Лапаквистат - Lapaquistat

Лапаквистат
Lapaquistat.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC31ЧАС39ClN2О8
Молярная масса603.11 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Лапаквистат (ТАК-475) это холестерин -снижение кандидата в наркотики, от которых отказались до того, как они поступили на рынок.

В отличие от статины, которые подавляют ГМГ-КоА редуктаза, метаболиты лапаквистата ингибируют скваленсинтаза, который находится ниже по течению в синтезе холестерина. Есть надежда, что побочные эффекты можно уменьшить, не нарушая мевалонатный путь, который важен для других биохимических молекул, помимо холестерина. Однако появляется все больше доказательств того, что статины (которые ингибируют мевалонатный путь) могут быть клинически полезными потому что они влияют на эти другие молекулы (включая белок пренилирование ).[1]

28 марта 2008 г. компания Takeda остановила дальнейшую разработку лапаквистата.[2] Хотя препарат эффективен для снижения холестерина липопротеидов низкой плотности дозозависимым образом, разработка препарата была прекращена из-за наблюдений в клинических испытаниях, которые могли вызвать повреждение печени в испытательных группах с высокими дозами.[3] Данные из нокаутирующая мышь исследования показывают, что накопление высоких уровней метаболического субстрата скваленсинтазы и его производных объясняет токсичность ингибиторов скваленсинтазы для печени,[4] и усилия по уменьшению этого накопления субстрата, вероятно, будут необходимы для клинического успеха ингибитора скваленсинтазы. [5]

Рекомендации

  1. ^ Гринвуд Дж., Штейнман Л., Замвил С.С. (май 2006 г.). «Статинотерапия и аутоиммунные заболевания: от пренилирования белков до иммуномодуляции». Nat. Преп. Иммунол. 6 (5): 358–70. Дои:10.1038 / nri1839. ЧВК  3842637. PMID  16639429.
  2. ^ Пресс-релиз Takeda Pharmaceutical Company Limited - прекращение разработки TAK-475, соединения для лечения гиперхолестеринемии
  3. ^ Штейн, Эван; и другие. (25 апреля 2011 г.). «Лапаквистат ацетат, разработка ингибитора скваленсинтазы для лечения гиперхолестеринемии». Тираж. 123 (18): 1974–1985. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.975284. PMID  21518985.
  4. ^ Нагашима S; Ягю H; Tozawa R; Tazoe F; Takahashi M; Китамин Т; и другие. (2015). «Снижение уровня холестерина в плазме и временная дисфункция печени у мышей, лишенных скваленсинтазы в печени». J Lipid Res. 56 (5): 998–1005. Дои:10.1194 / мл. M057406. ЧВК  4409289. PMID  25755092.
  5. ^ Wasko BM, Smits JP, Shull LW, Wiemer DF, Hohl RJ (2011). «Новый бисфосфонатный ингибитор скваленсинтазы в сочетании со статином или азотистым бисфосфонатом in vitro». J Lipid Res. 52 (11): 1957–64. Дои:10.1194 / мл. M016089. ЧВК  3196227. PMID  21903868.

дальнейшее чтение

  • Дэвидсон MH (январь 2007 г.). «Ингибирование скваленсинтазы: новая цель для лечения дислипидемии». Карр Атеросклер Представитель. 9 (1): 78–80. Дои:10.1007 / BF02693932. PMID  17169251. S2CID  28176904.