Ингибитор CETP - CETP inhibitor - Wikipedia

Ингибитор CETP
Класс препарата
Идентификаторы класса
ИспользоватьНет по состоянию на 2017 год
Биологическая мишеньБелок-переносчик холестерина
В Викиданных

А Ингибитор CETP является членом класса лекарств, подавляющих белок-переносчик холестеринэфира (CETP).[1][2][3][4] Они предназначены для снижения риска атеросклероз (а сердечно-сосудистые заболевания ) за счет повышения уровня липидов в крови. Однако по крайней мере три препарата этого класса не принесли пользы.[5]

Типы

Эти препараты, как правило, не прошли клинические испытания, вызывая заметное увеличение смертности (торцетрапиб ) или отсутствие значимого клинического улучшения, несмотря на повышение ЛПВП (дальцетрапиб, эвацетрапиб ).

Не удалось:

  • Торцетрапиб, потерпел неудачу в 2006 году из-за чрезмерного количества смертей в клинических испытаниях фазы III.
  • Дальцетрапиб, разработка остановилась в мае 2012 года, когда испытания фазы III не продемонстрировали клинически значимой эффективности.[6]
  • Эвацетрапиб, разработка прекращена в 2015 году из-за недостаточной эффективности.[7]
  • Обицетрапиб (TA-8995, AMG-899), результаты фазы II сообщены в 2015 году,[8] снято с производства в 2017 году[9]

Успешно:

  • Анацетрапиб. В 2017 году испытание REVEAL, в котором приняли участие более 30 000 участников, показало умеренную пользу от добавления анацетрапиб к терапии статинами.[10] Несмотря на успешное испытание, Merck остановил разработку препарата.[11]

Механизм

Препараты этого класса существенно увеличиваются HDL («хороший холестерин»), ниже ЛПНП («плохой холестерин») и улучшают обратный транспорт холестерина.

Ингибиторы CETP подавляют белок-переносчик холестеринэфира (CETP), который обычно переносит холестерин из Холестерин HDL к очень низкая плотность или же липопротеины низкой плотности (ЛПОНП или ЛПНП). Ингибирование этого процесса приводит к повышению уровня ЛПВП и снижению уровня ЛПНП.[12] Ингибиторы CETP не снижают уровень смертности, сердечного приступа или инсульта у пациентов, уже принимающих статины.[13]

Фармакогеномика

В 2015 году фармакогеномное субисследование клинического исследования dal-OUTCOMES с участием 5749 человек выявило генетический вариант в гене ADCY9, который модулирует ответ на дальцетрапиб. У пациентов с генотипом rs1967309 «AA» наблюдалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий в группе дальцетрапиба, тогда как у лиц, не являющихся носителями, был повышенный риск.[14] Эффективность дальцетрапиба в генетической подгруппе в настоящее время изучается в исследовании dal-GenE.[15]

Химические структуры

Рекомендации

  1. ^ Высокий AR (март 2007 г.). «Ингибиторы CETP для повышения уровня холестерина ЛПВП». N. Engl. J. Med. 356 (13): 1364–6. Дои:10.1056 / NEJMe078029. PMID  17387130.
  2. ^ Joy TR, Hegele RA (август 2008 г.). «Неудача торцетрапиба: что мы узнали?». Br. J. Pharmacol. 154 (7): 1379–81. Дои:10.1038 / bjp.2008.248. ЧВК  2492099. PMID  18536741.
  3. ^ Реннингс А.Дж., Сталенхёф А.Ф. (октябрь 2008 г.). «JTT-705: есть ли будущее у ингибитора CETP после торцетрапиба?». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 17 (10): 1589–97. Дои:10.1517/13543784.17.10.1589. PMID  18808319.
  4. ^ Кармен Драхл (февраль 2012 г.). "Ставка на холестерин". Новости химии и машиностроения. 90 (8): 13–20.
  5. ^ Филиппатос, ТД; Кей, А; Элизаф, MS (29 сентября 2017 г.). «Анацетрапиб, новый ингибитор CETP: новый инструмент для лечения дислипидемий?». Болезни. 5 (4): 21. Дои:10.3390 / болезни5040021. ЧВК  5750532. PMID  28961179.
  6. ^ Ларри Хастен (май 2012 г.). «Рош прекращает разработку ингибитора СЕТР дальцетрапиба». Forbes.
  7. ^ «Lilly прекращает разработку эвацетрапиба для лечения атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания с высоким риском». 12 октября 2015 г.
  8. ^ Ховинг, Дж. Кейс; Kastelein, Джон Дж. П.; Ван Девентер, Сандер Дж. Х .; Раунд, Патрик; Форд, Джон; Салехин, датский; Рейдер, Дэниел Дж; Брюэр, Х. Брайан; Бартер, Филип Дж (2015). «Ингибирование белка-переносчика эфира холестерина с помощью TA-8995 у пациентов с легкой дислипидемией (TULIP): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцет. 386 (9992): 452–60. Дои:10.1016 / S0140-6736 (15) 60158-1. HDL:1887/117246. PMID  26047975.
  9. ^ «Заметные провалы лекарств в 2017 году». Новости химии и машиностроения. 95 (48). 4 декабря 2017 г.
  10. ^ Боумен Л., Хоупвелл Дж. К., Чен Ф, Валлендсус К., Стивенс В., Коллинз Р., Вивиотт С. Д., Кэннон С. П., Браунвальд Е., Сэммонс Е., Ландрей М. Дж. (Сентябрь 2017 г.). «Эффекты анацетрапиба у пациентов с атеросклеротическим заболеванием сосудов». Медицинский журнал Новой Англии. 377 (13): 1217–1227. Дои:10.1056 / NEJMoa1706444. PMID  28847206.
  11. ^ «Merck предоставляет обновленную информацию о программе разработки анацетрапиба». Merck.com. 11 октября 2017 г.. Получено 4 января, 2018.
  12. ^ Барковский RS, Фришман WH (май 2018 г.). «Метаболизм ЛПВП и ингибирование СЕТР». Cardiol Rev. 16 (3): 154–62. Дои:10.1097 / CRD.0b013e31816a3b60. PMID  18414186.
  13. ^ Кин Д., Прайс С., Шун-Шин М.Дж., Фрэнсис Д.П. (июль 2014 г.). «Влияние на сердечно-сосудистый риск лечения липопротеинами высокой плотности ниацином, фибратами и ингибиторами CETP: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с участием 117 411 пациентов». BMJ (под ред. Клинических исследований). 349: g4379. Дои:10.1136 / bmj.g4379. ЧВК  4103514. PMID  25038074.
  14. ^ Тардиф, Жан-Клод; Реом, Эрик; Лемье Перро, Луи-Филипп; Грегуар, Жан С .; Фероз Зада, Яссамин; Асселин, Жеральдин; Провост, Сильви; Бардади, Амина; Райндс, Дэвид (2015-04-01). «Фармакогеномные детерминанты сердечно-сосудистых эффектов дальцетрапиба». Обращение: сердечно-сосудистая генетика. 8 (2): 372–382. Дои:10.1161 / CIRCGENETICS.114.000663. ISSN  1942-3268. PMID  25583994.
  15. ^ «Эффект дальцетрапиба по сравнению с плацебо на риск сердечно-сосудистых заболеваний в генетически определенной популяции с недавним ACS - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2016-12-02.