть ограничено тиннитус и головокружение, но может привести к глухота в серьезных случаях.

Петлевые диуретики могут также вызвать почечную недостаточность у пациентов, одновременно принимающих НПВП и Ингибитор АПФ - так называемый эффект «тройного удара».[14]

Потому что фуросемид, торсемид и буметанид технически сульфа лекарства, существует теоретический риск того, что пациенты, чувствительные к сульфаниламиды могут быть чувствительны к этим петлевым диуретикам. Этот риск указан на вкладышах в упаковке лекарств. Однако реальный риск перекрестной реактивности в значительной степени неизвестен, и есть некоторые источники, которые спорят о существовании такой перекрестной реактивности.[15][16] В одном исследовании было обнаружено, что только 10% пациентов с аллергией на сульфаниламиды антибиотиков также имели аллергию на диуретические сульфаниламиды, но неясно, отражает ли это истинную перекрестную реактивность или природу предрасположенности к аллергии.[17]

Этакриновая кислота - единственный препарат этого класса, не являющийся сульфонамидом. Он имеет явное осложнение, связанное с желудочно-кишечной токсичностью.[18]

Примеры петлевых диуретиков

Петлевой диуретикОтносительная сила[19]
Фуросемид40 мг
Буметанид1 мг
Этакриновая кислота50 мг
Торасемид20 мг

Рекомендации

  1. ^ Wile, D (сентябрь 2012 г.). «Диуретики: обзор». Анналы клинической биохимии. 49 (Pt 5): 419–31. Дои:10.1258 / acb.2011.011281. PMID  22783025.
  2. ^ а б c d е ж Ингельфингер, Джули Р. (16 ноября 2017 г.). «Лечение диуретиками при сердечной недостаточности». Медицинский журнал Новой Англии. 377 (20): 1964–1975. Дои:10.1056 / NEJMra1703100. ЧВК  5811193. PMID  29141174.
  3. ^ Роуз, Б. Д. (февраль 1991 г.). «Диуретики». Kidney International. 39 (2): 336–52. Дои:10.1038 / ки.1991.43. PMID  2002648.
  4. ^ Liguori, A .; А. Казини; М. Ди Лорето; И. Андреини; К. Наполи (1999). «Петлевые диуретики усиливают секрецию простациклина in vitro у здоровых людей и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Европейский журнал клинической фармакологии. 55 (2): 117–124. Дои:10.1007 / s002280050605. ISSN  0031-6970. PMID  10335906.
  5. ^ Мияносита, А .; М. Терада; Х. Эндоу (1989). «Фуросемид напрямую стимулирует выработку простагландина E2 в толстой восходящей ветви петли Генле». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 251 (3): 1155–1159. ISSN  0022-3565. PMID  2600809.
  6. ^ О'Брайен, Джеймс Джи; Ченнубтхотла, Шобха А (1 июня 2005 г.). «Лечение отеков». Американский семейный врач. 71 (11): 2111–2117. Получено 5 марта 2018.
  7. ^ Ахмед, Раслан; Аниш, Бхардвадж (2007). «Лечебное ведение отека головного мозга». Нейрохирургия. 22 (5): E12. Дои:10.3171 / foc.2007.22.5.13. PMID  17613230.
  8. ^ Меган, Поставщик; Гёрге, Аллен (апрель 2017 г.). «Лечение острого отека легких». Австралийский врач. 40 (2): 59–63. Дои:10.18773 / austprescr.2017.013. ЧВК  5408000. PMID  28507398.
  9. ^ Musini, VM; Rezapour, P; Райт, JM; Бассетт, К; Jauca, CD (2015). «Эффективность петлевых диуретиков для снижения артериального давления при первичной гипертензии». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD003825. Дои:10.1002 / 14651858.CD003825.pub4. ЧВК  7156893. PMID  26000442.
  10. ^ Линия, Малха; Самуэль, Дж. Манн (7 марта 2016 г.). «Петлевые диуретики в лечении гипертонии». Текущие отчеты о гипертонии. 18 (27): 27. Дои:10.1007 / s11906-016-0636-7. PMID  26951244.
  11. ^ Клэр, Энни; Фредетт, Надо; Бушар, Жозе (январь 2013 г.). «Управление жидкостями и использование диуретиков при острой травме почек». Успехи в лечении хронической болезни почек. 20 (1): 45–55. Дои:10.1053 / j.ackd.2012.09.005. PMID  23265596.
  12. ^ а б Росси С., изд. (2004). Австралийский справочник по лекарственным средствам 2004 г. (5-е изд.). Аделаида, Южная Америка: Австралийский справочник по лекарственным средствам, Pty Ltd. ISBN  978-0-9578521-4-3.
  13. ^ Ро, YH; Чжу, Y; Zhang, Y; Регинато, AM; Чой, Гонконг (2012). «Факторы риска псевдоподагры у населения в целом». Ревматология. 51 (11): 2070–2074. Дои:10.1093 / ревматология / kes204.
  14. ^ Томас MC (февраль 2000 г.). «Диуретики, ингибиторы АПФ и НПВП - тройной удар». Med. Дж. Ост. 172 (4): 184–5. Дои:10.5694 / j.1326-5377.2000.tb125548.x. PMID  10772593.
  15. ^ Пипатанакул, Ванда; Н. Франклин Адкинсон (2000). «Перекрестная реактивность между сульфаниламидами и петлевыми или тиазидными диуретиками: теоретический или реальный риск?». Международная ассоциация аллергии и клинической иммунологии. 12 (1): 26–28. Дои:10.1027/0838-1925.12.1.26. ISSN  1097-1424. ЧВК  3365608. PMID  22661885.
  16. ^ Рашуан, Жан-Себастьян; Элизабет А. Черчео (2011). «Развенчаны четыре мифа о нефрологии». Журнал госпитальной медицины. 6 (5): –1–5. Дои:10.1002 / jhm.703. ISSN  1553-5606. PMID  21661096.
  17. ^ Стром, Брайан Л .; Рита Шиннар; Андреа Дж. Аптер; Дэвид Дж. Марголис; Эббинг Лаутенбах; Шон Хеннесси; Уоррен Б. Билкер; Дэн Петтитт (2003-10-23). «Отсутствие перекрестной реактивности между сульфонамидными антибиотиками и сульфонамидными нонантибиотиками». Медицинский журнал Новой Англии. 349 (17): 1628–1635. Дои:10.1056 / NEJMoa022963. ISSN  1533-4406. PMID  14573734.
  18. ^ Ларах, Джон Х .; Пол Дж. Кэннон; Уильям Б. Стасон; Генри О. Хайнеманн (1966). «Физиологические и клинические наблюдения за фуросемидом и этакриновой кислотой *». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 139 (2): 453–465. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1966.tb41219.x. ISSN  1749-6632.
  19. ^ Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана. Гудман, Луис С. (Луи Сэнфорд), 1906-2000 гг., Брантон, Лоуренс Л., Чабнер, Брюс., Кнолльманн, Бьорн К. (12-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. 2011 г. ISBN  9780071624428. OCLC  498979404.CS1 maint: другие (связь)

внешняя ссылка