Первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома, тип ноги - Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type

Первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома, тип ноги
Другие именаPCDLBCL, LT; PCDLBCL, тип ноги; первичный кожный DLBCL, тип ноги
СпециальностьДерматология, гематология, онкология
СимптомыОдин или несколько красных / фиолетовых кожных узелков / опухолей на ногах и / или нечасто в других местах
ОсложненияРаспространяется на другие ткани
Диагностический методКожа биопсия
Прогнозохраняемый

Первичная кожная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома типа ноги (PCDLBCL, LT) (также называемая PCDLBCL, тип ноги или первичная кожная DLBCL, тип ноги) представляет собой кожная лимфома заболевание кожи это происходит в основном у пожилых женщин. При этом заболевании В-клетки (тип лимфоцит ) становиться злокачественный, накапливаются в дерма (т.е. слой под эпидермис ) и подкожная клетчатка ниже дермы с образованием красных и фиолетовых кожных узелков и опухолей. Эти поражения обычно возникают на нижних конечностях, но в редких случаях могут развиваться практически на любом другом участке кожи.[1] Примерно в 10% случаев болезнь проявляется одним или несколькими кожными повреждениями, ни одного из которых нет на нижних конечностях; заболевание в этих случаях иногда рассматривается как вариант PCDLBL, LT, называемый первичной кожной диффузной большой B-клеточной лимфомой, другой (PCDLBC-O).[2] PCDLBCL, LT - это подтип диффузные большие В-клеточные лимфомы (DLBCL)[3] и считался их кожным аналогом.[4] Как и большинство вариантов и подтипов DLBCL, PCDLBCL, LT является агрессивным злокачественным новообразованием. Имеет 5-летний общая выживаемость 40-55%, хотя вариант PCDLBCL-O имеет лучший прогноз, чем случаи, когда поражены ноги.[5]

Большинство лимфом начинаются с лимфатический узел, лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, то селезенка, или другой лимфоидной ткани в лимфатическая система а затем может распространиться на кожу. В этих случаях кожа является вторичным участком поражения. PCDLBC, LT - это первичная кожная лимфома, то есть она начинается в коже, а затем может распространяться на лимфоидные и / или нелимфоидные ткани практически в любом другом месте.[6] Подозреваемый PCDLBCL, LT, который не ограничивается кожей во время диагностики, следует рассматривать как другое вариант или же подтип диффузных больших В-клеточных лимфом.[7]

PCDLBC, LT составляет 5-10% всех первичных кожных лимфом.[8] Его следует отличать от двух других первичные кожные лимфомы с участием B-клеток, первичная лимфома кожного фолликулярного центра (PCMZL) и первичная кожная лимфома маргинальной зоны (PCFCL),[8] а также от В-клеточной лимфомы, которая при диагностике может казаться ограниченной кожей, но часто является системное заболевание поражая многочисленные органы и ткани, а именно, внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома (ИВЛБКЛ).[7] Эти три B-клеточные лимфомы во многом отличаются от PCDLBCL, LT, но, что наиболее важно, их агрессивность.[7] IVLEBC, как и PCDLBCL, LT, является агрессивным заболеванием с осторожным прогнозом, но, в отличие от первого, заболевание часто широко распространяется при обращении.[7] PCMZL и PCFCL, напротив, представляют собой вялотекущие лимфомы с относительно хорошими прогнозами.[1] Различать эти четыре кожные В-клеточные лимфомы на момент постановки диагноза крайне важно их соответствующее лечение.[7]

Патофизиология

Неопластические клетки в DLBCL происходят в основном из B-клеток зародышевого центра (т.е. GBC) или активированных B-клеток (т.е. ABC).[9] при этом DLBCL на основе ABC обычно является более агрессивным заболеванием, чем DLBCL на основе GBC.[4] Неопластические клетки в PCDLBCL, LT - это ABC,[6] несут генные аномалии, аналогичные тем, которые обнаруживаются в DLBCL на основе ABC,[4] и, вероятно, в результате этого возникнет агрессивное заболевание. Потенциально патогенный генные аномалии в неопластических клетках PCDLBCL, LT включают:

  • Избыточное выражение МОЙ С ген, вызванный его мутация и / или перемещение встречается в ~ 50% случаев. Этот протоонкоген продукт Myc кодирует фактор транскрипции который регулирует экспрессию генов, продукты которых стимулируют пролиферацию клеток и метастаз (т.е. распространяются на другие ткани).[10]
  • Избыточное выражение BCL2 ген (33% случаев), продукт которого, BcL2, ингибирует апоптоз (т.е. запрограммированная гибель клеток ), тем самым увеличивая выживаемость клеток. «Лимфомы с двойной экспрессией», то есть те лимфомы с неопластическими клетками, которые сверхэкспрессируют как Myc, так и Bcl2, связаны с плохим прогнозом при PCDLBCL, LT.[3]
  • Мутации потери функции в TNFAIP3 ген (40% случаев), продукт которого, фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3, действует косвенно, подавляя TNF-опосредованный апоптоз и активировать NF-каппа B сигнальный путь. Оба эффекта блокируют апоптоз и тем самым продлевают выживаемость клеток.[3]
  • Мутации в CD79B и CARD11 гены (в редких случаях) также приводят к активации сигнального пути NF-каппа B.[8]
  • Сверхэкспрессия PD-L1 и PD-L2 гены (частые случаи) из-за их транслокации (оба гена расположены на длинном плече хромосома 9 в позиции 24.1) или к чрезмерной активации Сигнальный путь JAK-STAT вызванные мутациями в МОЙ С ген, сверхэкспрессия MIr35A микроРНК или повышенная экспрессия цитокинов (например, Ил-10 или же Интерферон гамма ) в опухолевой среде.[3] Продукты этих двух генов, лиганд запрограммированной смерти 1 и лиганд 2 запрограммированной смерти 1, соответственно, ингибируют противоопухолевые ответы клеток в иммунная система и тем самым помочь неопластическим клеткам избежать иммунный надзор.[11]
  • Мутации в PIM1 ген встречаются изредка. Продукт этого протоонкогена, протоонкоген серин / треонин-протеинкиназа Pim-1, косвенно участвует в пролиферации и выживании клеток и может способствовать их пролиферации.[6]
  • Гиперметилированный из промоутеры для двух подавитель опухолей гены CDKN2B и CDKN2A (11 и 44% случаев соответственно) останавливает экспрессию генов их продуктов, ингибитора циклин-зависимой киназы 4 B и ингибитора циклин-зависимой киназы 2A, соответственно. Оба продукта действуют косвенно, ограничивая пролиферацию и выживаемость неопластических клеток в PCDLBCL, LT.[5] Отключение звука то CDKN2A ген связан с плохим прогнозом при PCDLBCL, LT[4] и, по-видимому, участвует в развитии различных типов рака.[12]
  • Различные хромосомные дисбалансы (то есть аномальное количество хромосом или частей хромосом), такие как увеличение хромосомы 3, длинное плечо хромосомы 2 или 11 или короткое плечо хромосомы 7 и уменьшение хромосом 13, 14 или 19 или короткое плечо хромосомы 17 или длинное плечо хромосомы 6 встречаются при PCDLBCL, LT и могут вызывать аномалии генов, которые способствуют развитию злокачественного новообразования.[5]

Эти данные предполагают, что развитие и / или прогрессирование PCDLBCL, LT связано с поэтапным приобретением B-клетками и / или их потомками ABC аномалий генов, которые способствуют активации NF-каппа B, рецептора B-клеток, JAK / STAT и, возможно, другие сигнальные пути. Как следствие, эти клетки постепенно приобретают повышенную скорость пролиферации, более длительную выживаемость, способность распространяться на другие ткани, способность избегать атаки иммунной системы и другие злокачественные формы поведения, которые характеризуют это заболевание.[7]

Презентация

Больные (средний возраст 76 лет; диапазон 49–92 лет; чаще встречается у женщин)[3]) обычно присутствует в виде одной или нескольких быстрорастущих твердых опухолей от красного до синевато-красного цвета, расположенных на ноге (ах) в каком-либо месте (ах) ниже колен.[5] Иногда поражения изъязвляются.[3] Около 10% случаев не имеют повреждений на ногах, а скорее присутствуют с одним или несколькими поражениями кожи вне ног; ~ 20% людей имеют кожные поражения, но при дальнейшем или более позднем обследовании обнаруживается заболевание в некожных участках, таких как лимфатические узлы, висцеральные органы,[1] Костный мозг, и / или, редко, Центральная нервная система.[5] Некоторые люди, особенно с широко распространенным заболеванием, жалуются на B симптомы лихорадки, ночные поты, и / или потеря веса.[1] Случаи DLBCL, которые имеют кожные поражения в связи с широко распространенным заболеванием, могут быть продвинутыми PCDLBCL, LT, но без доказательств того, что заболевание началось на коже, диагностируются и лечатся от какого-либо другого варианта или подтипа диффузных больших B-клеточных лимфом, которые распространились к коже.[7]

Диагностика

Диагноз PCDLBCL, LT зависит от анализа биопсия кожи пораженных участков микроскопически. На этих участках видны плотные диффузные слои инфильтрирующих В-клеток большого размера, которые напоминают центробласты и иммунобласты.[5] Инфильтраты располагаются в дерма и подкожная клетчатка но, если нет изъязвлений, они отделяются от эпидермис "зоной Гренца", то есть узким участком папиллярная дерма (т.е. самый верхний слой дермы, который отделяет дерму от эпидермиса[13]), в который не проникает болезнь.[5] В дополнение к неопластическим В-клеткам эти инфильтраты содержат два типа клеток, которые подавляют иммунные реакции, а именно: Макрофаги М2 что экспресс CD163 и клетки-супрессоры миелоидного происхождения которые экспрессируют PD-L1 и CD33.[7] Сайты также могут содержать слабодифференцированные клетки;[5] но редко Т-клетки, эозинофилы, или же плазматические клетки.[3] Неопластические В-клетки поражения обычно имеют высокий индекс пролиферации.[5] Иммуноокрашивание эти ткани указывают на то, что неопластические клетки экспрессируют белки-маркеры В-клеток, такие как FOXP1 (90% случаев), (Bcl-2, (90% случаев), IRF4 (85% случаев), Bcl-6 (~ 60% случаев),[3] CD20, CD79a, PAX5, и цитоплазматический IgM.[5] Клетки обычно не экспрессируют CD5, CD10, CD30, или же CD138.[5] Неопластические клетки также обычно характеризуются как имеющие фенотип ABC, как описано в разделе о варианты DLBCL, БДУ[6] и экспрессируют генные аномалии, указанные в вышеупомянутом разделе патофизиологии. Пациентов следует обследовать на предмет вовлечения некожных участков: Компьютерная томография груди, живота и таза, а ПЭТ сканирование, а биопсия костного мозга.[1] Пациентам с внекожным DLBCL-подобным заболеванием следует диагностировать вариант или подтип DLBCL, отличный от PCDLBCL, LT, если не установлено, что заболевание началось с кожи.[7]

Дифференциальная диагностика

Первичная лимфома кожного фолликулярного центра отличается от PCDLBCL, LT тем, что ее неопластические B-клетки представляют собой B-клетки зародышевого центра, а не активированные B-клетки (см. Раздел патофизиологии), которые часто инфильтрируют ткани в фолликуляр (т.е. небольшие сферические группы клеток), а не чем диффузный узор. Первичная лимфома кожной манжетной зоны отличается от PCDLBCL, LT тем, что неопластические B-клетки больше похожи на моноциты и / или плазматические клетки скорее, чем центробласты или же иммунобласты. Внутрисосудистая крупная B-клеточная лимфома отличается от PCDLBCL, LT тем, что пораженные ткани содержат большие неопластические B-клетки, которые строго ограничены просветом дермальных и подкожных кровеносных сосудов малого и среднего размера.[1]

Уход

Ранее большинство пациентов с PCDLBCL, LT лечились НАРЕЗАТЬ режим химиотерапии циклогексимид, гидроксидаунорубицин, онковин, и преднизон. Более недавнее добавление иммунотерапия препарат, средство, медикамент, ритуксимаб Этот режим дал лучшие результаты.[14] Ритуксимаб - это моноклональное антитело который убивает клетки, которые экспрессируют высокие уровни CD20, связываясь с этим белком клеточной поверхности и тем самым направляя их для атаки иммунной системой хозяина.[15] Соответственно, добавление ритуксимаба к CHOP, то есть R-CHOP химиоиммунотерапия режим. с или без лучевая терапия (используется для лечения симптомов, возникающих в результате определенных локализованных поражений), теперь он рекомендован Европейская организация по исследованию и лечению рака и Международное общество кожных лимфом[16] в качестве терапии первой линии при единичных, локализованных и широко распространенных заболеваниях. Случаи, когда гидроксидаунорубицин противопоказан, например, из-за ранее существовавшее заболевание сердца, можно лечить с помощью схемы R-COP (например, R-CHOP минус гидроксидаунорубицин). Пациенты, у которых может быть непереносимость R-CHO из-за общих проблем со здоровьем, лечились только ритуксимабом и лучевой терапией.[5] хотя более свежие сообщения показывают, что этих пациентов можно успешно лечить с помощью схемы, в которой гидроксидаунорубицин заменяется ПЭГилированный, липосома -обложенный доксорубицин в режиме R-CHOP.[7]

Экспериментальные методы лечения

А фаза II клиническая исследование набирает людей для изучения эффективности и безопасности ниволумаб, а (моноклональное антитело который связывается с лигандом запрограммированной смерти 1, тем самым блокируя его способность подавлять иммунные ответы) с или без варлилумаб (моноклональное антитело, которое связывается с CD27 белок экспрессируется клетками и тем самым способствует противоопухолевой активности Т-клетки ) при лечении пациентов с агрессивными B-клеточными лимфомами, включая PCDLBCL, LT, у которых возник рецидив после лечения или которые не отвечают на лечение.[17] Другие агенты оцениваются при рефрактерных или рецидивирующих В-клеточных лимфоидных злокачественных новообразованиях, но не при PCDLBCL, NOS, и в конечном итоге могут оказаться полезными при PCDLBCL, LT. К ним относятся: офатумумаб моноклональное антитело, которое сильнее ритуксимаба связывается с CD20; два радиоиммунотерапия моноклональные антитела, Ибритумомаб тиуксетан и Тозитумомаб это связывает CD20 доставлять радиацию от прикрепленных к ним радиоактивных изотопов и убивать клетки, несущие CD20; люмиликсимаб, моноклональное антитело, которое связывается с CD23; дацетузумаб, моноклональное антитело, которое связывает CD40; Сиглек-3 моноклональное антитело, которое связывает CD33; блинатумомаб, моноклональное антитело, которое связывает оба CD3 и CD19; химерный антиген рецептор Т-клетки терапия с использованием CD19 -направленные CAR-T-клетки; и леналидомид, препарат с множественным противоопухолевым действием.[7]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Чен С.Т., Барнс Дж., Дункан Л. (март 2018 г.). «Первичные кожные В-клеточные лимфомы - клинические и гистопатологические особенности, дифференциальная диагностика и лечение». Семинары по кожной медицине и хирургии. 37 (1): 49–55. Дои:10.12788 / j.sder.2018.014. PMID  29719020. S2CID  22888927.
  2. ^ Цзя Дж, Ли В, Чжэн И (февраль 2017 г.). «Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-лимфома - другая, успешно леченная комбинацией химиотерапии и хирургии R-CHOP: отчет о клиническом случае и обзор литературы». Лекарство. 96 (8): e6161. Дои:10.1097 / MD.0000000000006161. ЧВК  5569421. PMID  28225499.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Суксвай Н., Ляпичев К., Хури Д.Д., Медейрос Л.Дж. (ноябрь 2019 г.). «Диффузные варианты большой В-клеточной лимфомы: обновление». Патология. 52 (1): 53–67. Дои:10.1016 / j.pathol.2019.08.013. PMID  31735345.
  4. ^ а б c d Гримм К.Э., О'Мэлли Д.П. (февраль 2019 г.). «Агрессивные В-клеточные лимфомы в пересмотренной ВОЗ классификации опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей в 2017 году». Анналы диагностической патологии. 38: 6–10. Дои:10.1016 / j.anndiagpath.2018.09.014. PMID  30380402.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Сельва Р., Виолетти С.А., Дельфино С., Гранди В., Чикчелли С., Томазини С., Фиерро М. Т., Берти Е., Пимпинелли Н., Куаглино П. (2017). «Обзор литературы по первичной кожной В-клеточной лимфоме». Индийский журнал дерматологии. 62 (2): 146–157. Дои:10.4103 / ijd.IJD_74_17. ЧВК  5363138. PMID  28400634.
  6. ^ а б c d Jaffe ES (январь 2020 г.). «Навигация по кожным В-клеточным лимфомам: избегая каменистых косяков». Современная патология. 33 (Приложение 1): 96–106. Дои:10.1038 / с41379-019-0385-7. PMID  31653979. S2CID  204887118.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k Tadiotto Cicogna G, Ferranti M, Lazzarotto A, Alaibac M (2019). «Биологические подходы к агрессивным В-клеточным лимфомам кожи». Границы онкологии. 9: 1238. Дои:10.3389 / fonc.2019.01238. ЧВК  6864397. PMID  31799195.
  8. ^ а б c Wilcox RA (ноябрь 2018 г.). «Кожные B-клеточные лимфомы: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении за 2019 год». Американский журнал гематологии. 93 (11): 1427–1430. Дои:10.1002 / ajh.25224. PMID  30039522.
  9. ^ Кабанильяс Ф., Шах Б. (декабрь 2017 г.). «Достижения в диагностике и лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы». Клиническая лимфома, миелома и лейкемия. 17 (12): 783–796. Дои:10.1016 / j.clml.2017.10.007. PMID  29126866. S2CID  25304758.
  10. ^ Чавес Дж. К., Локк, Флорида (июнь 2018 г.). «CAR Т-клеточная терапия для В-клеточных лимфом». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология. 31 (2): 135–146. Дои:10.1016 / j.beha.2018.04.001. ЧВК  6716161. PMID  29909914.
  11. ^ Gravelle P, Burroni B, Péricart S, Rossi C, Bezombes C, Tosolini M, Damotte D, Brousset P, Fournié JJ, Laurent C (июль 2017 г.). «Механизмы экспрессии PD-1 / PD-L1 и прогностическая значимость при неходжкинской лимфоме: резюме иммуногистохимических исследований». Oncotarget. 8 (27): 44960–44975. Дои:10.18632 / oncotarget.16680. ЧВК  5546533. PMID  28402953.
  12. ^ Хейман М., Эйнхорн С. (октябрь 1996 г.). «Инактивация генов p15INK4B и p16INK4 при гематологических злокачественных новообразованиях». Лейкемия и лимфома. 23 (3–4): 235–45. Дои:10.3109/10428199609054826. PMID  9031104.
  13. ^ Аббас О., Махалингам М. (февраль 2013 г.). «Зона гренца». Американский журнал дерматопатологии. 35 (1): 83–91. Дои:10.1097 / DAD.0b013e31824feb4e. PMID  23348142. S2CID  24048289.
  14. ^ Оллила Т.А., Ольшевский А.Дж. (июнь 2018 г.). «Экстранодальная диффузная В-крупноклеточная лимфома: молекулярные особенности, прогноз и риск рецидива центральной нервной системы». Современные варианты лечения в онкологии. 19 (8): 38. Дои:10.1007 / s11864-018-0555-8. ЧВК  6294323. PMID  29931605.
  15. ^ Ли С., Янг К.Х., Медейрос Л.Дж. (январь 2018 г.). «Диффузная В-клеточная лимфома большого размера». Патология. 50 (1): 74–87. Дои:10.1016 / j.pathol.2017.09.006. PMID  29167021.
  16. ^ http://www.cutaneouslymphoma.org/Default.aspx?tabid=59
  17. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03038672?cond=Primary+Cutaneous+Diffuse+Large+B-Cell+Lymphoma%2C+Leg+Type&draw=2&rank=1