Токсичность толуола - Toluene toxicity

Токсичность толуола
Toluol.svg
Химическая структура толуол
СпециальностьНеотложная медицинская помощь  Отредактируйте это в Викиданных

Токсичность толуола относится к вредным последствиям, вызванным толуол на теле.

Метаболизм у человека

Хотя значительное количество толуол, 25–40%, выдыхается в неизменном виде через легкие, большая часть метаболизируется и выводится другими путями. Основной путь метаболизма толуола - это гидроксилирование к бензиловый спирт членами цитохром P450 (CYP) суперсемейство.[1] Существует пять CYP, которые важны для метаболизма толуола: CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, CYP2C8, и CYP1A1.[2] Первые четыре, по-видимому, участвуют в гидроксилировании толуола до бензилового спирта. CYP2E1, по-видимому, является основным ферментом гидроксилирования толуола, на который приходится примерно 44% метаболизма толуола;[1] тем не менее, существует значительная этническая изменчивость, например, в финской популяции основным ферментом является CYP2B6. CYP2E1 катализирует образование бензилового спирта и п-крезола,[1][2] в то время как CYP2B6 производит сравнительно мало п-крезол.[2]

Считается, что в организме человека бензиловый спирт метаболизируется до бензальдегид CYP, а не алкогольдегидрогеназа;[3] однако это убеждение не кажется универсальным.[4][5] Бензальдегид, в свою очередь, метаболизируется до бензойная кислота, в первую очередь митохондриальным альдегиддегидрогеназа-2 (ALDH-2), тогда как только небольшой процент метаболизируется цитозольным ALDH-1.[5]

Бензойная кислота метаболизируется до бензоилглюкуронида или гиппуровая кислота.[4][6] Бензоилглюкуронид образуется в результате реакции бензойной кислоты с глюкуроновой кислотой, на которую приходится 10–20% элиминирования бензойной кислоты. Гиппуровая кислота также известна как бензоилглицин и производится из бензойной кислоты в две стадии: первая бензойная кислота превращается в бензоил-КоА ферментом бензоил-КоА-синтазой; затем бензоил-КоА превращается в гиппуровую кислоту бензоил-КоА: глицин-N-ацилтрансферазой.[7] Гиппуровая кислота является основным метаболитом толуола в моче.[4]

Толуоловый метаболизм.png

Гидроксилирование кольца до крезолов - второстепенный путь метаболизма толуола. Большая часть крезола выводится с мочой в неизмененном виде; однако некоторые п-крезол и о-крезол выводится в виде конъюгата. Исследования на крысах показали, что п-крезол в первую очередь конъюгирован с глюкуронидом с образованием п-крезилглюкуронида, хотя это может быть неприменимо к людям.[8] о-крезол, по-видимому, выводится в основном в неизмененном виде с мочой или в виде конъюгата глюкуронида или сульфата.[9] Похоже, есть некоторые споры о том, м-крезол производится как метаболит толуола или нет.[4][10]

Толуол в cresols.png

Влияние окружающей среды

Когда происходит воздействие толуола, обычно происходит одновременное воздействие нескольких других химических веществ.[4] Часто воздействие толуола происходит вместе с бензол и поскольку они в некоторой степени метаболизируются одними и теми же ферментами, относительные концентрации будут определять скорость их выведения.[4] Конечно, чем больше времени потребуется для удаления толуола, тем больше вреда он может причинить.

Курение и употребление алкоголя у людей, подвергшихся воздействию толуола, частично определяют выведение толуола. Исследования показали, что даже небольшое количество острого потребления этанола может значительно уменьшить распределение или выведение толуола из крови, что приведет к увеличению воздействия на ткани.[11] Другие исследования показали, что хроническое потребление этанола может усилить метаболизм толуола за счет индукции CYP2E1.[12] Было показано, что курение увеличивает скорость выведения толуола из организма, возможно, в результате индукции ферментов.[13]

Диета также может влиять на выведение толуола. Было показано, что как низкоуглеводная диета, так и голодание индуцируют CYP2E1 и, как результат, ускоряют метаболизм толуола.[12] Низкобелковая диета может снизить общее содержание CYP и тем самым снизить скорость выведения препарата.[12]

Мера воздействия

Гиппуровая кислота долгое время использовался как индикатор воздействия толуола;[14] однако, похоже, есть некоторые сомнения в его достоверности.[15] Человек производит значительное количество эндогенной гиппуровой кислоты; который показывает межиндивидуальные и внутрииндивидуальные вариации под влиянием таких факторов, как диета, лечение, потребление алкоголя и т. д.[15] Это говорит о том, что гиппуровая кислота может быть ненадежным индикатором воздействия толуола.[15][16] Было высказано предположение, что гиппуровая кислота в моче, традиционный маркер воздействия толуола, просто недостаточно чувствительна, чтобы отделить подвергшихся воздействию от необработанных.[17] Это привело к исследованию других метаболитов как маркеров воздействия толуола.[16]

Мочевой о-крезол может быть более надежным для биомониторинга воздействия толуола, потому что, в отличие от гиппуровая кислота, о-крезол не обнаруживается на обнаруживаемых уровнях у необлученных субъектов.[16] о-крезол может быть менее чувствительным маркером воздействия толуола, чем гиппуровая кислота.[18] Выведение о-крезола может быть ненадежным методом измерения воздействия толуола, поскольку о-крезол составляет <1% от общего выведения толуола.[14]

Бензилмеркаптуровая кислота, второстепенный метаболит толуола, образуется из бензальдегид.[19] В последние годы исследования предложили использовать мочевые бензилмеркаптуровая кислота как лучший маркер воздействия толуола, потому что: он не обнаруживается у людей, не подвергавшихся воздействию; это более чувствительно, чем гиппуровая кислота при низких концентрациях; на него не влияет еда или питье; он может обнаруживать воздействие толуола примерно до 15 промилле; и это показывает лучше количественный отношения с толуолом, чем гиппуровая кислота или же о-крезол.[20][21]

Последствия длительного воздействия

Серьезные неблагоприятные поведенческие эффекты часто связаны с хроническим профессиональным воздействием. [22] и злоупотребление толуолом, связанное с преднамеренным вдыхание растворителей.[23] Длительное воздействие толуола часто связано с такими эффектами, как: психоорганический синдром;[24] зрительный вызванный потенциал (VEP) отклонение от нормы;[24] токсичный полинейропатия, мозжечок, познавательный, и пирамидные дисфункции;[23][24] атрофия зрительного нерва; нарушения слуха[25][26] и поражения головного мозга.[23]

Нейротоксические эффекты длительного использования (в частности, повторные изъятия ) толуола может вызвать постуральный тремор за счет подавления Рецепторы ГАМК в пределах кора мозжечка.[23] Лечение с ГАМК агонисты, такие как бензодиазепины обеспечивают некоторое облегчение от тремора, вызванного толуолом, и атаксия.[23] Альтернативой медикаментозному лечению является вентральное промежуточное ядро ​​(vim) таламотомия.[23] Тремор, связанный с неправильным употреблением толуола, кажется не временным симптомом, а необратимым и прогрессирующим симптомом, который продолжается после прекращения злоупотребления растворителем.[23]

Есть некоторые свидетельства того, что воздействие толуола на низком уровне может вызвать нарушение дифференциации астроцит клетки-предшественники.[27] Это не представляет большой опасности для взрослых; однако воздействие толуола на беременных женщин на критических стадиях развития плода может вызвать серьезные нарушения в развитии нейронов.[27]

Рекомендации

  1. ^ а б c Шоу, М; Лу Т; Krausz KW; Сай Й; Ян Т; Корзеква К.Р .; Гонсалес Ф.Дж.; Гельбоин HV (2000-04-14). «Использование ингибирующих моноклональных антител для оценки вклада цитохромов P450 в метаболизм лекарственных средств человека». Европейский журнал фармакологии. 394 (2–3): 199–209. Дои:10.1016 / S0014-2999 (00) 00079-0. PMID  10771285.
  2. ^ а б c Накадзима, Т; Ван РС; Elovaara E; Гонсалес Ф.Дж.; Gelboin HV; Raunio H; Пелконен О; Vainio H; Аояма Т (1997-02-07). «Метаболизм толуола с помощью экспрессируемого кДНК цитохрома печени человека P450». Биохимическая фармакология. 53 (3): 271–7. Дои:10.1016 / S0006-2952 (96) 00652-1. PMID  9065730.
  3. ^ Chapman, DE; Мур Т.Дж.; Michener SR; Powis G (ноябрь – декабрь 1990 г.). «Метаболизм и ковалентное связывание [14C] толуола микросомальными фракциями печени человека и крысы и срезами печени». Метаболизм и утилизация лекарств. 18 (6): 929–36. PMID  1981539.
  4. ^ а б c d е ж Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний (Сентябрь 2000 г.). Токсикологический профиль толуола. Атланта, GA: Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний. OCLC  47129207.
  5. ^ а б Кавамото, Т.; Matsuno K; Kodama Y; Мурата К; Мацуда С. (сентябрь – октябрь 1994 г.). «Полиморфизм ALDH2 и биологический мониторинг толуола». Архивы гигиены окружающей среды. 49 (5): 332–6. Дои:10.1080/00039896.1994.9954983. PMID  7944563.
  6. ^ Всемирная организация здоровья (1985). Критерии гигиены окружающей среды № 52 (толуол). Женева: Всемирная организация здоровья. ISBN  978-92-4-154192-3.
  7. ^ Грегус, Z; Фекете Т; Halászi E; Клаассен CD (июнь 1996 г.). «Липоевая кислота ухудшает конъюгацию глицина с бензойной кислотой и почечную экскрецию бензоилглицина». Метаболизм и утилизация лекарств. 24 (6): 682–8. PMID  8781786.
  8. ^ Lesaffer G, De Smet R, D'Heuvaert T, Belpaire FM, Lameire N, Vanholder R (октябрь 2003 г.). «Сравнительная кинетика п-крезола уремического токсина по сравнению с креатинином у крыс с почечной недостаточностью и без». Kidney International. 64 (4): 1365–73. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2003.00228.x. PMID  12969155.
  9. ^ Уилкинс-Хауг, Л. (февраль 1997 г.). «Обновление тератогена: толуол». Тератология. 55 (2): 145–51. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9926 (199702) 55: 2 <145 :: AID-TERA5> 3.0.CO; 2-2. PMID  9143096.
  10. ^ Тассаниакул, З; Биркетт DJ; Эдвардс JW; Veronese ME; Tassaneeyakul W; Tukey RH; Горняки JO (январь 1996 г.). «Специфичность изоформы цитохрома Р450 человека в региоселективном метаболизме толуола и о-, м- и п-ксилола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 276 (1): 101–8. PMID  8558417.
  11. ^ Валлен, М; Näslund PH; Nordqvist MB (декабрь 1984 г.). «Влияние этанола на кинетику толуола в человеке». Токсикология и прикладная фармакология. 76 (3): 414–9. Дои:10.1016 / 0041-008X (84) 90345-4. PMID  6506069.
  12. ^ а б c Накадзима, Т; Ван РС; Мураяма Н (1993). «Иммунохимическая оценка влияния пищевых, физиологических и экологических факторов на метаболизм толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды. 65 (1 приложение): S127–30. Дои:10.1007 / BF00381323. PMID  8406908.
  13. ^ Hjelm, EW; Näslund PH; Валлен М. (1988). «Влияние курения сигарет на токсикокинетику толуола у человека». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды. 25 (2): 155–63. Дои:10.1080/15287398809531197. PMID  3172270.
  14. ^ а б Дуйду, Й; Süzen S; Erdem N; Uysal H; Вурал N (июль 1999 г.). «Валидация гиппуровой кислоты как биомаркера воздействия толуола». Бюллетень загрязнения окружающей среды и токсикологии. 63 (1): 1–8. Дои:10.1007 / s001289900940. PMID  10423476.
  15. ^ а б c Ангерер, Дж (1985). «Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XII. Выведение O-крезола после воздействия толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды. 56 (4): 323–8. Дои:10.1007 / BF00405273. PMID  4066055.
  16. ^ а б c Angerer, J; Кремер А (1997). «Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XVI. Окружающий и биологический мониторинг рабочих, подвергающихся воздействию толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды. 69 (2): 91–6. Дои:10.1007 / s004200050121. PMID  9001914.
  17. ^ Иноуэ, О; Сейджи К; Watanabe T; Nakatsuka H; Джин Си; Liu SJ; Икеда М (1993). «Влияние курения и питья на экскрецию гиппуровой кислоты среди рабочих, подвергшихся воздействию толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды. 64 (6): 425–30. Дои:10.1007 / BF00517948. PMID  8458658.
  18. ^ Иноуэ, О; Сейджи К; Watanabe T; Чен З; Хуанг МО; Сюй XP; Цяо X; Икеда М (май 1994 г.). «Влияние курения и употребления алкоголя на экскрецию о-крезола с мочой после профессионального воздействия паров толуола среди китайских рабочих». Американский журнал промышленной медицины. 25 (5): 697–708. Дои:10.1002 / ajim.4700250509. PMID  8030640.
  19. ^ Laham, S; Потвин М (1987). «Биологическое преобразование бензальдегида в бензилмеркаптуровую кислоту у крыс Sprague-Dawley». Лекарственная и химическая токсикология. 10 (3–4): 209–25. Дои:10.3109/01480548709042983. PMID  3428183.
  20. ^ Иноуэ, О; Канно Э; Kasai K; Ukai H; Окамото S; Икеда М (2004-03-01). «Бензилмеркаптуровая кислота превосходит гиппуровую кислоту и о-крезол в качестве мочевого маркера профессионального воздействия толуола». Письма токсикологии. 147 (2): 177–86. Дои:10.1016 / j.toxlet.2003.11.003. PMID  14757321.
  21. ^ Иноуэ, О; Канно Э; Юса Т; Kakizaki M; Ukai H; Окамото S; Higashikawa K; Икеда М (июнь 2002 г.). «Бензилмеркаптуровая кислота в моче как маркер профессионального воздействия толуола». Международный архив гигиены труда и окружающей среды. 75 (5): 341–7. Дои:10.1007 / s00420-002-0322-8. PMID  11981673.
  22. ^ Фельдман Р.Г., Ратнер М.Х., Птак Т. (май 1999 г.). «Хроническая токсическая энцефалопатия у художника, подвергшегося воздействию смешанных растворителей». Environ Health Perspect. 107 (5): 417–22. Дои:10.1289 / ehp.99107417. ЧВК  1566426. PMID  10210698.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  23. ^ а б c d е ж грамм Мияги, Й; Шима Ф; Ishido K; Ясутакэ Т; Камикаседа К. (июнь 1999 г.). «Тремор, вызванный злоупотреблением толуолом, успешно лечится таламотомией по Вим». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 66 (6): 794–6. Дои:10.1136 / jnnp.66.6.794. ЧВК  1736379. PMID  10329759.
  24. ^ а б c Городской, П; Лукаш Э; Pelclová D; и другие. (2003). «Неврологическое и нейрофизиологическое наблюдение за рабочими с тяжелым хроническим воздействием толуола». Нейротоксичность. P25 (s130).
  25. ^ Шепер, Михаэль; Сибер, Андреас; ван Триэль, Кристоф (01.01.2008). «Влияние толуола и шума на пороги слуха: оценка, основанная на многократных измерениях в немецкой полиграфической промышленности». Международный журнал медицины труда и гигиены окружающей среды. 21 (3): 191–200. Дои:10.2478 / v10001-008-0030-z. ISSN  1896-494X. PMID  19042192.
  26. ^ Йылмаз, Омер Хинк; Кос, Мехмет; Бастурк, Арзу; Кешичи, Гулин Гекчен; Унлу, Ильхан (01.11.2014). «Сравнение воздействия растворителей и шума на слух, вместе и по отдельности». Шум и здоровье. 16 (73): 410–5. Дои:10.4103/1463-1741.144422. ISSN  1463-1741. PMID  25387537.
  27. ^ а б Ямагути, H; Kidachi Y; Рёяма К. (май – июнь 2002 г.). «Толуол в экологически значимых низких уровнях нарушает дифференциацию клеток-предшественников астроцитов». Архивы гигиены окружающей среды. 57 (3): 232–8. Дои:10.1080/00039890209602942. PMID  12507177.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы