Домен смерти - Death domain

Домен смерти
PDB 1ddf EBI.jpg
Структура домена гибели Fas (APO-1 / CD95).[1]
Идентификаторы
СимволСмерть
PfamPF00531
ИнтерПроIPR000488
УМНАЯСМЕРТЬ
PROSITEPDOC50017
SCOP21ddf / Объем / СУПФАМ
CDDcd01670

В область смерти (DD) это белок модуль взаимодействия, состоящий из шести альфа-спирали. DD - это подкласс белков мотив известный как загон смерти и связан по последовательности и структуре с эффекторным доменом смерти (DED ) и домен рекрутирования каспаз (КАРТА ), которые работают аналогичным образом и демонстрируют аналогичные свойства взаимодействия.[2] DD связываются друг с другом, образуя олигомеры. У млекопитающих имеется множество разнообразных DD-содержащих белков.[3] Внутри этих белков домены DD могут быть найдены в сочетании с другими доменами, включая CARD, DED, Анкирин повторяет, каспаза -подобные складки, киназа домены, лейциновые молнии, богатые лейцином повторы (LRR), TIR-домены и ZU5-домены.[4]

Некоторые DD-содержащие белки участвуют в регуляции апоптоз и воспаление через их активацию каспасы и NF-κB, который обычно включает взаимодействие с TNF (фактор некроза опухоли) цитокиновые рецепторы.[5][6] У людей восемь из более чем 30 известных рецепторов TNF содержат DD в своих цитоплазматических хвостах; некоторые из этих рецепторов TNF используют активацию каспазы в качестве сигнального механизма. DD опосредует самоассоциацию этих рецепторов, тем самым давая сигнал последующим событиям, которые приводят к апоптозу. Другие DD-содержащие белки, такие как анкирин, MyD88 и шарик, вероятно, не принимают непосредственного участия в передаче сигналов клеточной смерти. DD-содержащие белки также связаны с врожденный иммунитет, общаясь с Толл-подобные рецепторы через двусторонние адаптерные белки, такие как MyD88.[7]

Суперсемейство DD - одно из крупнейших и наиболее изученных суперсемейств доменов. В настоящее время оно включает четыре подсемейства: подсемейство домена смерти (DD), подсемейство домена эффектора смерти (DED), подсемейство домена рекрутирования каспаз (CARD) и подсемейство домена пирина (PYD). Эти белки эволюционно консервативны у многих многоклеточных организмов, таких как млекопитающие, дрозофила и C. elegans.[8]Основываясь на анализе генома, в геноме человека имеется 32 DD, 7 DED, 28 CARD и 19 PYD.[9]

Из-за большого размера суперсемейства белков семейства доменов смерти некоторые белки доменов смерти могут играть роль в развитии рака и многих других инфекций через несколько семейств DD-белков и специфические изменения генов, которые имеют нижележащую функцию, вызывая апоптоз клеток. Многие из этих изменений происходят в генах, кодирующих медиаторы апоптоза или некроптоза, потенциально способствуя развитию устойчивости к гибели клеток, что является важным признаком рака. Многие виды рака содержат онкоген, который препятствует тому, чтобы комплекс MHC на поверхности клетки представлял антигены иммунным клеткам. Многие из этих злокачественных новообразований имеют подгруппу случаев, содержащих геномные изменения в компонентах внутренних или внешних путей гибели клеток, включая амплификацию и сверхэкспрессию Fas-ассоциированного домена смерти (FADD) и ингибитора белков апоптоза (IAP), а также мутации. в генах, кодирующих каспазы. Одним из примеров этого является плоскоклеточный рак головы и шеи. (HNSCC) Плоскоклеточный рак головы и шеи относится к числу видов рака с самой высокой частотой нарушения регуляции генов, кодирующих компоненты пути клеточной смерти, при этом почти в половине всех случаев наблюдаются такие геномные изменения.[10]

Помимо рака, нарушение регуляции передачи сигналов белка рецептора смерти и рекрутирование домена смерти влияет на многие другие заболевания человека. Примечательно, что домен смерти Fas может иметь мутации, которые приводят к аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому, раку легких и плоскоклеточной карциноме.[11] Нарушение передачи сигналов Fas может привести к нарушению функции индуцирующего смерть сигнального комплекса (DISC).

В частности, при ALPS апоптоз клеток, который происходит через путь CD95, трансмембранного белка, имеет жизненно важное значение для контроля пролиферации активированных лимфоцитов и регулирует гомеостаз лимфоцитов. Примечательно, что двухточечная мутация, возникающая в сайтах A1009G, E256G, может вызывать дефект в путях апоптоза у людей с ALPS (Peters, 1999). У большинства пациентов с ALPS есть мутации в гене Fas, и более 70 мутаций были картированы в его внутриклеточном DD.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хуанг Б., Эберштадт М., Олейничак Е.Т., Медоуз Р.П., Фесик С.В. (1996). «Структура ЯМР и мутагенез домена смерти Fas (APO-1 / CD95)». Природа. 384 (6610): 638–41. Bibcode:1996Натура.384..638H. Дои:10.1038 / 384638a0. PMID  8967952. S2CID  2492303.
  2. ^ Вебер CH, Винченц C (август 2001 г.). «Суперсемейство домена смерти: сказка о двух интерфейсах?». Trends Biochem. Наука. 26 (8): 475–81. Дои:10.1016 / S0968-0004 (01) 01905-3. PMID  11504623.
  3. ^ Файнштейн Э, Кимчи А., Уоллах Д., Болдин М., Варфоломеев Э. (сентябрь 1995 г.). «Домен смерти: модуль, разделяемый белками с различными клеточными функциями». Trends Biochem. Наука. 20 (9): 342–4. Дои:10.1016 / S0968-0004 (00) 89070-2. PMID  7482697.
  4. ^ Рид Дж. К., Доктор К. С., Годзик А. (июнь 2004 г.). «Домены апоптоза: перспектива геномики». Sci. STKE. 2004 (239): re9. Дои:10.1126 / stke.2392004re9. PMID  15226512. S2CID  40047696.
  5. ^ Ваджант Х (2003). «Рецепторы смерти». Очерки Биохимии. 39: 53–71. Дои:10.1042 / bse0390053. PMID  14585074.
  6. ^ Бхардвадж А., Аггарвал ББ (сентябрь 2003 г.). «Рецепторно-опосредованная хореография жизни и смерти». J. Clin. Иммунол. 23 (5): 317–32. Дои:10.1023 / А: 1025319031417. PMID  14601641. S2CID  9856850.
  7. ^ О'Нил Л.А., Данн А., Эджебек М., Грей П., Джеффрис С., Витек С. (2003). «Mal и MyD88: адаптерные белки, участвующие в передаче сигнала с помощью Toll-подобных рецепторов». J. Endotoxin Res. 9 (1): 55–9. Дои:10.1179/096805103125001351. PMID  12691620.
  8. ^ Георгель П., Найца С., Капплер С., Феррандон Д. и др. (2001). «Иммунодефицит дрозофилы (IMD) - это белок домена смерти, который активирует антибактериальную защиту и может способствовать апоптозу». Клетка развития. 1 (4): 503–514. Дои:10.1016 / S1534-5807 (01) 00059-4. ISSN  1534-5807. PMID  11703941.
  9. ^ а б Пак ХХ, Ло Ю.К., Лин СК, Ван Л., Ян Дж.К., Ву Х. (2007). «Суперсемейство домена смерти во внутриклеточной передаче сигналов апоптоза и воспаления». Ежегодный обзор иммунологии. 25: 561–86. Дои:10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141656. ЧВК  2904440. PMID  17201679.
  10. ^ Дерахшан А., Чен З., Ван Вэйс С. (2017). «Терапевтический ингибитор малых молекул-мишеней апоптоза белков при раке с нарушением регуляции внешних и внутренних путей гибели клеток». Клинические исследования рака. 23 (6): 1379–1387. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2172. ЧВК  5354945. PMID  28039268.
  11. ^ "Краткое описание болезни". Death Domain.org. Получено 30 мая 2017.
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR000488