Соматическая эволюция рака - Somatic evolution in cancer - Wikipedia

Соматическая эволюция это накопление мутации и эпимутации в соматические клетки (клетки тела, в отличие от зародышевая плазма и стволовые клетки ) в течение жизни, а также последствия этих мутаций и эпимутации на фитнес этих ячеек. Этот эволюционный процесс был впервые продемонстрирован исследованиями Берт Фогельштейн при раке толстой кишки. Соматическая эволюция важна в процессе старения, а также в развитии некоторых заболеваний, включая рак.

Естественный отбор при раке

Клетки в предраковых и злокачественные новообразования (опухоли ) развиваться естественный отбор.[1][2] Это объясняет, как рак развивается из нормальной ткани и почему его трудно вылечить. Для естественного отбора есть три необходимых и достаточных условия, и все они выполняются в новообразовании:

  1. Должно быть вариация в населении. Новообразования представляют собой мозаику различных мутантных клеток с генетическими и эпигенетический изменения, которые отличают их от нормальных клеток.
  2. Переменные черты должны быть наследуемыми. При делении раковой клетки обе дочерние клетки наследуют генетические и эпигенетические аномалии родительской клетки, а также могут приобретать новые генетические и эпигенетические аномалии в процессе клеточного воспроизводства.
  3. Это изменение должно влиять на выживание или воспроизводство (фитнес ). Хотя многие генетические и эпигенетические аномалии новообразований, вероятно, являются нейтральная эволюция, было показано, что многие из них увеличивают пролиферацию мутантных клеток или снижают скорость их гибели (апоптоз ).[3] (Видеть Клейма ниже)

Клетки в новообразованиях конкурируют за ресурсы, такие как кислород и глюкозу, а также за пространство. Таким образом, клетка, которая приобретает мутацию, которая увеличивает ее приспособленность, будет генерировать больше дочерних клеток, чем клетки-конкуренты, у которых эта мутация отсутствует. Таким образом, популяция мутантных клеток, называемая клоном, может размножаться в новообразовании. Клональная экспансия это признак естественного отбора при раке.

Лечение рака действует как форма искусственного отбора, убивая чувствительные раковые клетки, но оставляя позади устойчивые клетки. Часто опухоль вырастает из этих устойчивых клеток, у пациента возникает рецидив, и ранее применявшаяся терапия больше не убивает раковые клетки. Этот отбор по устойчивости аналогичен многократному опрыскиванию сельскохозяйственных культур пестицидом и отбору устойчивых вредителей до тех пор, пока пестицид не перестанет быть эффективным.

Эволюция в сложных биологических системах

Современные описания биологической эволюции обычно подробно описывают основные факторы, способствующие эволюции, такие как формирование локальной микросреды, мутационная устойчивость, молекулярная вырождение, и загадочная генетическая изменчивость.[4] Многие из этих факторов, способствующих эволюции, были выделены и описаны для рака.[5]

Многоуровневый выбор

Рак - классический пример того, что биологи-эволюционисты называют многоуровневый отбор: на уровне организма рак обычно фатален, поэтому существует отбор по генам и организации тканей.[6][7] подавляют рак. На уровне клетки происходит отбор для увеличения пролиферации и выживаемости клеток, так что мутантная клетка, которая приобретает одну из признаки рака[3] (см. ниже), будет иметь конкурентное преимущество перед ячейками, которые не приобрели клейма. Таким образом, на уровне клетки происходит отбор рака.

История

Пре-Ноуэлл и Кэрнс

Самые ранние идеи о неопластической эволюции исходят от Бовери[8] который предположил, что опухоли происходят из хромосомных аномалий, передаваемых дочерним клеткам. В последующие десятилетия было признано, что рак имеет клональное происхождение, связанное с хромосомными аберрациями.[9][10][11][12]

Раннее математическое моделирование рака Армитаж и кукла, заложили основу для будущего развития соматической эволюционной теории рака. Армитаж и Долл объяснили данные о заболеваемости раком как функцию возраста как процесс последовательного накопления соматических мутаций (или других шагов, ограничивающих скорость).[13]

Достижения в цитогенетике способствовали обнаружению хромосомных аномалий в новообразованиях, включая филадельфийскую хромосому при хроническом миелолейкозе.[14] и транслокации при остром миелобластном лейкозе.[15] Последовательности сменяющих друг друга кариотипов в опухоли наблюдали по мере ее развития.[16][17][18] Исследователи предположили, что рак развивается в результате последовательности хромосомных мутаций и отбора.[6][17][19][20] и эта терапия может дополнительно отбирать клоны.[21]

Кнудсон, Кэрнс и Ноуэлл

В 1971 году Кнудсон опубликовал гипотезу о двух случаях мутации и рака, основанную на статистическом анализе наследственных и спорадических случаев ретинобластомы.[22] Он предположил, что ретинобластома возникла в результате двух мутаций; одна из которых может быть унаследованной или соматической, за которой следует вторая соматическая мутация. Цитогенетические исследования локализовали область на длинном плече хромосомы 13, а молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что туморогенез был связан с хромосомными механизмами, такими как митотическая рекомбинация или неразрывность, что могло привести к гомозиготности мутации.[23] Ген ретинобластомы был первым геном-супрессором опухоли, который был клонирован в 1986 году.

Кэрнс выдвинул гипотезу о другом, но дополнительном механизме подавления опухоли в 1975 году, основанном на архитектуре ткани для защиты от отбора вариантов соматических клеток с повышенной приспособленностью в пролиферирующих популяциях эпителия, таких как кишечник и другие эпителиальные органы.[6] Он предположил, что это может быть достигнуто путем ограничения количества стволовых клеток, например, в основании кишечных крипт и ограничения возможностей для конкуренции между клетками путем выделения дифференцированных кишечных клеток в кишечник. Существенные предсказания этой модели были подтверждены, хотя мутации в некоторых генах-супрессорах опухолей, включая CDKN2A (p16), предрасполагают к клональным экспансиям, которые охватывают большое количество крипт в некоторых условиях, таких как пищевод Барретта. Он также постулировал бессмертную цепь ДНК, которая обсуждается на Гипотеза бессмертной цепи ДНК.

Ноуэлл синтезировал эволюционный взгляд на рак в 1976 году как на процесс генетической нестабильности и естественного отбора.[1] Большинство происходящих изменений вредны для клетки, и эти клоны будут иметь тенденцию к вымиранию, но иногда возникают выборочно полезные мутации, которые приводят к клональным экспансиям. Эта теория предсказывает уникальный генетический состав в каждом новообразовании из-за случайного процесса мутаций, генетических полиморфизмов в человеческой популяции и различий в давлении отбора в микроокружении новообразования. Предполагается, что вмешательства будут иметь разные результаты у разных пациентов. Что еще более важно, теория предсказывает появление устойчивых клонов под воздействием селективной терапии. С 1976 года исследователи идентифицировали клональные экспансии.[24][25][26][27][28][29] и генетическая гетерогенность[30][31][32][33][34][35]при многих различных типах новообразований.

Соматическая эволюция в прогрессе

Генетическая гетерогенность новообразований

Существует несколько уровней генетической гетерогенности, связанной с раком, включая однонуклеотидный полиморфизм (SNP),[36] мутации последовательности,[31] Сдвиги микроспутников[30] и нестабильность,[37] потеря гетерозиготности (LOH),[35] Вариация числа копий (обнаруживается сравнительной геномной гибридизацией (CGH),[32] и массив CGH,[38]) и кариотипические вариации, включая структурные аберрации хромосом и анеуплоидию.[33][34][39][40][41] Исследования по этому вопросу были сосредоточены в основном на уровне генных мутаций, поскольку вариация числа копий, LOH и специфические хромосомные транслокации объясняются в контексте мутации гена. Таким образом, необходимо объединить несколько уровней генетической изменчивости в контексте сложной системы и многоуровневого отбора.

Системная нестабильность является основным фактором генетической неоднородности.[42] Для большинства видов рака нестабильность генома отражается в большой частоте мутаций во всей последовательности ДНК генома (а не только в областях, кодирующих белок, которые составляют только 1,5% генома[43]). При полногеномном секвенировании различных типов рака большое количество мутаций было обнаружено в двух случаях рака груди (около 20000 точечных мутаций[44]), 25 меланом (от 9000 до 333000 точечных мутаций[45]) и рак легких (50 000 точечных мутаций и 54 000 мелких добавлений и делеций).[46]). Нестабильность генома также называют характеристикой, способствующей достижению конечных точек развития рака.[3]

Многие из соматических эволюционных исследований традиционно были сосредоточены на клональной экспансии, поскольку можно проследить повторяющиеся типы изменений, чтобы проиллюстрировать эволюционный путь на основе доступных методов. Недавние исследования прямого секвенирования ДНК и анализа кариотипа показывают важность высокого уровня гетерогенности в соматической эволюции. Для образования солидных опухолей задействовано несколько циклов клональной и неклональной экспансии.[40][47] Даже на типичной фазе клональной экспансии внутри клеточной популяции наблюдаются значительные уровни гетерогенности, однако большинство из них недостаточно детектируется, когда смешанные популяции клеток используются для молекулярного анализа. В солидных опухолях большинство генных мутаций не являются повторяющимися типами,[48] и кариотипы тоже.[40][42] Эти анализы предлагают объяснение выводов о том, что не существует общих мутаций, характерных для большинства видов рака.[49]

Соматическая эволюция с помощью эпигенетики

Состояние ячейки можно изменить эпигенетически, в дополнение к генетическим изменениям. Наиболее изученными эпигенетическими изменениями в опухолях являются молчание или экспрессия генов за счет изменений в метилировании CG пары нуклеотидов в промоутер области генов. Эти паттерны метилирования копируются в новые хромосомы, когда клетки реплицируют свои геномы, и поэтому изменения метилирования наследуются и подвергаются естественному отбору. Считается, что изменения метилирования происходят чаще, чем мутации в ДНК, и поэтому могут быть причиной многих изменений во время неопластической прогрессии (процесса, в результате которого нормальная ткань становится злокачественной), особенно на ранних стадиях. Например, когда потеря экспрессии белка репарации ДНК MGMT возникает при раке толстой кишки, он вызывается мутацией только в 4% случаев, в то время как в большинстве случаев потеря происходит из-за метилирования его промоторной области.[50] Аналогично, когда потеря экспрессии белка репарации ДНК PMS2 возникает при раке толстой кишки, это вызвано мутацией примерно в 5% случаев, в то время как в большинстве случаев потеря экспрессии происходит из-за метилирования промотора его партнера по спариванию MLH1 (PMS2 нестабилен в отсутствие MLH1).[51] Эпигенетические изменения в прогрессировании взаимодействуют с генетическими изменениями. Например, эпигенетическое молчание генов, ответственных за восстановление ошибочных пар или повреждений ДНК (например, MLH1 или MSH2), приводит к увеличению генетических мутаций.

Дефицит белков репарации ДНК PMS2, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6 или же BRCA2 может вызвать увеличение частоты мутаций до 100 раз[52][53][54] Эпигенетическая недостаточность экспрессии белка гена репарации ДНК была обнаружена при многих раковых заболеваниях, хотя не все недостатки были оценены для всех видов рака. Белки репарации ДНК с эпигенетической недостаточностью включают: BRCA1, WRN, MGMT, MLH1, MSH2, ERCC1, PMS2, XPF, P53, PCNA и OGG1, и их дефицит обнаруживается с частотой от 13% до 100% при различных формах рака.[нужна цитата ] (Также см Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК.)

В дополнение к хорошо изученному метилированию эпигенетического промотора, совсем недавно были получены существенные данные об эпигенетических изменениях рака из-за изменений в архитектуре гистонов и хроматина, а также изменений в экспрессии микроРНК (микроРНК вызывают деградацию информационные РНК или заблокировать их перевод )[55] Например, гипометилирование из промоутер для микроРНК miR-155 увеличивает экспрессию miR-155, и это увеличенное miR-155 нацелено на гены репарации ДНК MLH1, MSH2 и MSH6, вызывая снижение экспрессии каждого из них.[56]

При раке потеря экспрессия генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за сайленсинга транскрипции (вызванного соматически наследуемым гиперметилированием промотора CpG-островков), чем из-за мутаций. Как Vogelstein et al. Отметим, что при колоректальном раке обычно бывает от 3 до 6 мутаций драйвера и от 33 до 66 автостопщик или пассажирские мутации.[57] Напротив, в опухолях толстой кишки по сравнению с соседней слизистой оболочкой толстой кишки, имеющей нормальный вид, имеется от 600 до 800 соматически наследуемых сильно метилированных CpG-островков в промоторах генов в опухолях, тогда как эти CpG-островки не метилированы в прилегающей слизистой оболочке.[58][59][60]

Метилирование цитозина динуклеотидов CpG представляет собой соматически наследственный и консервативная регуляторная метка, которая обычно связана с репрессией транскрипции. CpG-островки чрезвычайно стабильно сохраняют свое общее неметилированное состояние (или метилированное состояние) на протяжении нескольких поколений клеток.[61]

Клональные расширения

Одной общей чертой неопластического прогрессирования является увеличение клона с генетическим или эпигенетическим изменением. Это может быть случайностью, но более вероятно из-за того, что расширяющийся клон имеет конкурентное преимущество (преимущество в репродуктивности или выживаемости) перед другими клетками в ткани. Поскольку клоны часто имеют множество генетических и эпигенетических изменений в своих геномах, часто неясно, какие из этих изменений вызывают преимущество в репродуктивности или выживаемости, а какие другие изменения просто автостопщики или мутации-пассажиры (см. Глоссарий ниже) клональной экспансии.

Клональные экспансии чаще всего связаны с потерей генов-супрессоров опухолей p53 (TP53) или p16 (CDKN2A / INK4a). При раке легкого клон с мутацией p53 распространился по поверхности одного легкого и проник в другое легкое.[28] При раке мочевого пузыря клоны с потерей p16 распространились по всей поверхности мочевого пузыря.[62][63] Точно так же в полости рта наблюдались большие экспансии клонов с потерей p16.[25] И в Пищевод Барретта.[26] Клональные экспансии, связанные с инактивацией р53, также появились в коже,[24][64] Пищевод Барретта,[26] мозг,[65] и почки.[66] Дальнейшие клональные экспансии наблюдались в желудке,[67] мочевой пузырь[68] двоеточие,[69] легкое,[70] кроветворные (кровяные) клетки,[71] и простата.[72]

Эти клональные экспансии важны как минимум по двум причинам. Во-первых, они генерируют большую целевую популяцию мутантных клеток и, таким образом, увеличивают вероятность того, что в этом клоне будут приобретены множественные мутации, необходимые для возникновения рака. Во-вторых, по крайней мере в одном случае размер клона с потерей р53 был связан с повышенным риском того, что предзлокачественная опухоль станет злокачественной.[73] Считается, что процесс развития рака включает последовательные волны клональных экспансий внутри опухоли.[74]

Полевые дефекты

Продольно открытый недавно резецированный сегмент толстой кишки показывает рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, показывающая вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. На схеме показаны субклоны и суб-субклоны, которые были предшественниками опухолей.

Термин «полевая канцеризация» был впервые использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, чтобы предрасполагать его к развитию рака.[75] С тех пор термины «канцеризация поля» и «дефект поля» используются для описания предраковых тканей, в которых вероятно возникновение новых видов рака. Дефекты поля, например, были идентифицированы в большинстве основных областей, подверженных онкогенезу, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).[76] Рак желудочно-кишечного тракта, который, как показано, в некоторой степени вызван дефектами поля, включает: плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), рак ротоглотки / гортани, аденокарцинома пищевода и плоскоклеточная карцинома пищевода, рак желудка, рак желчного протока, панкреатический рак, рак тонкой кишки и рак толстой кишки.

в двоеточие, а дефект поля вероятно возникает из естественный отбор из мутант или же эпигенетически измененная ячейка среди стволовые клетки на базе одного из кишечные крипты на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка, если она обладает селективным преимуществом, может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может вызвать образование патологического участка ткани или дефекта поля. Рисунок в этом разделе включает фотографию недавно резецированного и продольно открытого сегмента толстой кишки, который может представлять собой большой дефект поля, в котором есть рак толстой кишки и четыре полипы. Четыре полипа, помимо рака, могут представлять субклоны с пролиферативными преимуществами.

Последовательность событий, приводящих к возникновению этого возможного дефекта поля, показана под фотографией. На схематической диаграмме показана большая область желтого цвета, указывающая на большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, которые образовались в результате клональной экспансии исходной клетки на основе селективного преимущества. Внутри этого первого большого участка могла произойти вторая такая мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобрела дополнительное селективное преимущество по сравнению с другими стволовыми клетками внутри участка, и эта измененная стволовая клетка расширилась клонально, образуя вторичный участок, или субклон в исходном патче. На схеме это обозначено четырьмя меньшими участками разного цвета в большой желтой исходной области. Внутри этих новых участков (субклонов) процесс мог повторяться несколько раз, на что указывают еще меньшие участки внутри четырех вторичных участков (с все еще разными цветами на диаграмме), которые клонально разрастались, пока не возникла стволовая клетка, которая генерировала либо небольшие полипы (которые могут быть доброкачественными новообразования ) или злокачественное новообразование (рак). Эти новообразования также обозначены на схеме под фото 4 маленькими желто-коричневыми кружками (полипы) и более крупной красной областью (рак). Рак на фото произошел в слепая кишка область толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечена) и где приложение происходит (помечено). Жир на фото расположен вне внешней стенки толстой кишки. В сегменте толстой кишки, показанном здесь, толстая кишка была разрезана в продольном направлении, чтобы обнажить внутреннюю поверхность толстой кишки и показать рак и полипы, возникающие внутри внутренней эпителиальной выстилки толстой кишки.

Филогенетические анализы

Филогенетика может применяться к клеткам в опухолях, чтобы выявить эволюционные отношения между клетками, точно так же, как он используется для выявления эволюционных отношений между организмами и видами. Шибата, Таваре и его коллеги использовали это, чтобы оценить время между возникновением опухоли и ее обнаружением в клинике.[30] Лоухелайнен и другие. было использовано скупость восстановить отношения между образцами биопсии на основе потери гетерозиготности.[77] Филогенетические деревья не следует путать с онкогенными деревьями,[78] которые представляют собой общие последовательности генетических событий во время неопластической прогрессии и не отражают родственные связи общего происхождения, которые необходимы для филогении. Актуальный обзор в этой области см. В Bast 2012.[79]

Адаптивные пейзажи

Адаптивный ландшафт - это гипотетический топологический ландшафт, на котором предполагается иметь место эволюция. Это похоже на фитнес-ландшафт[80][81] в котором расположение каждой точки представляет генотип организма, а высота представляет приспособленность этого организма в текущей среде. Однако, в отличие от жесткого ландшафта Райта, адаптивный ландшафт податлив. Он легко меняет форму при изменении плотности популяции и стратегий выживания / репродукции, используемых внутри и среди различных видов.

Теория эволюции сдвига баланса Райта объединяет генетический дрейф (случайная ошибка выборки при передаче генов) и естественный отбор чтобы объяснить, как можно занять несколько пиков в фитнес-ландшафте или как население может достичь более высокого пика в этом ландшафте. Эта теория, основанная на предположении отбор в зависимости от плотности в качестве основных форм отбора приводит к относительно жесткому ландшафту пригодности. Жесткий ландшафт - это такой ландшафт, который не меняется даже при значительных изменениях положения и состава стратегий в этом ландшафте.

В отличие от ландшафта приспособленности, адаптивный ландшафт строится исходя из предположения, что задействован как плотность, так и частотно-зависимый отбор (отбор зависит от частоты, когда приспособленность вида зависит не только от стратегии этого вида, но и от стратегии всех других видов). разновидность). Таким образом, форма адаптивного ландшафта может резко измениться в ответ даже на небольшие изменения в стратегиях и плотности.[82]

Гибкость адаптивных ландшафтов предоставляет несколько способов естественного отбора пересекать долины и занимать несколько вершин без необходимости вносить существенные изменения в свои стратегии. В контексте дифференциал или же разностное уравнение модели динамики населения, адаптивный ландшафт может быть фактически построен с использованием функция генерации пригодности.[83] Если данный вид способен развиваться, он со временем «поднимется» по адаптивному ландшафту к пику приспособленности за счет постепенных изменений своего среднего фенотипа в соответствии с динамикой стратегии, которая включает наклон адаптивного ландшафта. Поскольку адаптивный ландшафт не является жестким и может изменять форму в процессе эволюции, возможно, что вид может быть доведен до максимума, минимума или точка перевала на адаптивном ландшафте. Население на глобальном максимуме адаптивного ландшафта соответствует эволюционно устойчивая стратегия (ESS) и станет доминирующим, ведя всех остальных к исчезновению. Популяции в минимальной или седловой точке не устойчивы к инвазии, поэтому введение немного другого мутантного штамма может продолжить эволюционный процесс в направлении незанятых локальных максимумов.

Адаптивный ландшафт представляет собой полезный инструмент для изучения соматической эволюции, поскольку он может описать процесс эволюции мутантной клетки от небольшой опухоли к инвазивному раку. Понимание этого процесса с точки зрения адаптивного ландшафта может привести к борьбе с раком через внешние манипуляции с формой ландшафта.[84][85]

Признаки рака как эволюционные приспособления в новообразовании

В своей знаменательной статье Признаки рака,[3] Ханахан и Вайнберг предполагают, что рак можно описать с помощью небольшого количества основополагающих принципов, несмотря на сложность болезни. Авторы описывают, как прогрессирование опухоли протекает через процесс, аналогичный дарвиновской эволюции, где каждое генетическое изменение дает клетке преимущество в росте. Эти генетические изменения можно сгруппировать по шести «признакам», которые заставляют популяцию нормальных клеток становиться раком. Шесть отличительных черт:

  1. самодостаточность в сигналах роста
  2. нечувствительность к сигналам против роста
  3. уклонение от апоптоза
  4. безграничный репликативный потенциал
  5. устойчивый ангиогенез и
  6. тканевая инвазия и метастазирование.

Генетическая нестабильность определяется как «разрешающая способность», которая способствует приобретению других мутаций из-за дефектов репарации ДНК.

Отличительный признак «самодостаточность в сигналах роста» описывает наблюдение, что опухолевые клетки производят множество собственных сигналов роста и, таким образом, больше не полагаются на сигналы пролиферации из микросреды. Нормальные клетки поддерживаются в неделящемся состоянии с помощью сигналов против роста, от которых раковые клетки учатся уклоняться посредством генетических изменений, вызывающих «нечувствительность к сигналам против роста». Нормальная клетка инициирует запрограммированную гибель клеток (апоптоз) в ответ на такие сигналы, как повреждение ДНК, сверхэкспрессия онкогенов и недостаточность фактора выживания, но раковая клетка учится «избегать апоптоза», что приводит к накоплению аберрантных клеток. Большинство клеток млекопитающих могут реплицироваться ограниченное количество раз из-за прогрессирующего укорачивания теломер; практически все злокачественные раковые клетки приобретают способность поддерживать свои теломеры, обеспечивая «безграничный репликативный потенциал». Поскольку клетки не могут выжить на расстояниях более 100 мкм от источника крови, раковые клетки должны инициировать образование новых кровеносных сосудов, чтобы поддерживать их рост в процессе «устойчивого ангиогенеза». Во время развития большинства видов рака первичные опухолевые клетки приобретают способность подвергаться «инвазии и метастазированию», в результате чего они мигрируют в окружающую ткань и перемещаются в отдаленные участки тела, образуя вторичные опухоли.

Пути, по которым клетки превращаются в злокачественные опухоли, различны, и порядок, в котором появляются признаки, может варьироваться от опухоли к опухоли. Ранние генетические явления в онкогенезе трудно измерить клинически, но их можно смоделировать в соответствии с известной биологией.[86] Макроскопические опухоли теперь начинают описывать с точки зрения лежащих в их основе генетических изменений, что дает дополнительные данные для уточнения структуры, описанной в «Признаках рака».

Клональная эволюция и раковые стволовые клетки

Моноклональная теория происхождения рака

Теория о моноклональном происхождении рака утверждает, что, как правило, новообразования возникают из одной клетки.[1] Хотя возможно, что некоторые канцерогены могут мутировать более чем одну клетку одновременно, опухолевая масса обычно представляет собой потомство одной клетки или очень небольшого числа клеток.[1] В процессе канцерогенеза требуется серия мутаций, чтобы клетка превратилась из нормальной в предзлокачественную, а затем в раковую клетку.[87] Мутировавшие гены обычно принадлежат к классам смотритель, привратник, ландшафтный дизайнер или несколько других генов. Мутация в конечном итоге приводит к приобретению десять признаков рака.

Раковые стволовые клетки

Основная статья: Раковые стволовые клетки

Первую злокачественную клетку, которая дает начало опухоли, часто называют раковыми стволовыми клетками.[88]

Гипотеза раковых стволовых клеток основана на том факте, что многие опухоли находятся неоднородный - клетки в опухоли различаются на фенотип и функции.[88][89][90] Текущие исследования показывают, что при многих раковых заболеваниях иерархия среди ячеек.[88][89][90] Как правило, в опухоли имеется небольшая популяция клеток - около 0,2–1%.[89] - который проявляет свойства, подобные стволовым клеткам. Эти клетки обладают способностью давать начало множеству клеток в опухолевой ткани, бесконечно самообновляться и при переносе могут образовывать новые опухоли. Согласно гипотезе, раковые стволовые клетки - единственные клетки, способные к туморогенез - зарождение новой опухоли.[88] Гипотеза раковых стволовых клеток может объяснить такие явления, как метастаз и ремиссия.

Моноклональная модель рака и модель раковых стволовых клеток не исключают друг друга.[88] Раковые стволовые клетки возникают в результате клональной эволюции в результате отбор для клетки с наивысшей пригодностью в новообразование. Таким образом, неоднородный характер новообразования можно объяснить двумя процессами - клональной эволюцией или иерархической эволюцией. дифференциация клеток, регулируемых раковыми стволовыми клетками.[88] Все виды рака возникают в результате соматической эволюции, но только некоторые из них соответствуют гипотезе раковых стволовых клеток.[88] Эволюционные процессы не прекращаются, когда в опухоли возникает популяция раковых стволовых клеток. Лекарственные препараты для лечения рака оказывают сильное избирательное воздействие на все типы клеток опухолей, включая раковые стволовые клетки, которые будут вынуждены выработать устойчивость к лечению. Раковые стволовые клетки не всегда должны иметь самое высокое сопротивление среди клеток опухоли, чтобы выжить. химиотерапия а потом снова появиться. Выжившие клетки могут находиться в особом микросреда, что защищает их от неблагоприятных последствий лечения.[88]

В настоящее время неясно, возникают ли раковые стволовые клетки в результате трансформации взрослых стволовых клеток, остановки созревания клетки-предшественники, или в результате дедифференцировка зрелых клеток.[89]

Соматическая эволюция терапевтического сопротивления

Терапевтическая резистентность наблюдается практически ко всем формам терапии с самого начала лечения рака.[91] В большинстве случаев методы лечения выбирают мутации в генах или путях, на которые нацелено лекарство.

Устойчивость к метотрексату

Некоторые из первых доказательств генетической основы приобретенной терапевтической резистентности были получены в результате исследований метотрексата. Метотрексат подавляет ген дигидрофолатредуктазы (DHFR). Однако терапия метотрексатом, по-видимому, отбирает клетки с дополнительными копиями (амплификацией) DHFR, которые устойчивы к метотрексату. Это было замечено в обеих клеточных культурах.[92] и образцы опухолей у пациентов, получавших метотрексат.[93][94][95][96]

Устойчивость к 5-фторурацилу

Обычная цитотоксическая химиотерапия, используемая при различных формах рака, 5-фторурацил (5-FU), нацелен на путь TYMS, и устойчивость может развиваться за счет эволюции дополнительных копий TYMS, тем самым ослабляя действие препарата.[97]

Устойчивость к лекарствам, направленным на BCR-ABL

В случае Gleevec (Imatinib), который нацелен на гибридный ген BCR-ABL в хронический миелоидный лейкоз резистентность часто развивается в результате мутации, которая изменяет форму сайта связывания лекарства.[98][99] Последовательное применение лекарств может привести к последовательной эволюции мутаций устойчивости к каждому лекарству по очереди.[100]

Гливек не так разборчив, как предполагалось изначально. Оказывается, он нацелен на другие гены тирозинкиназы и может использоваться для контроля стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО) которые вызваны мутациями в c-KIT. Однако пациенты с GIST иногда рецидивируют с дополнительными мутациями в c-KIT, которые делают раковые клетки устойчивыми к Gleevec.[101][102]

Устойчивость к лекарствам, нацеленным на EGFR

Гефитиниб (Иресса) и Эрлотиниб (Тарцева) - ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), используемые для немелкоклеточный рак легкого пациенты, опухоли которых имеют соматические мутации в EGFR. Однако со временем опухоли большинства пациентов становятся устойчивыми к этим препаратам. У пациентов, у которых развилась клиническая устойчивость к гефитинибу или эрлотинибу, были обнаружены два основных механизма приобретенной устойчивости:[103] точечные мутации в гене EGFR, на которые нацелены препараты,[104] и амплификация MET, другой рецепторной тирозинкиназы, которая может обходить EGFR, чтобы активировать нижестоящую передачу сигналов в клетке. В первоначальном исследовании 22% опухолей с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу имели амплификацию МЕТ.[105] Для решения этих проблем в настоящее время проводятся клинические испытания необратимых ингибиторов EGFR (которые подавляют рост даже в клеточных линиях с мутациями в EGFR), комбинации ингибиторов EGFR и MET киназы и Hsp90 ингибиторы (EGFR и MET оба требуют белков Hsp90 для правильного сворачивания). Кроме того, повторные биопсии опухоли у пациентов, у которых развивается устойчивость к этим лекарствам, поможет понять динамику опухоли.

Устойчивость к препаратам-селективным модуляторам рецепторов эстрогена

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) - это обычно используемая адъювантная терапия при эстроген-рецепторно-положительном (ERα +) раке молочной железы и профилактическое лечение для женщин с высоким риском заболевания. Существует несколько возможных механизмов устойчивости к SERM, хотя относительная клиническая важность каждого из них обсуждается. К ним относятся:[106][107]

  • Потеря рецептора эстрогена альфа (ERα)[108]
    • Хотя это может быть механизмом устойчивости у меньшинства женщин, большинство опухолей ERα +, которые становятся устойчивыми к SERMS, остаются ERα +.[109]
  • Повышенная относительная экспрессия ERβ по сравнению с ERα
  • Вмешательство / перекрестные помехи с сигнальными путями фактора роста, такими как EGFR / HER2
  • Мутации в рецепторах эстрогенов
  • Изменения в ко-регуляторных белках
    • Взаимодействие между SERM, ER и ко-регуляторными белками может влиять на то, действует ли SERM как антагонист эстрогена или как агонист эстрогена.
  • Снижение метаболической активации тамоксифена[110]
    • Полиморфизм CYP2D6 показывает переменную скорость превращения тамоксифена в его активированную антиэстрогенную форму.[111]

Устойчивость к антиандрогенной терапии

Большинство видов рака предстательной железы происходит из клеток, которые стимулируются андрогенами к размножению. Поэтому большинство методов лечения рака простаты основано на удалении или блокировании андрогенов. Мутации в рецепторе андрогенов (AR) наблюдались при антиандрогенно-резистентном раке простаты, что делает AR сверхчувствительным к низким уровням андрогенов, остающимся после терапии.[112] Аналогичным образом, дополнительные копии гена AR (амплификация) наблюдались при устойчивом к андрогенам раке простаты.[113] These additional copies of the gene are thought to make the cell hypersensitive to low levels of androgens and so allow them to proliferate under anti-androgen therapy.

Resistance to radiotherapy

Resistance to radiotherapy is also commonly observed. However, to date, comparisons of malignant tissue before and after radiotherapy have not been done to identify genetic and epigenetic changes selected by exposure to radiation. В глиомы, a form of brain cancer, radiation therapy appears to select for stem cells,[114][115] though it is unclear if the tumor returns to the pre-therapy proportion of cancer stem cells after therapy or if radiotherapy selects for an alteration that keeps the glioma cells in the stem cell state.

Harnessing evolution in therapeutics

Cancer drugs and therapies commonly used today are evolutionary inert and represent a strong selection force, which leads to drug resistance.[116] A possible way to avoid that is to use a treatment agent that would co-evolve alongside cancer cells.

Anoxic bacteria

Anoxic bacteria could be used as competitors or predators in гипоксический environments within tumors.[116] Scientists have been interested in the idea of using anoxic bacteria for over 150 years, but until recently there has been little progress in that field. According to Jain and Forbes, several requirements have to be met by the cells to qualify as efficient anticancer bacterium:[117] 1.The bacterium cannot be toxic to the host2.Its population should be restricted to the tumor mass3.It should be able to disperse evenly throughout the neoplasm4.At the end of the treatment bacterium should be easily eliminated from the host5.It should not be causing severe immune response6.It should be able to cause tumor cells death through competition for nutrients. In the process of the treatment, cancer cells are most likely to evolve some form of resistance to the bacterial treatment. However, being a living organism, bacteria would coevolve with tumor cells, potentially eliminating the possibility of resistance.[117]

Possible limitations

Since bacteria prefer an anoxic environment, they are not efficient at eliminating cells on the periphery of the tumor, where oxygen supply is efficient. A combination of bacterial treatment with chemical drugs will increase chances of destroying the tumor.[117]

Онколитические вирусы

Онколитические вирусы are engineered to infect cancerous cells. Limitations of that method include immune response to the virus and the possibility of the virus evolving into a возбудитель.[116]

Естественный отбор

By manipulating the tumor environment, it is possible to create favorable conditions for the cells with least resistance to chemotherapy drugs to become more fit and outcompete the rest of the population. The chemotherapy, administered directly after, should wipe out the predominant tumor cells.[116]

Глоссарий

Mapping between common terms from cancer biology and evolutionary biology

  • Driver mutation = a mutation that gives a selective advantage to a clone in its microenvironment, through either increasing its survival or reproduction. Driver mutations tend to cause clonal expansions.
  • Passenger mutation = a mutation that has no effect on the fitness of a clone but may be associated with a clonal expansion because it occurs in the same genome with a driver mutation. Это известно как автостопщик in evolutionary biology.
  • Клонировать = a set of cells that all descend from a common ancestor cell. A clone is usually distinguished through inheritance of a distinctive genetic lesion (mutation) that occurred in the ancestor cell.
  • Neoplastic progression = the somatic evolutionary process by which normal tissue changes into malignant (cancerous) tissue.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Новелл П. С. (1976). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток». Наука. 194 (4260): 23–28. Bibcode:1976Научный ... 194 ... 23N. Дои:10.1126 / science.959840. PMID  959840.
  2. ^ Merlo, L. M.; Pepper, J. W .; Reid, B.J .; Мали, К. С. (2006). «Рак как эволюционно-экологический процесс». Обзоры природы Рак. 6 (12): 924–935. Дои:10.1038 / nrc2013. PMID  17109012. S2CID  8040576.
  3. ^ а б c d Hanahan, D .; Weinberg, R. (2000). «Признаки рака». Клетка. 100 (1): 57–70. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  4. ^ Whitacre (in press) (2011). "Genetic and environment-induced pathways to innovation: on the possibility of a universal relationship between robustness and adaptation in complex biological systems". Эволюционная экология. 25 (5): 965–975. Дои:10.1007/s10682-011-9464-z.
  5. ^ Tian; Olson, S; Whitacre, JM; Harding, A; и другие. (2011). "The origins of cancer robustness and evolvability" (PDF). Интегративная биология. 3 (1): 17–30. Дои:10.1039/c0ib00046a. PMID  20944865.
  6. ^ а б c Cairns, J. (1975). "Mutation Selection and the Natural History of Cancer". Природа. 255 (5505): 197–200. Bibcode:1975Natur.255..197C. Дои:10.1038/255197a0. PMID  1143315. S2CID  4216433.
  7. ^ Pepper, J. W .; Sprouffske, K.; Maley, C. C. (2007). "Animal Cell Differentiation Patterns Suppress Somatic Evolution". PLOS вычислительная биология. 3 (12): e250. Bibcode:2007PLSCB...3..250P. Дои:10.1371/journal.pcbi.0030250. ЧВК  2134960. PMID  18085819. Также см комментарий
  8. ^ Manchester KL (October 1995). "Theodor Boveri and the origin of malignant tumours". Тенденции Cell Biol. 5 (10): 384–7. Дои:10.1016/S0962-8924(00)89080-7. PMID  14732055.
  9. ^ Makino S (March 1956). "Further evidence favoring the concept of the stem cell in ascites tumors of rats". Анна. Акад. Наука. 63 (5): 818–30. Bibcode:1956NYASA..63..818M. Дои:10.1111/j.1749-6632.1956.tb50894.x. PMID  13314436. S2CID  28319058.
  10. ^ Hauschka TS (September 1961). "The chromosomes in ontogeny and oncogeny". Рак Res. 21: 957–74. PMID  13712320.
  11. ^ Levan A, Biesele JJ (September 1958). "Role of chromosomes in cancerogenesis, as studied in serial tissue culture of mammalian cells". Анна. Акад. Наука. 71 (6): 1022–53. Bibcode:1958NYASA..71.1022L. Дои:10.1111/j.1749-6632.1958.tb46820.x. PMID  13583868. Архивировано из оригинал на 2013-01-05.
  12. ^ de Grouchy J, de Nava C (August 1968). "A chromosomal theory of carcinogenesis". Анна. Intern. Med. 69 (2): 381–91. Дои:10.7326/0003-4819-69-2-381. PMID  5243847.
  13. ^ Armitage P, Doll R (March 1954). "The Age Distribution of Cancer and a Multi-stage Theory of Carcinogenesis". Br. J. Рак. 8 (1): 1–12. Дои:10.1038/bjc.1954.1. ЧВК  2007940. PMID  13172380.
  14. ^ Nowell PC, Hungerford DA (July 1960). "Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes". J. Natl. Институт рака. 25: 85–109. Дои:10.1093/jnci/25.1.85. PMID  14427847.
  15. ^ Rowley JD (June 1973). "Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia". Анна. Genet. 16 (2): 109–12. PMID  4125056.
  16. ^ Ford CE, Clarke CM (1963). "Cytogenetic evidence of clonal proliferation in primary reticular neoplasms". Proc Can Cancer Conf. 5: 129–46. PMID  14278854.
  17. ^ а б Yosida TH (1966). "Relation between Chromosomal Alteration and Development of Tumors". Japanese Journal of Genetics. 41 (6): 439–51. Дои:10.1266/jjg.41.439.
  18. ^ de Grouchy J, de Nava C, Cantu JM, Bilski-Pasquier G, Bousser J (September 1966). "Models for clonal evolutions: a study of chronic myelogenous leukemia". Являюсь. J. Hum. Genet. 18 (5): 485–503. ЧВК  1706184. PMID  5224748.
  19. ^ de Grouchy J (January 1973). "Cancer and the evolution of species: a ransom". Biomédicine. 18 (1): 6–8. PMID  4197290.
  20. ^ Ryser HJ (September 1971). «Химический канцерогенез». N. Engl. J. Med. 285 (13): 721–34. Дои:10.1056/NEJM197109232851305. PMID  4942982.
  21. ^ De Grouchy J.; de Nava C. (1968). "A chromosomal theory of carcinogenesis". Энн Интерн Мед. 69 (2): 381–91. Дои:10.7326/0003-4819-69-2-381. PMID  5243847.
  22. ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 68 (4): 820–3. Bibcode:1971ПНАС ... 68..820К. Дои:10.1073 / pnas.68.4.820. ЧВК  389051. PMID  5279523.
  23. ^ Cavenee WK, Dryja TP, Phillips RA, et al. (1983). "Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma". Природа. 305 (5937): 779–84. Bibcode:1983Natur.305..779C. Дои:10.1038/305779a0. PMID  6633649. S2CID  4248936.
  24. ^ а б Brash DE, Zhang W, Grossman D, Takeuchi S (April 2005). "Colonization of adjacent stem cell compartments by mutant keratinocytes". Семин. Cancer Biol. 15 (2): 97–102. Дои:10.1016/j.semcancer.2004.08.006. PMID  15652454.
  25. ^ а б Braakhuis BJ, Leemans CR, Brakenhoff RH (April 2005). "Expanding fields of genetically altered cells in head and neck squamous carcinogenesis". Семин. Cancer Biol. 15 (2): 113–20. Дои:10.1016/j.semcancer.2004.08.004. PMID  15652456.
  26. ^ а б c Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Reid BJ (May 2004). "Selectively advantageous mutations and hitchhikers in neoplasms: p16 lesions are selected in Barrett's esophagus". Рак Res. 64 (10): 3414–27. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-03-3249. PMID  15150093.
  27. ^ Habuchi T (August 2005). "Origin of multifocal carcinomas of the bladder and upper urinary tract: molecular analysis and clinical implications". Int. Дж. Урол. 12 (8): 709–16. Дои:10.1111/j.1442-2042.2005.01155.x. PMID  16174043. S2CID  30176505.
  28. ^ а б Franklin WA, Gazdar AF, Haney J, et al. (Октябрь 1997 г.). "Widely dispersed p53 mutation in respiratory epithelium. A novel mechanism for field carcinogenesis". J. Clin. Вкладывать деньги. 100 (8): 2133–7. Дои:10.1172/JCI119748. ЧВК  508406. PMID  9329980.
  29. ^ Brentnall TA, Crispin DA, Rabinovitch PS, et al. (Август 1994 г.). "Mutations in the p53 gene: an early marker of neoplastic progression in ulcerative colitis". Гастроэнтерология. 107 (2): 369–78. Дои:10.1016/0016-5085(94)90161-9. PMID  8039614.
  30. ^ а б c Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, et al. (Февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция истории индивидуальных колоректальных опухолей». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (3): 1236–41. Bibcode:2000PNAS ... 97.1236T. Дои:10.1073 / pnas.97.3.1236. ЧВК  15581. PMID  10655514.
  31. ^ а б González-García I, Solé RV, Costa J (October 2002). «Динамика метапопуляции и пространственная неоднородность при раке». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (20): 13085–9. Bibcode:2002PNAS ... 9913085G. Дои:10.1073 / pnas.202139299. ЧВК  130590. PMID  12351679.
  32. ^ а б Harada T, Okita K, Shiraishi K, Kusano N, Kondoh S, Sasaki K (February 2002). "Interglandular cytogenetic heterogeneity detected by comparative genomic hybridization in pancreatic cancer". Рак Res. 62 (3): 835–9. PMID  11830540.
  33. ^ а б Murphy DS, Hoare SF, Going JJ, et al. (Ноябрь 1995 г.). "Characterization of extensive genetic alterations in ductal carcinoma in situ by fluorescence in situ hybridization and molecular analysis". J. Natl. Институт рака. 87 (22): 1694–704. Дои:10.1093/jnci/87.22.1694. PMID  7473818.
  34. ^ а б Castro MA, Onsten TT, de Almeida RM, Moreira JC (June 2005). "Profiling cytogenetic diversity with entropy-based karyotypic analysis". J. Theor. Биол. 234 (4): 487–95. Дои:10.1016/j.jtbi.2004.12.006. PMID  15808870.
  35. ^ а б Barrett MT, Sanchez CA, Prevo LJ, et al. (Май 1999 г.). "Evolution of neoplastic cell lineages in Barrett oesophagus". Nat. Genet. 22 (1): 106–9. Дои:10.1038/8816. ЧВК  1559997. PMID  10319873.
  36. ^ Hu, W.; и другие. (2007). "A single nucleotide polymorphism in the MDM2 gene disrupts the oscillation of p53 and MDM2 levels in cells". Исследования рака. 67 (6): 2757–2765. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-06-2656. PMID  17363597.
  37. ^ Goel, A .; и другие. (2004). "Frequent inactivation of PTEN by promoter hypermethylation in microsatellite instability-high sporadic colorectal cancers". Исследования рака. 64 (9): 3014–3021. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-2401-2. PMID  15126336.
  38. ^ Kallioniemi, A. (2008). "CGH microarrays and cancer". Текущее мнение в области биотехнологии. 19 (1): 36–40. Дои:10.1016/j.copbio.2007.11.004. PMID  18162393.
  39. ^ Duesberg, P.; Rausch; Rasnick; Hehlmann (1998). «Генетическая нестабильность раковых клеток пропорциональна степени их анеуплоидии». PNAS. 95 (23): 13692–13697. Bibcode:1998PNAS ... 9513692D. Дои:10.1073 / пнас.95.23.13692. ЧВК  24881. PMID  9811862.
  40. ^ а б c Heng, H. H.; Stevens, JB; Лю, G; Bremer, SW; Ye, KJ; Reddy, PV; Wu, GS; Wang, YA; и другие. (2006). "Stochastic cancer progression driven by non-clonal chromosome aberrations". Журнал клеточной физиологии. 208 (2): 461–472. Дои:10.1002/jcp.20685. PMID  16688757. S2CID  33441988.
  41. ^ Heng, H. H.; и другие. (2006). "Cancer progression by non-clonal chromosome aberrations". Журнал клеточной биохимии. 98 (6): 1424–1435. Дои:10.1002/jcb.20964. PMID  16676347. S2CID  23123441.
  42. ^ а б Ye, C. J.; и другие. (2007). "The dynamics of cancer chromosomes and genomes". Cytogenet Genome Res. 118 (2–4): 237–246. Дои:10.1159/000108306. PMID  18000376. S2CID  22867025.
  43. ^ Лендер Э.С., Линтон Л.М., Биррен Б. и др. (Февраль 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома". Природа. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001Натура.409..860л. Дои:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  44. ^ Yost SE, Smith EN, Schwab RB, et al. (Август 2012 г.). «Идентификация соматических мутаций с высокой степенью достоверности во всей последовательности генома фиксированных формалином образцов рака молочной железы». Нуклеиновые кислоты Res. 40 (14): e107. Дои:10.1093 / нар / gks299. ЧВК  3413110. PMID  22492626.
  45. ^ Бергер М.Ф., Ходис Э., Хеффернан Т.П., Дерибе Ю.Л., Лоуренс М.С., Протопопов А., Иванова Э., Уотсон И.Р., Никерсон Э., Гош П., Чжан Х., Зейд Р., Рен Х, Цибульскис К., Сиваченко А.Ю., Уогл Н., Присоска А. , Sougnez C, Onofrio R, Ambrogio L, Auclair D, Fennell T, Carter SL, Drier Y, Stojanov P, Singer MA, Voet D, Jing R, Saksena G, Barretina J, Ramos AH, Pugh TJ, Stransky N, Parkin М., Винклер В., Махан С., Ардли К., Болдуин Дж., Варго Дж., Шадендорф Д., Мейерсон М., Габриэль С.Б., Голуб Т.Р., Вагнер С.Н., Ландер Э.С., Гетц Г., Чин Л., Гарравей Л.А. (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2». Природа. 485 (7399): 502–6. Bibcode:2012Натура.485..502Б. Дои:10.1038 / природа11071. ЧВК  3367798. PMID  22622578.
  46. ^ Lee W, Jiang Z, Liu J, Haverty PM, Guan Y, Stinson J, Yue P, Zhang Y, Pant KP, Bhatt D, Ha C, Johnson S, Kennemer MI, Mohan S, Nazarenko I, Watanabe C, Sparks AB, Shames DS, Gentleman R, de Sauvage FJ, Stern H, Pandita A, Ballinger DG, Drmanac R, Modrusan Z, Seshagiri S, Zhang Z (May 2010). "The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient". Природа. 465 (7297): 473–7. Bibcode:2010Natur.465..473L. Дои:10.1038/nature09004. PMID  20505728. S2CID  4354035.
  47. ^ Heng, H. H. (2007). "Cancer genome sequencing: the challenges ahead". BioEssays. 29 (8): 783–794. Дои:10.1002/bies.20610. PMID  17621658.
  48. ^ Bielas, J. H.; и другие. (2006). "Human cancers express a mutator phenotype". PNAS. 103 (48): 18238–18242. Дои:10.1073/pnas.0607057103. ЧВК  1636340. PMID  17108085.
  49. ^ Wood, L. D.; и другие. (2007). "The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers". Наука. 318 (5853): 1108–1113. Bibcode:2007Sci...318.1108W. CiteSeerX  10.1.1.218.5477. Дои:10.1126/science.1145720. PMID  17932254. S2CID  7586573.
  50. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (June 2005). "O(6)-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions". Кишечник. 54 (6): 797–802. Дои:10.1136/gut.2004.059535. ЧВК  1774551. PMID  15888787.
  51. ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G (2005). «Иммуногистохимический анализ показывает высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология. 128 (5): 1160–1171. Дои:10.1053 / j.gastro.2005.01.056. PMID  15887099.
  52. ^ Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (April 1997). "Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2". Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 94 (7): 3122–7. Bibcode:1997PNAS...94.3122N. Дои:10.1073/pnas.94.7.3122. ЧВК  20332. PMID  9096356.
  53. ^ Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM (December 2006). "Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6". Канцерогенез. 27 (12): 2402–8. Дои:10.1093/carcin/bgl079. ЧВК  2612936. PMID  16728433.
  54. ^ Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A (March 2002). "Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation". EMBO Rep. 3 (3): 255–60. Дои:10.1093/embo-reports/kvf037. ЧВК  1084010. PMID  11850397.
  55. ^ Goel A, Boland CR (December 2012). "Epigenetics of colorectal cancer". Гастроэнтерология. 143 (6): 1442–1460.e1. Дои:10.1053/j.gastro.2012.09.032. ЧВК  3611241. PMID  23000599.
  56. ^ Schnekenburger M, Diederich M (March 2012). "Epigenetics Offer New Horizons for Colorectal Cancer Prevention". Curr Colorectal Cancer Rep. 8 (1): 66–81. Дои:10.1007/s11888-011-0116-z. ЧВК  3277709. PMID  22389639.
  57. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). «Пейзажи генома рака». Наука. 339 (6127): 1546–58. Bibcode:2013Научный ... 339.1546V. Дои:10.1126 / наука.1235122. ЧВК  3749880. PMID  23539594.
  58. ^ Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). "Orphan CpG islands identify numerous conserved promoters in the mammalian genome". PLOS Genet. 6 (9): e1001134. Дои:10.1371/journal.pgen.1001134. ЧВК  2944787. PMID  20885785.
  59. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). "Discovery and Validation of Hypermethylated Markers for Colorectal Cancer". Dis. Маркеры. 2016: 1–7. Дои:10.1155/2016/2192853. ЧВК  4963574. PMID  27493446.
  60. ^ Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP (2013). "Whole-genome methylation analysis of benign and malignant colorectal tumours". Дж. Патол. 229 (5): 697–704. Дои:10.1002/path.4132. ЧВК  3619233. PMID  23096130.
  61. ^ Bird A (2002). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память». Genes Dev. 16 (1): 6–21. Дои:10.1101 / gad.947102. PMID  11782440.
  62. ^ Czerniak B, Chaturvedi V, Li L, et al. (Февраль 1999 г.). "Superimposed histologic and genetic mapping of chromosome 9 in progression of human urinary bladder neoplasia: implications for a genetic model of multistep urothelial carcinogenesis and early detection of urinary bladder cancer". Онкоген. 18 (5): 1185–96. Дои:10.1038/sj.onc.1202385. PMID  10022124.
  63. ^ Majewski T, Lee S, Jeong J, et al. (Июль 2008 г.). "Understanding the development of human bladder cancer by using a whole-organ genomic mapping strategy". Лаборатория. Вкладывать деньги. 88 (7): 694–721. Дои:10.1038/labinvest.2008.27. ЧВК  2849658. PMID  18458673.
  64. ^ Zhang W, Hanks AN, Boucher K, et al. (Январь 2005 г.). "UVB-induced apoptosis drives clonal expansion during skin tumor development". Канцерогенез. 26 (1): 249–57. Дои:10.1093 / carcin / bgh300. ЧВК  2292404. PMID  15498793.
  65. ^ Sidransky D, Mikkelsen T, Schwechheimer K, Rosenblum ML, Cavanee W, Vogelstein B (February 1992). "Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression". Природа. 355 (6363): 846–7. Bibcode:1992Natur.355..846S. Дои:10.1038/355846a0. PMID  1311419. S2CID  4318673.
  66. ^ Bardeesy N, Beckwith JB, Pelletier J (January 1995). "Clonal expansion and attenuated apoptosis in Wilms' tumors are associated with p53 gene mutations". Рак Res. 55 (2): 215–9. PMID  7812946.
  67. ^ McDonald SA, Greaves LC, Gutierrez-Gonzalez L, et al. (Февраль 2008 г.). "Mechanisms of field cancerization in the human stomach: the expansion and spread of mutated gastric stem cells". Гастроэнтерология. 134 (2): 500–10. Дои:10.1053/j.gastro.2007.11.035. PMID  18242216.
  68. ^ Lee S, Jeong J, Majewski T, et al. (Август 2007 г.). "Forerunner genes contiguous to RB1 contribute to the development of in situ neoplasia". Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (34): 13732–7. Bibcode:2007PNAS..10413732L. Дои:10.1073/pnas.0701771104. ЧВК  1949496. PMID  17702869.
  69. ^ McDonald SA, Preston SL, Greaves LC, et al. (Апрель 2006 г.). "Clonal expansion in the human gut: mitochondrial DNA mutations show us the way". Клеточный цикл. 5 (8): 808–11. Дои:10.4161/cc.5.8.2641. PMID  16628008.
  70. ^ Park IW, Wistuba II, Maitra A, et al. (Ноябрь 1999 г.). "Multiple clonal abnormalities in the bronchial epithelium of patients with lung cancer". J. Natl. Институт рака. 91 (21): 1863–8. Дои:10.1093/jnci/91.21.1863. PMID  10547393.
  71. ^ Tiu R, Gondek L, O'Keefe C, Maciejewski JP (August 2007). "Clonality of the stem cell compartment during evolution of myelodysplastic syndromes and other bone marrow failure syndromes". Лейкемия. 21 (8): 1648–57. Дои:10.1038/sj.leu.2404757. PMID  17554386.
  72. ^ Mehra R, Tomlins SA, Yu J, et al. (Май 2008 г.). "Characterization of TMPRSS2-ETS Gene Aberrations in Androgen Independent Metastatic Prostate Cancer". Рак Res. 68 (10): 3584–90. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-07-6154. ЧВК  2677168. PMID  18483239.
  73. ^ Maley CC, Galipeau PC, Li X, et al. (Октябрь 2004 г.). "The combination of genetic instability and clonal expansion predicts progression to esophageal adenocarcinoma". Рак Res. 64 (20): 7629–33. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-04-1738. PMID  15492292.
  74. ^ Beerenwinkel N, Antal T, Dingli D, et al. (Ноябрь 2007 г.). "Genetic Progression and the Waiting Time to Cancer". PLOS Comput. Биол. 3 (11): e225. arXiv:0707.3770. Bibcode:2007PLSCB...3..225B. Дои:10.1371/journal.pcbi.0030225. ЧВК  2065895. PMID  17997597.
  75. ^ Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W (September 1953). «Полевая канцеризация в многослойном плоском эпителии полости рта; клинические последствия мультицентрического происхождения». Рак. 6 (5): 963–8. Дои:10.1002 / 1097-0142 (195309) 6: 5 <963 :: AID-CNCR2820060515> 3.0.CO; 2-Q. PMID  13094644.
  76. ^ Бернштейн C, Бернштейн H, Пейн CM, Дворак K, Гарвал H (февраль 2008 г.). «Дефекты поля в прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта». Рак Lett. 260 (1–2): 1–10. Дои:10.1016 / j.canlet.2007.11.027. ЧВК  2744582. PMID  18164807.
  77. ^ Louhelainen, J.; Wijkstrom, H.; Hemminki, K. (2000). "Initiation-development modelling of allelic losses on chromosome 9 in multifocal bladder cancer". Европейский журнал рака. 36 (11): 1441–1451. Дои:10.1016/S0959-8049(00)00127-1. PMID  10899659.
  78. ^ Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH, Schäffer AA (1999). "Inferring tree models for oncogenesis from comparative genome hybridization data". J. Comput. Биол. 6 (1): 37–51. CiteSeerX  10.1.1.53.9617. Дои:10.1089/cmb.1999.6.37. PMID  10223663.
  79. ^ Bast, F. 2012. Cancer Phylogenetics: Computational Modeling of Tumor Evolution. In R. Tuteja (Ed.), Bioinformatics: Genome Bioinformatics and Computational Biology (pp. 211-230).Nova Publishers New York. 211-230
  80. ^ Wright S (March 1931). «Эволюция в менделевских популяциях». Генетика. 16 (2): 97–159. ЧВК  1201091. PMID  17246615.
  81. ^ Wright S. Evolution and genetics of populations. Vol. 2, University of Chicago Press (1969)
  82. ^ Nowak MA, Sigmund K (February 2004). "Evolutionary dynamics of biological games" (PDF). Наука. 303 (5659): 793–9. Bibcode:2004Sci...303..793N. Дои:10.1126/science.1093411. PMID  14764867. S2CID  2966169.
  83. ^ Vincent T. L. and Brown J. S. Evolutionary game theory, natural selection, and Darwinian dynamics. Cambridge University Press 2005
  84. ^ Vincent TL, Gatenby RA (April 2008). "An evolutionary model for initiation, promotion, and progression in carcinogenesis". Int. Дж. Онкол. 32 (4): 729–37. Дои:10.3892/ijo.32.4.729. PMID  18360700.
  85. ^ Maley CC, Reid BJ, Forrest S (August 2004). "Cancer prevention strategies that address the evolutionary dynamics of neoplastic cells: simulating benign cell boosters and selection for chemosensitivity". Cancer Epidemiol. Биомаркеры Назад. 13 (8): 1375–84. PMID  15298961.
  86. ^ Spencer SL, Gerety RA, Pienta KJ, Forrest S (August 2006). "Modeling Somatic Evolution in Tumorigenesis". PLOS Comput. Биол. 2 (8): e108. Bibcode:2006PLSCB...2..108S. Дои:10.1371/journal.pcbi.0020108. ЧВК  1550273. PMID  16933983.
  87. ^ Axelrod R, Axelrod DE, Pienta KJ (September 2006). "Evolution of cooperation among tumor cells". Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (36): 13474–9. Дои:10.1073/pnas.0606053103. ЧВК  1557388. PMID  16938860.
  88. ^ а б c d е ж грамм час Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ (September 2009). "Heterogeneity in cancer: cancer stem cells versus clonal evolution". Клетка. 138 (5): 822–9. Дои:10.1016 / j.cell.2009.08.017. PMID  19737509. S2CID  2615068.
  89. ^ а б c d Bapat SA (June 2007). "Evolution of cancer stem cells". Семин. Cancer Biol. 17 (3): 204–13. Дои:10.1016/j.semcancer.2006.05.001. PMID  16787749.
  90. ^ а б Dalerba P, Cho RW, Clarke MF (2007). "Cancer stem cells: models and concepts". Анну. Преподобный Мед. 58: 267–84. Дои:10.1146/annurev.med.58.062105.204854. PMID  17002552.
  91. ^ Chabner BA, Roberts TG (January 2005). "Timeline: Chemotherapy and the war on cancer". Nat. Преподобный Рак. 5 (1): 65–72. Дои:10.1038/nrc1529. PMID  15630416. S2CID  205467419.
  92. ^ Schimke RT (May 1984). "Gene amplification, drug resistance, and cancer". Рак Res. 44 (5): 1735–42. PMID  6713376.
  93. ^ Curt GA, Carney DN, Cowan KH, et al. (Январь 1983 г.). "Unstable methotrexate resistance in human small-cell carcinoma associated with double minute chromosomes". N. Engl. J. Med. 308 (4): 199–202. Дои:10.1056/NEJM198301273080406. PMID  6294518.
  94. ^ Carman MD, Schornagel JH, Rivest RS, et al. (Январь 1984 г.). "Resistance to methotrexate due to gene amplification in a patient with acute leukemia". J. Clin. Онкол. 2 (1): 16–20. Дои:10.1200/JCO.1984.2.1.16. PMID  6583326.
  95. ^ Horns RC, Dower WJ, Schimke RT (January 1984). "Gene amplification in a leukemic patient treated with methotrexate". J. Clin. Онкол. 2 (1): 2–7. Дои:10.1200/JCO.1984.2.1.2. PMID  6583327.
  96. ^ Trent JM, Buick RN, Olson S, Horns RC, Schimke RT (January 1984). "Cytologic evidence for gene amplification in methotrexate-resistant cells obtained from a patient with ovarian adenocarcinoma". J. Clin. Онкол. 2 (1): 8–15. Дои:10.1200/JCO.1984.2.1.8. PMID  6699660.
  97. ^ Wang TL, Diaz LA, Romans K, et al. (Март 2004 г.). "Digital karyotyping identifies thymidylate synthase amplification as a mechanism of resistance to 5-fluorouracil in metastatic colorectal cancer patients". Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (9): 3089–94. Bibcode:2004PNAS..101.3089W. Дои:10.1073/pnas.0308716101. ЧВК  420348. PMID  14970324.
  98. ^ Gorre ME, Sawyers CL (July 2002). "Molecular mechanisms of resistance to STI571 in chronic myeloid leukemia". Curr. Мнение. Гематол. 9 (4): 303–7. Дои:10.1097/00062752-200207000-00007. PMID  12042704. S2CID  34233816.
  99. ^ Roche-Lestienne C, Preudhomme C (April 2003). "Mutations in the ABL kinase domain pre-exist the onset of imatinib treatment". Семин. Гематол. 40 (2 Suppl 2): 80–2. Дои:10.1053/shem.2003.50046. PMID  12783380.
  100. ^ Shah NP, Skaggs BJ, Branford S, et al. (Сентябрь 2007 г.). "Sequential ABL kinase inhibitor therapy selects for compound drug-resistant BCR-ABL mutations with altered oncogenic potency". J. Clin. Вкладывать деньги. 117 (9): 2562–9. Дои:10.1172/JCI30890. ЧВК  1940237. PMID  17710227.
  101. ^ Tamborini E, Bonadiman L, Greco A, et al. (Июль 2004 г.). "A new mutation in the KIT ATP pocket causes acquired resistance to imatinib in a gastrointestinal stromal tumor patient". Гастроэнтерология. 127 (1): 294–9. Дои:10.1053/j.gastro.2004.02.021. PMID  15236194.
  102. ^ Chen LL, Trent JC, Wu EF, et al. (September 2004). "A missense mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors". Рак Res. 64 (17): 5913–9. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-04-0085. PMID  15342366.
  103. ^ Engelman JA, Jänne PA (May 2008). "Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer". Clin. Рак Res. 14 (10): 2895–9. Дои:10.1158/1078-0432.CCR-07-2248. PMID  18483355.
  104. ^ Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. (February 2005). "EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib". N. Engl. J. Med. 352 (8): 786–92. Дои:10.1056/NEJMoa044238. PMID  15728811.
  105. ^ Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. (Май 2007 г.). "MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling". Наука. 316 (5827): 1039–43. Bibcode:2007Sci...316.1039E. Дои:10.1126/science.1141478. PMID  17463250. S2CID  23254145.
  106. ^ Ring A, Dowsett M (December 2004). "Mechanisms of tamoxifen resistance". Endocr. Relat. Рак. 11 (4): 643–58. Дои:10.1677/erc.1.00776. PMID  15613444.
  107. ^ Osborne CK; Osborne, C. Kent (November 1998). "Tamoxifen in the treatment of breast cancer". N. Engl. J. Med. 339 (22): 1609–18. Дои:10.1056/NEJM199811263392207. PMID  9828250.
  108. ^ Encarnación CA, Ciocca DR, McGuire WL, Clark GM, Fuqua SA, Osborne CK (1993). "Measurement of steroid hormone receptors in breast cancer patients on tamoxifen". Рак молочной железы Res. Относиться. 26 (3): 237–46. Дои:10.1007/BF00665801. PMID  8251648. S2CID  9716966.
  109. ^ Johnston SR, Saccani-Jotti G, Smith IE, et al. (August 1995). "Changes in estrogen receptor, progesterone receptor, and pS2 expression in tamoxifen-resistant human breast cancer". Рак Res. 55 (15): 3331–8. PMID  7614468.
  110. ^ Jordan VC, O'Malley BW (December 2007). "Selective estrogen-receptor modulators and antihormonal resistance in breast cancer". J. Clin. Онкол. 25 (36): 5815–24. Дои:10.1200/JCO.2007.11.3886. PMID  17893378.
  111. ^ Beverage JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD (September 2007). "CYP2D6 polymorphisms and the impact on tamoxifen therapy". J Pharm Sci. 96 (9): 2224–31. Дои:10.1002/jps.20892. PMID  17518364.
  112. ^ Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, et al. (June 1999). "Selection for androgen receptor mutations in prostate cancers treated with androgen antagonist". Рак Res. 59 (11): 2511–5. PMID  10363963.
  113. ^ Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, et al. (Апрель 1995 г.). "In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer". Nat. Genet. 9 (4): 401–6. Дои:10.1038/ng0495-401. PMID  7795646. S2CID  20120114.
  114. ^ Bao, S.; и другие. (2006). "Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response". Природа. 444 (7120): 756–760. Bibcode:2006Natur.444..756B. Дои:10.1038/nature05236. PMID  17051156. S2CID  4340708.
  115. ^ Kim, Y .; и другие. (2012). "Wnt activation is implicated in glioblastoma radioresistance". Лаборатория. Вкладывать деньги. 92 (3): 466–473. Дои:10.1038/labinvest.2011.161. PMID  22083670.
  116. ^ а б c d Pepper JW, Findlay CS, Kassen R, Spencer SL, Maley CC (2009). "Cancer research meets evolutionary biology". Evol. Appl. 2 (1): 62–70. Дои:10.1111/j.1752-4571.2008.00063.x. ЧВК  3352411. PMID  25567847.
  117. ^ а б c Jain RK, Forbes NS (December 2001). "Can engineered bacteria help control cancer?". Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (26): 14748–50. Bibcode:2001PNAS...9814748J. Дои:10.1073/pnas.261606598. ЧВК  64926. PMID  11752416.

внешняя ссылка