Метолазон - Metolazone - Wikipedia
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Зароксолин |
| AHFS /Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682345 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Фармакокинетический данные | |
| Биодоступность | ~65% |
| Метаболизм | почка (минимальный) |
| Устранение период полураспада | 14 часов |
| Экскреция | в первую очередь моча |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.037.748  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C16ЧАС16ClN3О3S |
| Молярная масса | 365.83 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| Температура плавления | 260 ° С (500 ° F) |
| |
| |
  (что это?) (проверять) | |
Метолазон это тиазидоподобное мочегонное средство продается под торговыми марками Zytanix, Метоз, Зароксолин, и Mykrox. Он в основном используется для лечения хроническая сердечная недостаточность и высокое кровяное давление. Метолазон косвенно снижает количество воды, реабсорбированной в кровоток почка, так что объем крови уменьшается, а объем мочи увеличивается. Это снижает артериальное давление и предотвращает накопление избыточной жидкости при сердечной недостаточности. Метолазон иногда используется вместе с петлевые диуретики Такие как фуросемид или же буметанид, но эти высокоэффективные комбинации могут привести к обезвоживание и электролитные нарушения.
Он был запатентован в 1966 году и разрешен для использования в медицине в 1974 году.[1]
Медицинское использование
Одно из основных применений метолазона - лечение отек (задержка жидкости), связанная с хроническая сердечная недостаточность (CHF). При легкой сердечной недостаточности метолазон или другой диуретик можно использовать отдельно или в сочетании с другими диуретиками при умеренной или тяжелой сердечной недостаточности. В дополнение к предотвращению накопления жидкости, использование метолазона может позволить пациенту ослабить ограничение натрия, которое требуется. Хотя большинство тиазидных диуретиков теряют свою эффективность при почечная недостаточность, метолазон остается активным, даже когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30-40 мл / мин (умеренная хроническая болезнь почек ).[нужна цитата ] Это дает ему значительное преимущество перед другими тиазидными диуретиками, поскольку почечная и сердечная недостаточность часто сосуществуют и способствуют задержке жидкости.[2]
Метолазон также может использоваться при заболеваниях почек, таких как хроническая болезнь почек или нефротический синдром. Хроническая болезнь почек вызывает задержку избыточной жидкости, которую часто лечат рацион питания коррекции и мочегонные средства.[2] Метолазон можно сочетать с другими диуретиками (обычно петлевыми диуретиками) для лечения резистентности к диуретикам при застойных явлениях. сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек и нефротический синдром.[3] Метолазон и петлевой диуретик будут синергетически усиливать диурез по сравнению с использованием одного из этих агентов. При использовании этой комбинации мочегонный эффект проявляется в двух разных сегментах нефрона; а именно петлевой диуретик будет действовать на петля Генле, и метолазон будет действовать на дистальные извитые канальцы. Метолазон часто назначают в дополнение к петлевому диуретику. Метолазон можно использовать при отеках печени. цирроз также.
Другое важное применение метолазона - лечение гипертония (высокое кровяное давление). Тиазидные диуретики, хотя обычно не метолазон, очень часто используются отдельно в качестве терапии первой линии при легкой гипертензии. Они также используются в сочетании с другими лекарствами при трудно поддающейся лечению или более тяжелой гипертензии. «Седьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления» (JNC 7) рекомендует тиазидные диуретики в качестве начального препарата для лечения гипертонии. Гидрохлоротиазид является наиболее часто используемым, поскольку он лучше изучен и дешевле (примерно в четыре раза), чем метолазон, хотя, как упоминалось выше, метолазон используется у пациентов с умеренным хроническим заболеванием почек.[4]
Токсичность
Поскольку тиазидные диуретики влияют на транспорт электролиты и вода в почках, они могут быть ответственны за нарушения водного баланса и уровня электролитов. Удаление слишком большого количества жидкости может вызвать истощение объема и гипотония. Это может привести к различным электролитным нарушениям, в том числе: гипонатриемия (низкое содержание натрия), гипокалиемия (с низким содержанием калия), гипохлоремия (с низким содержанием хлоридов), гипомагниемия (низкий магний ), гиперкальциемия (высоко кальций ), и гиперурикемия (высоко мочевая кислота ). Это может привести к головокружение, Головная боль, или сердце аритмии (сердцебиение).[4] Серьезные, хотя и редкие, побочные эффекты включают: апластическая анемия, панкреатит, агранулоцитоз, и ангионевротический отек. Метолазон, как и другие тиазидные диуретики, может демонстрировать скрытые сахарный диабет или усугубить подагра, особенно при взаимодействии с лекарствами, используемыми для лечения подагры. Кроме того, тиазидные диуретики, в том числе метолазон, являются сульфаниламиды; люди с гиперчувствительностью к сульфаниламидам («сульфамидная аллергия») также могут иметь аллергию на метолазон.[4]
Механизм действия
Основная цель всех тиазидных диуретиков, включая метолазон, - это дистальный извитый каналец, часть нефрон в почка, где они подавляют симпортер хлорида натрия.
В почках кровь фильтруется в просвет или открытое пространство канальца нефрона. Все, что остается в канальце, отправится в мочевой пузырь в качестве моча и в конечном итоге будет выведен из организма. Клетки, выстилающие канальцы, модифицируют жидкость внутри, поглощая одни материалы и выделяя другие. Одна сторона клетки ( апикальный сбоку) обращен к просвету; противоположная сторона ( базолатеральный сторона) обращена к межстраничное пространство возле кровеносных сосудов. Остальные стороны плотно прилегают к соседним ячейкам.
Как и в других областях, клетки канальцев в дистальных извитых канальцах обладают АТФ -приведенный натрий -калий антипортер (Na+/ К+-ATPase ), который использует энергию АТФ для переноса трех ионов натрия от базолатеральной поверхности (к кровеносный сосуд ) при одновременном переносе внутрь двух ионов калия. Клетки дистальных извитых канальцев также обладают симпортер хлорида натрия на апикальной стороне, что пассивно позволяет одному иону натрия и одному иону хлорида диффундировать вместе из просвета (где образуется моча) внутрь клетки. Когда натрий выкачивается из клетки АТФазой, его внутриклеточная концентрация падает, и дополнительный натрий начинает диффундировать из просвета канальцев в качестве замены. Симпортер также требует транспортировки хлорида. Вода пассивно следует за изотоничность; избыток хлорида и калия пассивно диффундирует из клетки через базолатеральные каналы в интерстициальное пространство, а вода сопровождает их. Вода и хлорид, а также натрий, выкачиваемый АТФазой, всасываются в кровоток.
Метолазон и другие тиазидные диуретики подавляют функцию симпортера хлорида натрия, предотвращая выход натрия и хлорида, а, следовательно, и воды из просвета в клетку канальца. В результате вода остается в просвете и выводится в виде мочи, вместо того, чтобы снова всасываться в кровоток. Поскольку большая часть натрия в просвете уже реабсорбируется к тому времени, когда фильтрат достигает дистального извитого канальца, тиазидные диуретики имеют ограниченное влияние на водный баланс и на электролит уровни.[4] Тем не менее их можно связать с низкий уровень натрия, истощение объема, и низкое кровяное давление, среди других побочных эффектов.
Фармакокинетика
Метолазон доступен только в устный препараты. Примерно 65% от принятого количества попадает в кровоток. Его период полураспада составляет приблизительно четырнадцать часов, аналогично индапамиду, но значительно дольше, чем гидрохлоротиазид. Метолазон примерно в десять раз сильнее гидрохлоротиазида. Первичная форма экскреции - с мочой (около 80%); оставшаяся пятая часть поровну разделена между желчный выведение и метаболизм в неактивные формы.[4]
Химия
Использование активированных производных антраниловой кислоты облегчает получение теамидов в тех случаях, когда амины либо нереактивны, либо их трудно получить.
Таким образом, реакция (1) с фосген дает реактивному изатовый ангидрид (2). Конденсация этого с орто-толуидин приводит к образованию продукта ацилирования (3) с одновременной потерей диоксида углерода. Затем это преобразуется в хиназолон (4) нагреванием с уксусный ангидрид. Реакция с борогидрид натрия в присутствии хлорид алюминия селективно восстанавливает двойную связь с образованием диуретика метолазона (5).
Структура
Метолазон - это хиназолин, производное аналогичного мочегонного квинетазон, также как и сульфонамид. Относится к аналогам 1,2,4-бензотиадизин-1,1-диоксида (бензотиадиазин ). Эти препараты называются бензотиадиазиды, или же тиазиды для краткости. Химически метолазон не является замещенным бензотиадиазином и, следовательно, технически не является тиазид. Однако, поскольку метолазон, как и другие препараты, подобные индапамид, действуют на ту же мишень, что и тиазиды, и ведут себя аналогичным фармакологическим образом, они считаются «тиазидоподобными диуретиками». Поэтому их часто включают в состав тиазидных диуретиков, хотя сами они не являются тиазидами.[4]
История
Метолазон был разработан в 1970-х годах. Его создатель, Индийский прирожденный химик Д-р Бола Витал Шетти активно помогал НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами рассматривать заявки на лекарственные препараты и при разработке новых лекарств.[6]Метолазон быстро приобрел популярность благодаря более низкой токсичности для почек по сравнению с другими диуретиками (особенно тиазидами) у пациентов с хроническая болезнь почек.
Рекомендации
- ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 457. ISBN 9783527607495.
- ^ а б Браунвальд Э (2005). «Сердечная недостаточность и легочное сердце». В Kasper DL et al. (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (15-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.
- ^ Розенберг Дж., Густафссон Ф., Галациус С., Хильдебрандт ПР (август 2005 г.). «Комбинированная терапия метолазоном и петлевыми диуретиками у амбулаторных больных с рефрактерной сердечной недостаточностью: обсервационное исследование и обзор литературы». Сердечно-сосудистые препараты и терапия. 19 (4): 301–6. Дои:10.1007 / s10557-005-3350-2. PMID 16189620. S2CID 23704590.
- ^ а б c d е ж Джексон EK (2006). «Диуретики». В Brunton LL et al. (ред.). Гудман и Гилман: Фармакологические основы терапии (11-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.
- ^ Шетти Б.В., Кампанелла Л.А., Томас Т.Л., Федорчук М., Дэвидсон Т.А., Михельсон Л. и др. (Сентябрь 1970 г.). «Синтез и активность некоторых 3-арил- и 3-аралкил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-6-хиназолинсульфонамидов». Журнал медицинской химии. 13 (5): 886–95. Дои:10.1021 / jm00299a022. PMID 5458377.
- ^ Katague DB. «Рецензент по химии все еще в лаборатории» (PDF). Новости вдоль щуки. Управление по контролю за продуктами и лекарствами Центр оценки и исследования лекарственных средств. 2 (10).