Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание - Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease

"Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание"- это научная статья 1949 г. Линус Полинг, Харви А. Итано, Сеймур Дж. Сингер и Иберт К. Уэллс это установило серповидноклеточная анемия как генетическое заболевание у которых пораженные люди имеют другую форму металлопротеин гемоглобин в их крови. Газета, опубликованная в номере журнала от 25 ноября 1949 г. Наука, сообщает о разнице в электрофоретическая подвижность между гемоглобином здоровых людей и людей с серповидноклеточной анемией, с теми, у кого серповидно-клеточная характеристика имеющий смесь двух типов. В статье предполагается, что разница в электрофоретической подвижности, вероятно, связана с разным количеством ионизируемых веществ. аминокислота остатков в белковой части гемоглобина (что было подтверждено в 1956 г. Вернон Ингрэм ), и это изменение молекулярной структуры отвечает за серповидный процесс. В нем также сообщается о генетической основе болезни, что согласуется с одновременным генеалогическим исследованием, проведенным Джеймс В. Нил: люди с серповидно-клеточной анемией гомозиготны по гену болезни, в то время как гетерозиготные люди демонстрируют обычно бессимптомное состояние серповидно-клеточного признака.[1]

В статье представлена ​​концепция «молекулярной болезни», и она считается основным стимулом к ​​развитию молекулярная медицина. Работа помогла установить, что гены контролируют не только наличие или отсутствие ферментов (как показала генетика в начале 1940-х годов), но и специфическую структуру белковых молекул.[2] Это был также важный триумф в усилиях Полинга и других по применению инструментов и методов физических наук в биологии, и Полинг использовал их для продвижения таких исследований и привлечения финансирования.[3]

Калтех работа

Линус Полинг был выдающимся физико-химиком в Калифорнийский технологический институт (главный фокус Уоррен Уивер усилия по продвижению того, что он назвал «молекулярной биологией», посредством Фонд Рокфеллера гранты). В середине 1930-х годов Полинг обратил внимание на физическую и химическую природу гемоглобина. В 1946 году он установил аспирантуру. Харви Итано (который ранее был врачом) задача найти различия в гемоглобине, которые могли бы объяснить серповидно-клеточную анемию. Не найдя каких-либо различий в размере, весе или кислотно-щелочном титровании (несмотря на современные инструменты, доступные в Калтехе), Итано обнаружил, что кислород может ингибировать серповидный процесс при различных восстановители может ускорить это; это было основой первой публикации Полинга и Итано о болезни. Итано также обнаружил, что глобиновая часть серповидноклеточного гемоглобина имеет едва заметную разницу в электрическом заряде.[4]

Чтобы точно измерить эту электрическую разницу, Полинг поручил аспиранту Джону Сингеру работать с Итано и другим медицинским исследователем, Ибертом К. Уэллсом, прежде чем Полинг уехал в начале 1948 года для чтения лекций в Англии. Использование «аппарата Тизелиуса» для выполнения электрофорез на свободных границах Трое исследователей Полинга смогли оценить, что молекулы серповидно-клеточного гемоглобина имеют примерно на три положительных заряда больше, чем нормальный гемоглобин.[3][4] Они также подсчитали, что кровь людей с серповидно-клеточными признаками была смесью 60 процентов нормального гемоглобина и 40 процентов серповидно-клеточного гемоглобина.[1] Ближе к завершению проекта они узнали о параллельных результатах генетика Джеймса В. Нила, который продемонстрировал структуру наследования болезни традиционными генетическими методами; и работа Нила, и работа группы Полинга были опубликованы в одном и том же номере журнала. Наука.[3]

Последующая работа

После статьи 1949 года Итано покинул лабораторию Полинга, чтобы работать с Нилом; в последующие годы Итано и Нил использовали электрофорез для идентификации ряда других вариантов человеческого гемоглобина, в том числе некоторых, связанных с другими заболеваниями. В Калтехе сравнение аминокислотного содержания нормальных и серповидно-клеточных гемоглобинов показало, что существует несколько различий в химическом составе, но не объяснило разницу в электрическом заряде, которая сделала возможным электрофоретическое разделение. Причина этого различия была выявлена ​​в 1956 и 1957 годах, когда Вернон Ингрэм использовали протеиновый фингерпринтинг (комбинация электрофорез и хроматография ), чтобы показать, что ключевое различие между нормальными гемоглобинами и серповидно-клеточными гемоглобинами заключалось в единственном различии в одной цепи белка: глютаминовая кислота остаток на нормальном гемоглобине вместо валин остаток на серповидно-клеточном гемоглобине.[5]

Концепция молекулярного заболевания, выдвинутая в статье 1949 года, также стала основой взгляда Линуса Полинга на эволюцию. В 1960-х годах, когда было показано, что серповидно-клеточная придает устойчивость к малярии Таким образом, ген имел как положительные, так и отрицательные эффекты и продемонстрировал преимущество гетерозиготы, Полинг предположил, что молекулярные болезни на самом деле являются основой эволюционных изменений.[6] Он также выступал за евгенический политики, такие как маркировка всех, у кого есть серповидноклеточные клетки и гены других молекулярных болезней, чтобы уменьшить количество детей, рожденных с генетическими заболеваниями.[7]

Примечания и ссылки

  1. ^ а б Полинг, Линус; Харви А. Итано; С. Дж. Сингер; Иберт К. Уэллс (1949-11-01). «Серповидноклеточная анемия, молекулярное заболевание». Наука. 110 (2865): 543–548. Bibcode:1949Научный ... 110..543П. Дои:10.1126 / science.110.2865.543. PMID  15395398.
  2. ^ Штрассер, Бруно Дж. (1999-11-19). "Перспективы: молекулярная медицина:" серповидноклеточная анемия, молекулярное заболевание "."". Наука. 286 (5444): 1488–1490. Дои:10.1126 / science.286.5444.1488. PMID  10610548. Получено 2008-12-30.
  3. ^ а б c Кей, Лили Э. Молекулярное видение жизни: Catltech, Фонд Рокфеллера и подъем новой биологии. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета, 1993. С. 256–260.
  4. ^ а б Хагер Томас. Сила природы: жизнь Лайнуса Полинга. Нью-Йорк: Саймон и Шустер, 1995. стр. 333–334.
  5. ^ Инграм, В. (13 октября 1956 г.). «Специфическое химическое различие между глобинами нормального человеческого гемоглобина и серповидно-клеточной анемии». Природа. 178 (4537): 792–4. Bibcode:1956Натура.178..792I. Дои:10.1038 / 178792a0. PMID  13369537.
  6. ^ Эволюция и молекулярные болезни, по состоянию на 5 января 2009 г.
  7. ^ Евгеника для облегчения человеческих страданий, по состоянию на 5 января 2009 г.

внешняя ссылка