Аллостерический модулятор, отрицательный по рецепторам ГАМК - GABAA receptor negative allosteric modulator

А ГАМКА рецепторно-отрицательный аллостерический модулятор это отрицательный аллостерический модулятор (NAM) или ингибитор ГАМКА рецептор, а лиганд-управляемый ионный канал основных тормозящий нейротрансмиттер γ-аминомасляная кислота (ГАМК).[1][2] Они тесно связаны и похожи на ГАМКА антагонисты рецепторов.[1][2] Эффекты ГАМКА рецепторные NAM функционально противоположны таковым из ГАМКА рецептор-положительные аллостерические модуляторы (PAM) как бензодиазепины, барбитураты, и этиловый спирт (алкоголь ).[1][2] Неселективный ГАМКА рецепторные NAM могут вызывать множество эффектов, включая судороги, нейротоксичность, и беспокойство, среди прочего.[1][2]

Флумазенил это конкурентный антагонист из бензодиазепин сайт ГАМКА рецептор и, следовательно, является ГАМКА рецептор NAM своего рода.[1][3][4] Он используется для обратного передозировка бензодиазепинов.[3][4] Препарат может спровоцировать припадки в тех, у кого бензодиазепиновая зависимость.[5][6]

Селективные NAM (или "обратные агонисты ") из α5 подразделение -содержащий ГАМКА рецепторы, такие как басмисанил и α5Я, не обладают судорожным или анксиогенным действием, но вместо этого проявляют познавательный - и объем памяти -усиление или ноотропный -подобные эффекты.[7][8][9][10] Они находятся под следствием на предмет лечения когнитивные нарушения в таких условиях, как Синдром Дауна и шизофрения.[8][9][10] Кроме того, селективный α5 субъединица-содержащая ГАМКА рецептор NAMs L-655,708 и МРК-016 было обнаружено, что они производят быстродействующий антидепрессант эффекты на животных аналогичны эффектам Антагонист рецептора NMDA кетамин, и представляют интерес для потенциального лечения депрессия.[11][12][13] Дополнительный селективный α5 субъединица-содержащая ГАМКА рецепторные NAM включают PWZ-029, Ro4938581, и TB-21007.

Некоторые препараты показывают слабую ГАМКА рецепторная активность NAM как нецелевое действие что несет ответственность за нежелательные побочные эффекты подобно беспокойство, бессонница, и припадки. Примеры включают фторхинолон антибиотики подобно ципрофлоксацин,[14] β-лактамные антибиотики подобно пенициллин, цефтриаксон, и имипенем,[14][15] нестероидные антиандрогены подобно энзалутамид и апалутамид,[16] и антидепрессант бупропион.[17]

Другой ГАМКА NAM, в основном неселективные, включают: аментофлавон, Bemegride, билобалид, цикутоксин, дильдрин, FG-7142, фипронил, фторотил, иомазенил, лауданозин, линдан, энантотоксин, пентилентетразол, фенилсилатран, пикротоксин, радекинил, Ro15-4513, сармазенил, суритозол, тербекинил, тетраметилендисульфотетрамин (TETS) и ZK-93426 так же хорошо как эндогенный нейростероиды дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S), прегненолона сульфат, эпипрегнанолон, и изопрегнанолон. Немного встречающиеся в природе ГАМКА рецепторные NAM, такие как цикутоксин и пикротоксин, считаются токсины, а другие ГАМКА рецепторные NAM, такие как дильдрин, фипронил и TETS, используются в качестве пестициды (например., инсектициды, родентициды ), а также другие ГАМКА рецепторные NAM, такие как бемегрид, флуротил и пентилентетразол, используются в клинических целях.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Джонстон GA (2005). «Фармакология рецепторного канала ГАМК (А)». Curr. Pharm. Des. 11 (15): 1867–85. Дои:10.2174/1381612054021024. PMID  15974965.
  2. ^ а б c d Гарри Маевски (29 октября 2009 г.). Фармакология - Том I. Публикации EOLSS. С. 58–. ISBN  978-1-84826-180-8.
  3. ^ а б Хоффман Э.Дж., Уоррен Э.В. (сентябрь 1993 г.). «Флумазенил: антагонист бензодиазепинов». Clin Pharm. 12 (9): 641–56, викторина 699–701. PMID  8306565.
  4. ^ а б Голосовать С.Р., Боссе GM, Байер М.Дж., Хоффман-младший (февраль 1991 г.). «Флумазенил: новый антагонист бензодиазепинов». Энн Эмерг Мед. 20 (2): 181–8. Дои:10.1016 / s0196-0644 (05) 81219-3. PMID  1996802.
  5. ^ Спайви WH (1992). «Флумазенил и судороги: анализ 43 случаев». Clin Ther. 14 (2): 292–305. PMID  1611650.
  6. ^ Сегер Д.Л. (2004). «Флумазенил - лечение или токсин». J. Toxicol. Clin. Токсикол. 42 (2): 209–16. Дои:10.1081 / clt-120030946. PMID  15214628.
  7. ^ Мартин Л.Дж., Бонин Р.П., Орсер Б.А. (декабрь 2009 г.). «Физиологические свойства и терапевтический потенциал рецепторов альфа5-ГАМКА». Biochem. Soc. Транс. 37 (Pt 6): 1334–7. Дои:10.1042 / BST0371334. PMID  19909271.
  8. ^ а б Сох М.С., Линч Дж. В. (2015). «Селективные модуляторы α5-содержащих рецепторов ГАМКА и их терапевтическое значение» (PDF). Curr Drug Targets. 16 (7): 735–46. Дои:10.2174/1389450116666150309120235. PMID  25751008.
  9. ^ а б Рудольф У, Мёлер Х (2014). «Подтипы рецепторов GABAA: терапевтический потенциал при синдроме Дауна, аффективных расстройствах, шизофрении и аутизме». Анну. Rev. Pharmacol. Токсикол. 54: 483–507. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-011613-135947. ЧВК  3997216. PMID  24160694.
  10. ^ а б Гилл К.М., Грейс А.А. (2014). «Роль агонистов рецептора α5-ГАМКА в лечении когнитивных нарушений при шизофрении». Curr. Pharm. Des. 20 (31): 5069–76. Дои:10.2174/1381612819666131216114612. ЧВК  4074253. PMID  24345268.
  11. ^ Думан Р.С. (2018). «Кетамин и антидепрессанты быстрого действия: новая эра в борьбе с депрессией и суицидом». F1000Res. 7: 659. Дои:10.12688 / f1000research.14344.1. ЧВК  5968361. PMID  29899972.
  12. ^ Занос П., Томпсон С.М., Думан Р.С., Сарате, Калифорния, Гулд Т.Д. (март 2018 г.). «Конвергентные механизмы, лежащие в основе быстрого действия антидепрессантов». Препараты ЦНС. 32 (3): 197–227. Дои:10.1007 / s40263-018-0492-x. ЧВК  6005380. PMID  29516301.
  13. ^ Фишелл Дж., Ван Дайк А.М., Кварта М.Д., Легейтс Т.А., Томпсон С.М. (октябрь 2015 г.). «Быстрое антидепрессивное действие и восстановление возбуждающей синаптической силы после хронического стресса с помощью отрицательных модуляторов альфа5-содержащих рецепторов ГАМК». Нейропсихофармакология. 40 (11): 2499–509. Дои:10.1038 / npp.2015.112. ЧВК  4569955. PMID  25900119.
  14. ^ а б Норман Деланти (27 ноября 2001 г.). Судороги: медицинские причины и лечение. Springer Science & Business Media. С. 203–. ISBN  978-1-59259-094-0.
  15. ^ Амахин Д.В., Соболева Е.Б., Зайцев А.В. (май 2018). «Цефалоспориновые антибиотики являются слабыми блокаторами синаптической передачи, опосредованной рецептором ГАМК, в срезах головного мозга крысы». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 499 (4): 868–874. Дои:10.1016 / j.bbrc.2018.04.008. PMID  29625107.
  16. ^ Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, Arezzo JC, Powlin SS, Dinchuk JE, Balog A, Salvati ME, Attar RM, Gottardis MM (апрель 2011 г.). «Безопасность лекарств является препятствием на пути открытия и разработки новых антагонистов рецепторов андрогенов». Предстательная железа. 71 (5): 480–8. Дои:10.1002 / pros.21263. PMID  20878947.
  17. ^ Томпсон, Джереми М .; Паппу, Аниш; Пандхаре, Акаши; Янсен, Микаэла (2015). «Комплексная модуляция функции рецептора GABAA α1β2γ2 бупропионом». Биофизический журнал. 108 (2): 433a. Дои:10.1016 / j.bpj.2014.11.2366. ISSN  0006-3495.