Положительный аллостерический модулятор рецептора AMPA - AMPA receptor positive allosteric modulator

Не путать с Ампакин.
CX-516, один из самых ранних и прототипов AMPAR PAM. Это AMPAR PAM с низким уровнем воздействия.
Tulrampator (S-47445, CX-1632), более новый и мощный AMPAR PAM.

Положительные аллостерические модуляторы рецептора AMPA находятся положительные аллостерические модуляторы (PAM) AMPA рецептор (AMPR), тип ионотропный рецептор глутамата который помогает быстрее всего синаптический нейротрансмиссия в Центральная нервная система.[1]

Медицинские приложения

AMPAR PAM имеют познание - и объем памяти -улучшение и антидепрессант -подобные эффекты в доклинические модели, и имеют потенциальное медицинское применение при лечении когнитивные нарушения (например., когнитивные симптомы в шизофрения, легкие когнитивные нарушения ), слабоумие (например., Болезнь Альцгеймера ), депрессия, и по другим показаниям.[1][2] В широком смысле их можно разделить на потенциаторы с низким и сильным воздействием, при этом потенциаторы с высокой ударной нагрузкой способны обеспечить сравнительно более устойчивое увеличение активации AMPAR.[3] Однако высокоэффективные PAM AMPAR могут вызвать моторная координация сбои, судороги, и нейротоксичность при достаточно высоких дозах, аналогично ортостерический Активаторы AMPAR (т.е. активный / глутаматный сайт агонисты ).[2]

AMPAR - один из наиболее выраженных рецепторы в мозг, и отвечает за большинство быстрых возбуждающая аминокислота нейротрансмиссия в Центральная нервная система (ЦНС).[4] Учитывая широкое влияние AMPAR на ЦНС, выборочное нацеливание на AMPAR, вовлеченные в заболевание, затруднено, и считается, что глобальное усиление AMPAR может быть связано с недопустимым уровнем токсичность.[4][1] По этой причине было высказано сомнение в возможности использования активаторов AMPAR в медицине.[1] Однако низкие дозы активаторов AMPAR, тем не менее, могут быть полезными, и AMPAR PAM, которые, в отличие от агонистов, демонстрируют селективность в отношении субпопуляций AMPAR с различными композициями субъединиц, могут иметь больший потенциал для медицинского применения.[4][1]

Фармакология

AMPAR PAM связываются с одним или несколькими аллостерические сайты на комплекс AMPAR и потенцируют рецептор.[4] В отличие от активаторов AMPAR ортостерического (активного / глутаматного) сайта, иначе известных как агонисты AMPAR, AMPAR PAM только усиливают передачу сигналов AMPAR в присутствии глутамата и, следовательно, не активируют рецептор непосредственно / сами.[4] Более того, в то время как агонисты AMPAR активируют все AMPAR, AMPAR PAM могут проявлять селективность в отношении определенных субпопуляций AMPAR.[4] Это связано с тем, что AMPAR состоит из различных комбинаций различных субъединиц, а аллостерические сайты различаются в зависимости от различных комбинаций субъединиц.[4]

AMPAR PAM можно в общих чертах разделить на два типа в зависимости от их сайта связывания и влияния на активацию AMPAR: малое воздействие (тип I) и высокоэффективное воздействие (тип II).[5] AMPAR PAM с низким уровнем воздействия имеют следующие критерии:[5]

В то время как высокоэффективные AMPAR PAM имеют следующие критерии:[5]

  • Существенно изменить / увеличить полуширину fEPSP; и / или
  • Существенно связываются с сайтом циклотиазида в комплексе AMPAR; и
  • Вызвать экспрессию BDNF

AMPAR PAM с низким воздействием уменьшают дезактивацию AMPAR (закрытие канала), увеличивая синаптические токи, в то время как высокоэффективные PAM AMPAR уменьшают как дезактивацию, так и десенсибилизацию вместе, чтобы усилить и продлить синаптические токи.[3] Легкие AMPAR PAM имеют лишь незначительное влияние на токи AMPAR, тогда как сильнодействующие AMPAR PAM имеют эффекты, более похожие на эффекты агонистов AMPAR, и могут вызывать сильное усиление.[6][7] Подобно агонистам AMPAR, высокоэффективные PAM AMPAR могут вызывать судороги и нейротоксичность в достаточно высоких дозах.[2] И наоборот, у AMPAR PAM с низким уровнем воздействия мало побочные эффекты.[6]

Классы и перечень препаратов

По химическому строению

Есть несколько основных химические классы AMPAR PAM:[8][4]

Эти классы обладают различными свойствами, в том числе аллостерический сайт специфичность, потенция, влияние (то есть низкий по сравнению с высоким) и избирательность для популяций AMPAR, состоящих из разных подразделения.[8][4] Все биарилпропилсульфонамиды являются высокоэффективными ПАМ AMPAR, тогда как большинство ампакинов являются усилителями AMPAR с низким воздействием.[10] Биарилпропилсульфонамиды обладают высокой активностью, примерно в 1000 раз более активными, чем ампакины и циклотиазид.[10]

По удару

AMPAR PAM можно сгруппировать по их влиянию на активацию AMPAR:[5][3][11]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Ли К., Гудман Л., Фури С., Шенк С., Лейтч Б., Монтгомери Дж. М. (2016). Рецепторы AMPA как терапевтические мишени при неврологических расстройствах. Adv Protein Chem Struct Biol. Достижения в химии белков и структурной биологии. 103. С. 203–61. Дои:10.1016 / bs.apcsb.2015.10.004. ISBN  9780128047941. PMID  26920691.
  2. ^ а б c Ранганатан М., ДеМартинис Н., Хугенель Б., Годро Ф., Беднар М.М., Шаффер К.Л. и др. (Ноябрь 2017 г.). «Ослабление индуцированного кетамином нарушения вербального обучения и памяти у здоровых добровольцев с помощью усилителя рецептора AMPA PF-04958242». Молекулярная психиатрия. 22 (11): 1633–1640. Дои:10.1038 / mp.2017.6. PMID  28242871.
  3. ^ а б c Робертс Б.М., Холден Д.Е., Шаффер К.Л., Сеймур П.А., Меннити Ф.С., Шмидт С.Дж. и др. (Сентябрь 2010 г.). «Предотвращение нарушений рабочей памяти, вызванных кетамином, потенциаторами AMPA в модели когнитивной дисфункции на нечеловеческих приматах». Поведенческие исследования мозга. 212 (1): 41–8. Дои:10.1016 / j.bbr.2010.03.039. PMID  20347881.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Black MD (апрель 2005 г.). «Терапевтический потенциал положительных модуляторов AMPA и их связь с субъединицами рецептора AMPA. Обзор доклинических данных». Психофармакология. 179 (1): 154–63. Дои:10.1007 / s00213-004-2065-6. PMID  15672275.
  5. ^ а б c d США 9700596, Carmicahel ST, Clarkson AN, «Локально высвобождаемые факторы роста, способствующие восстановлению моторики после инсульта», опубликованный 21 июня 2017 г., передан регентам Калифорнийского университета. 
  6. ^ а б Лорье А. Р., Фанк Г. Д., Грир Дж. Дж. (Январь 2010 г.). «Индуцированное опиатами подавление активности подъязычного мотонейрона крысы и ее устранение с помощью терапии ампакином». PLOS ONE. 5 (1): e8766. Bibcode:2010PLoSO ... 5.8766L. Дои:10.1371 / journal.pone.0008766. ЧВК  2808240. PMID  20098731.
  7. ^ страна 20100069377, Simmons D, Lynch G, «Лечение женской сексуальной дисфункции соединениями, которые положительно модулируют рецепторы глутамата ampa-типа», присвоено Калифорнийскому университету. 
  8. ^ а б Froestl W, Muhs A, Pfeifer A (2012). «Когнитивные усилители (ноотропы). Часть 1: препараты, взаимодействующие с рецепторами». Журнал болезни Альцгеймера. 32 (4): 793–887. Дои:10.3233 / JAD-2012-121186. PMID  22886028.
  9. ^ Гудашева Т.А., Григорьев В.В., Колясникова К.Н., Замойский В.Л., Середенин С.Б. (ноябрь 2016 г.). «Нейропептид циклопролилглицин является эндогенным положительным модулятором рецепторов AMPA». Доклады. Биохимия и биофизика. 471 (1): 387–389. Дои:10,1134 / с160767291606003x. PMID  28058675.
  10. ^ а б Джордан GR (2007). Исследование функциональных эффектов двух новых ампакинов на ЦНС (Кандидатская диссертация). Эдинбургская медицинская школа. HDL:1842/1946.
  11. ^ Monti B, Contestabile A (июнь 2009 г.). «Препараты, улучшающие память: молекулярная перспектива». Мини-обзоры по медицинской химии. 9 (7): 769–81. Дои:10.2174/138955709788452621. PMID  19519502.