Дофамин бета-гидроксилаза - Dopamine beta-hydroxylase

DBH
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыDBH, DBM, дофамин-бета-монооксигеназа, дофамин-бета-гидроксилаза, допамин-бета-гидроксилаза, ORTHYP1
Внешние идентификаторыOMIM: 609312 MGI: 94864 ГомолоГен: 615 Генные карты: DBH
Номер ЕС1.14.17.1
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение ДБГ
Геномное расположение ДБГ
Группа9q34.2Начинать133,636,363 бп[1]
Конец133,659,329 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE DBH 206450 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1621

13166

Ансамбль

ENSG00000123454

ENSMUSG00000000889

UniProt

P09172

Q64237

RefSeq (мРНК)

NM_000787

NM_138942

RefSeq (белок)

NP_000778

NP_620392

Расположение (UCSC)Chr 9: 133,64 - 133,66 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Дофамин бета-гидроксилаза (DBH), также известный как дофамин бета-монооксигеназа, является фермент (ЕС 1.14.17.1 ), который у человека кодируется DBH ген. Дофамин бета-гидроксилаза катализирует превращение дофамина в норэпинефрин.

Дофамин превращается в норэпинефрин ферментом дофамин-β-гидроксилазой. Аскорбиновая кислота служит кофактором.

Три субстраты фермента дофамин, Витамин С (аскорбат) и О2. В товары находятся норэпинефрин, дегидроаскорбат, и ЧАС2О.

DBH представляет собой медьсодержащее вещество 290 кДа. оксигеназа состоит из четырех идентичных субъединиц, и для его работы требуется аскорбат как кофактор.[4]

Это единственный фермент, участвующий в синтезе низкомолекулярных нейротрансмиттеров, который связан с мембраной, что делает норэпинефрин единственным известным медиатором, синтезируемым внутри везикул. Он экспрессируется в норадренергических нейронах центральной нервной системы (т.е. голубое пятно ) и периферической нервной системы (т.е. симпатических ганглиев), а также в хромаффинные клетки из мозговое вещество надпочечников.

Механизм катализа

дофамин бета-монооксигеназа
Идентификаторы
Номер ЕС1.14.17.1
Количество CAS9013-38-1
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Основываясь на наблюдениях за тем, что происходит, когда нет субстрата или кислорода, следующие шаги, по-видимому, составляют реакцию гидроксилирования.[5][6]

В отсутствие кислорода, дофамина или других субстратов смесь фермента и аскорбата продуцирует восстановленный фермент и дегидроаскорбат. Воздействие на восстановленный фермент кислорода и дофамина приводит к окислению фермента и образованию норадреналина и воды, и на этом этапе не требуется аскорбат.

Хотя детали механизма DBH еще не подтверждены, DBH гомологичен другому ферменту, пептидилглицин-α-гидроксилирующей монооксигеназе (PHM). Поскольку DBH и PHM имеют похожие структуры, можно смоделировать механизм DBH на основе того, что известно о механизме PHM.[7]

Специфичность субстрата

Изображение выше содержит интерактивные ссылки
В людях, катехоламины и фенэтиламинергические следы аминов получены из аминокислота L-фенилаланин.

Дофамин-бета-гидроксилаза катализирует гидроксилирование не только дофамина, но и других производных фенилэтиламина, если они доступны. Минимальные требования кажутся фенилэтиламин скелет: бензольное кольцо с двухуглеродной боковой цепью, оканчивающейся аминогруппой.[5]

Анализы активности DBH в сыворотке крови человека и спинномозговой жидкости

Активность DBH в сыворотке крови человека можно оценить с помощью спектрофотометрический метод [11] или с помощью сверхвысокопроизводительной жидкостной хроматографии с детектором на фотодиодной матрице (UHPLC-PDA).[12] Чувствительный анализ для определения активности DBH в спинномозговая жидкость с помощью Высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимическим детектором (HPLC-ECD) также был описан ранее.[13]

Локусы количественных признаков экспрессии (eQTL) в локусах DBH

Генетические варианты, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP)[14][15] в локусах DBH, как было установлено, связаны с активностью DBH и хорошо известны выражение количественных признаков локусов. Аллель варианты двух регуляторных SNP, а именно rs1611115 [16] и rs1989787 [17] было показано, что они влияют на транскрипцию этого гена. Мутации, идентифицированные в Дефицит дофамин-бета-гидроксилазы [18] и было обнаружено, что несинонимичные SNP, такие как rs6271 в этом гене, вызывают дефектную секрецию белка из эндоплазматического ретикулума.[19]

Клиническое значение

DBH в первую очередь способствует катехоламин и след амина биосинтез. Он также участвует в метаболизме ксенобиотики относящиеся к этим веществам; например, человеческий фермент DBH катализирует бета-гидроксилирование амфетамин и пара-гидроксиамфетамин, производя норэфедрин и пара-гидроксиноэфедрин соответственно.[20][21][22]

DBH считается коррелирующим фактором в условиях, связанных с принятием решений и наркотики, вызывающие привыкание, например, алкоголизм[23] и курение,[24] Синдром дефицита внимания и гиперактивности,[25] шизофрения,[26] и Болезнь Альцгеймера.[27] Неадекватный DBH называется дефицит дофамин-бета-гидроксилазы.

Проксимальный промоутер Было обнаружено, что SNP rs1989787 и rs1611115 связаны с познанием в Шизофрения предметы.[28] Кроме того, эти SNP и вариант дистального промотора 19bp Ins / Del (rs141116007) были важны для Поздняя дискинезия и Шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS) баллы по предметам шизофрении.[28]

Структура

Было трудно получить стабильный кристалл дофамин-бета-гидроксилазы. Следовательно, доступна модель гомологии, основанная на первичной последовательности и сравнении с PHM.[29]

Экспериментальная структурная модель DBH на основе in silico предсказание и физико-химическая проверка[29]

Однако в 2016 году была предложена и кристаллическая структура.[30]

Регулирование и торможение

Этот белок может использовать морфеин модель аллостерическая регуляция.[31]

Ингибиторы

Типы ингибирования дофамин-бета-гидроксилазы[требуется разъяснение ][нужна цитата ]
HYD[а]HP[b]QCA[c]IQCA[d]БИ[e]IAA[f]
КонкурентныйАскорбатАскорбатАскорбатАскорбатАскорбатАскорбат
НеконкурентоспособенТираминТирамин
СмешанныйТираминТираминТираминТирамин
Аскорбат - кофактор; тирамин заменяет дофамин, субстрат тезки DBH
  1. ^ гидралазин
  2. ^ 2-гидразинопиридин
  3. ^ 2-хинолинкарбоновая кислота
  4. ^ l-изохинолинкарбоновая кислота
  5. ^ 2,2'-бимидазол
  6. ^ имидазол-4-уксусная кислота

DBH ингибируется дисульфирам,[32] трополон,[33] и, наиболее избирательно, непикастат.[34]

DBH обратимо ингибируется гидразоном 1-2H-фталазина (гидралазин; HYD), гидразоном 2-1H-пиридинона (2-гидразинопиридин; HP), 2-хинолинкарбоновой кислотой (QCA), 1-изохинолинкарбоновой кислотой (IQCA), 2 , 2'-би-1H-имидазол (2,2'-биимидазол; BI) и 1H-имидазол-4-уксусная кислота (имидазол-4-уксусная кислота; IAA). HYD, QCA и IAA являются аллостерическими конкурентоспособными.[35]

Номенклатура

В систематическое название этого класса ферментов 3,4-дигидроксифенэтиламин, аскорбат: оксидоредуктаза кислорода (бета-гидроксилирование).

Другие широко используемые имена включают:

  • дофамин бета-монооксигеназа
  • дофамин бета-гидроксилаза
  • мембраносвязанная дофамин-бета-монооксигеназа (MDBH)
  • растворимая дофамин-бета-монооксигеназа (SDBH)
  • допамин-B-гидроксилаза
  • 3,4-дигидроксифенэтиламин бета-оксидаза
  • 4- (2-аминоэтил) пирокатехол бета-оксидаза
  • допа бета-гидроксилаза
  • дофамин бета-оксидаза
  • дофамин гидроксилаза
  • фениламин бета-гидроксилаза
  • (3,4-дигидроксифенэтиламин) бета-моно-оксигеназа

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000123454 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Раш Р.А., Геффен Л.Б. (1980). «Дофамин бета-гидроксилаза в здоровье и болезни». Критические обзоры в клинических лабораторных науках. 12 (3): 241–77. Дои:10.3109/10408368009108731. PMID  6998654.
  5. ^ а б Кауфман С., Бриджерс В. Ф., Барон Дж. (1968). «Механизм действия дофамин-бета-гидроксилазы». Достижения в химии. 77, глава 73: 172–176. Дои:10.1021 / ba-1968-0077.ch073. ISBN  0-8412-0078-5.
  6. ^ Фридман С., Кауфман С. (май 1966 г.). «Исследование электронного парамагнитного резонанса 3,4-дигидроксифенилэтиламин бета-гидроксилазы». Журнал биологической химии. 241 (10): 2256–9. PMID  4287853.
  7. ^ Пригге С.Т., Сеть RE, Эйппер Б.А., Амзель Л.М. (август 2000 г.). «Новые взгляды на монооксигеназы меди и амидирование пептидов: структура, механизм и функции». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 57 (8–9): 1236–59. Дои:10.1007 / pl00000763. PMID  11028916. S2CID  12738480.
  8. ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия. 125 (3): 363–375. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  9. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  10. ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии. 724: 211–218. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  11. ^ Нагацу Т., Удэнфренд С. (1972). «Фотометрический анализ активности дофамин-β-гидроксилазы в крови человека». Клиническая химия. 18 (9): 980–983. Дои:10.1093 / Clinchem / 18.9.980. PMID  5052101.
  12. ^ Пунчайчира Т.Дж., Дешпанде С.Н., Тельма Б.К. (2018). «Определение активности дофамин-β-гидроксилазы в сыворотке человека с помощью обнаружения UHPLC-PDA». Нейрохимические исследования. 43 (12): 2324–2332. Дои:10.1007 / s11064-018-2653-1. PMID  30357655. S2CID  53024826.
  13. ^ Мацуи Х., Като Т., Ямамото С., Фудзита К., Нагацу Т. (1981). «Высокочувствительный анализ активности дофамин-бета-гидроксилазы в спинномозговой жидкости человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрохимического обнаружения: свойства фермента». Журнал нейрохимии. 37 (2): 289–296. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1981.tb00454.x. PMID  7264660. S2CID  42736106.
  14. ^ Забетиан С.П., Андерсон Г.М., Буксбаум С.Г., Элстон Р.К., Ичиносе Х., Нагатсу Т., Ким К.С., Ким СН, Мэлисон Р.Т., Гелернтер Дж., Кубеллс Дж.Ф. «Количественный анализ активности дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови человека: свидетельство основного функционального полиморфизма в локусе DBH». Американский журнал генетики человека. 68 (2): 515–22. Дои:10.1086/318198. ЧВК  1235285. PMID  11170900.
  15. ^ Пунчайчира Т.Дж., Прасад С.Н., Дешпанде С.Н., Тельма Б.К. (2016). «Глубокое секвенирование позволяет идентифицировать новые регуляторные варианты в дистальной промоторной области гена дофамин-бета-гидроксилазы». Фармакогенетика и геномика. 26 (7): 311–23. Дои:10.1097 / FPC.0000000000000214. PMID  26959714. S2CID  205601803.
  16. ^ Чен Й, Вэнь Джи, Рао Ф, Чжан К., Ван Л., Родригес-Флорес Дж. Л., Санчес, А. П., Махата М., Таупенот Л., Сан П., Махата С. К., Тайо Б., Шорк Н. Дж., Зиглер М. Г., Гамильтон Б. А., О ' Коннор Д. Т. (2010). «Регуляторный полиморфизм дофамин-бета-гидроксилазы человека (DBH), который влияет на ферментативную активность, вегетативную функцию и артериальное давление». Журнал гипертонии. 28 (1): 76–86. Дои:10.1097 / HJH.0b013e328332bc87. ЧВК  2860271. PMID  20009769.
  17. ^ Чен Й, Чжан К., Вен Джи, Рао Ф, Санчес А.П., Ван Л., Родригес-Флорес Дж. Л., Махата М., Махата С.К., Ваален Дж., Зиглер М.Г., Гамильтон Б.А., О'Коннор Д.Т. (2011). «Вариант промотора дофамин-бета-гидроксилазы человека изменяет транскрипцию в хромаффинных клетках, секрецию ферментов и кровяное давление». Американский журнал гипертонии. 24 (1): 24–32. Дои:10.1038 / ajh.2010.186. ЧВК  4906639. PMID  20814407.
  18. ^ Ким Ч., Люн А., Ха Й., Ян Э, Ким Д. Д., Леблан П., Рю Х, Ким К., Ким Д. В., Гарланд Е. М., Радж С. Р., Бьяджони И., Робертсон Д., Ким К.С. (2011). «Дефицит норэпинефрина вызван комбинированным аномальным процессингом мРНК и дефектным переносом белков дофамин-бета-гидроксилазы». Журнал биологической химии. 286 (11): 9196–204. Дои:10.1074 / jbc.M110.192351. ЧВК  3059068. PMID  21209083.
  19. ^ Пунчаичира Т.Дж., Дей С.К., Мукхопадхьяй А., Кунду С., Тельма Б.К. (2017). «Характеристика SNP в гене дофамин-бета-гидроксилазы, обеспечивающая новое понимание его взаимосвязи структура-функция». Нейрогенетика. 18 (3): 155–168. Дои:10.1007 / s10048-017-0519-3. PMID  28707163. S2CID  5259134.
  20. ^ Гленнон Р.А. (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: вещества, родственные амфетамину». В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фуа (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. С. 646–648. ISBN  9781609133450. Получено 11 сентября 2015. Метаболизм аналогов амфетамина в фазе 1 катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п-гидроксиамфетамин. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п-гидроксиноэфедрин. В качестве альтернативы прямое окисление амфетамина β-гидроксилазой DA может дать норэфедрин.
  21. ^ Тейлор КБ (январь 1974 г.). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF). J. Biol. Chem. 249 (2): 454–458. PMID  4809526. Получено 6 ноября 2014. Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-R и образование 1-норэфедрина, (2S, 1R) -2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d-амфетамина.
  22. ^ Хорвиц Д., Александр Р. В., Ловенберг В., Кейзер HR (май 1973 г.). «Дофамин-β-гидроксилаза сыворотки крови человека. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Circ. Res. 32 (5): 594–599. Дои:10.1161 / 01.RES.32.5.594. PMID  4713201. Субъекты с исключительно низким уровнем активности дофамин-β-гидроксилазы в сыворотке показали нормальную сердечно-сосудистую функцию и нормальное β-гидроксилирование введенного синтетического субстрата, гидроксиамфетамина.
  23. ^ Mutschler J, Abbruzzese E, Witt SH, Dirican G, Nieratschker V, Frank J, Grosshans M, Rietschel M, Kiefer F (август 2012 г.). «Функциональный полиморфизм гена дофамин-β-гидроксилазы связан с повышенным риском побочных эффектов, вызванных дисульфирамом, у пациентов с алкогольной зависимостью». Журнал клинической психофармакологии. 32 (4): 578–80. Дои:10.1097 / jcp.0b013e31825ddbe6. PMID  22760354.
  24. ^ Элла Е., Сато Н., Нисидзава Д., Кагеяма С., Ямада Х., Курабе Н., Ишино К., Тао Х., Таниока Ф., Нодзава А., Реньин С., Синмура К., Икеда К., Сугимура Х (июнь 2012 г.). «Связь между полиморфизмом дофамин-бета-гидроксилазы rs5320 и курением у пожилых японцев». Журнал генетики человека. 57 (6): 385–90. Дои:10.1038 / jhg.2012.40. PMID  22513716.
  25. ^ Бхадури Н., Синха С., Чаттопадхьяй А., Гангопадхьяй П.К., Сингх М., Мукхопадхьяй К.К. (февраль 2005 г.). «Анализ полиморфизмов в гене дофамин-бета-гидроксилазы: связь с синдромом дефицита внимания и гиперактивности у индийских детей». Индийская педиатрия. 42 (2): 123–9. PMID  15767706.
  26. ^ Cubells JF, Sun X, Li W, Bonsall RW, McGrath JA, Avramopoulos D, Lasseter VK, Wolyniec PS, Tang YL, Mercer K, Pulver AE, Elston RC (ноябрь 2011 г.). «Анализ связи активности дофамин-β-гидроксилазы плазмы в семьях больных шизофренией». Генетика человека. 130 (5): 635–43. Дои:10.1007 / s00439-011-0989-6. ЧВК  3193571. PMID  21509519.
  27. ^ Комбаррос О., Надзиратель Д.Р., Хаммонд Н., Кортина-Борха М., Белбин О., Леманн М.Г., Уилкок Г.К., Браун К., Кехо П.Г., Барбер Р., Кото Е., Альварес В., Делукас П., Гвиллиам Р., Хойн Р., Кёльш Х, Матео И., Улхадж А., Ариас-Васкес А., Шур М., Аульченко Ю.С., Икрам М.А., Бретелер М.М., ван Дуйн С.М., Морган К., Смит А.Д., Леманн Д.Д. (2010). «Полиморфизм дофамин-β-гидроксилазы -1021C / T связан с риском болезни Альцгеймера в проекте« Эпистаз »». BMC Medical Genetics. 11 (161): 162. Дои:10.1186/1471-2350-11-162. ЧВК  2994840. PMID  21070631.
  28. ^ а б Пунчаичира Т.Дж., Мукхопадхьяй А., Кукшал П., Бхатия Т., Дешпанде С.Н., Тельма Б.К. (2020). «Связь регуляторных вариантов дофамин-β-гидроксилазы с познавательной способностью и поздней дискинезией у лиц с шизофренией». Журнал психофармакологии. 34 (3): 358–369. Дои:10.1177/0269881119895539. ЧВК  7150076. PMID  31913053.
  29. ^ а б Капур А, Шандиля М, Кунду С (2011). «Структурное понимание дофамин-β-гидроксилазы, лекарственной мишени для сложных признаков, и функциональное значение экзонных однонуклеотидных полиморфизмов». PLOS ONE. 6 (10): e26509. Bibcode:2011PLoSO ... 626509K. Дои:10.1371 / journal.pone.0026509. ЧВК  3197665. PMID  22028891.
  30. ^ Vendelboe TV, Харрис П., Чжао Ю., Уолтер Т.С., Харлос К., Омари К.Э., Кристенсен Х.М. (2016). «Кристаллическая структура дофамин-β-гидроксилазы человека с разрешением 2,9 Å». Достижения науки. 2 (4): e1500980. Bibcode:2016SciA .... 2E0980V. Дои:10.1126 / sciadv.1500980. ЧВК  4846438. PMID  27152332.
  31. ^ Селвуд Т., Джаффе Е.К. (март 2012 г.). «Динамические диссоциирующие гомоолигомеры и контроль функции белка». Архивы биохимии и биофизики. 519 (2): 131–43. Дои:10.1016 / j.abb.2011.11.020. ЧВК  3298769. PMID  22182754.
  32. ^ Goldstein M, Anagnoste B, Lauber E, Mckeregham MR (июль 1964). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы дисульфирамом». Науки о жизни. 3 (7): 763–7. Дои:10.1016/0024-3205(64)90031-1. PMID  14203977.
  33. ^ Гольдштейн М., Лаубер Э., Маккреган М.Р. (июль 1964 г.). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы трополоном и другими хелатирующими агентами». Биохимическая фармакология. 13 (7): 1103–6. Дои:10.1016/0006-2952(64)90109-1. PMID  14201135.
  34. ^ Стэнли В.К., Ли Б., Бонхаус Д.В., Джонсон Л.Г., Ли К., Портер С., Уокер К., Мартинес Г., Эглен Р.М., Уайтинг Р.Л., Хегде СС (август 1997 г.). «Катехоламиновые модулирующие эффекты непикастата (RS-25560-197), нового, мощного и селективного ингибитора дофамин-бета-гидроксилазы». Британский журнал фармакологии. 121 (8): 1803–9. Дои:10.1038 / sj.bjp.0701315. ЧВК  1564872. PMID  9283721.
  35. ^ Townes S, Titone C, Rosenberg RC (февраль 1990 г.). «Ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы бидентатными хелатирующими агентами». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология. 1037 (2): 240–7. Дои:10.1016 / 0167-4838 (90) 90174-Е. PMID  2306475.

дальнейшее чтение

  • Фридман С., Кауфман С. (декабрь 1965 г.). «3,4-дигидроксифенилэтиламин бета-гидроксилаза. Физические свойства, содержание меди и роль меди в каталитической активности». Журнал биологической химии. 240 (12): 4763–73. PMID  5846992.
  • Левин Э.Ю., Левенберг Б, Кауфман С (1960). «Ферментативное превращение 3,4-дигидроксифенилэтиламина в норэпинефрин». J. Biol. Chem. 235: 2080–2086. PMID  14416204.

внешняя ссылка