Сульфамат эстрадиола - Estradiol sulfamate

Сульфамат эстрадиола
Эстрадиола сульфамат.svg
Клинические данные
Другие именаE2MATE; Эстрадиол-3-O-сульфамат; (E2-SO2- (NH2); J995; ES-J995; ПГЛ-2; PGL-2001; ZK-190628; BLE-00084; 17β-Гидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-3-илсульфамат
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаИнгибитор стероидной сульфатазы
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада18 дней[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС25NО4S
Молярная масса351.46 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Сульфамат эстрадиола (E2MATE; кодовые названия развития J995, ПГЛ-2, PGL-2001, ZK-190628, другие), или эстрадиол-3-О-сульфамат, это стероид сульфатаза (СТС) ингибитор который находится в стадии разработки для лечения эндометриоз.[2][3][4][5] Это C3 сульфамат сложный эфир из эстрадиол, и первоначально считалось пролекарство эстрадиола.[3][4] Впервые препарат был синтезирован как ингибитор STS вместе с его окисленной версией эстроном 3-О-сульфамат (EMATE) в группе профессора Барри В. Л. Поттер в Университете Бата, Великобритания, работая вместе с профессором Майкл Дж. Рид в Имперском колледже в Лондоне и оказался очень эстрогенным у грызунов. Было показано, что такие эфиры арилсульфамата являются «первоклассными» высокоэффективными активными сайт-направленными необратимыми ингибиторами STS.[6] Считается, что соединения этого класса необратимо модифицируют остаток формилглицина в активном центре STS.[7] Препарат демонстрирует резко сниженную восприимчивость к метаболизм первого прохождения относительно эстрадиола и считается первым "мощный «Пролекарство эстрадиола еще предстоит открыть.[3][4][8] Он был клинически исследован на предмет возможного использования в качестве эстроген для показаний вроде гормональная контрацепция и менопаузальная гормональная терапия.[4][8] Однако эстрогенных эффектов у женщин он не показал.[4][8] Сильный неэстрогенный клинический ингибитор STS Иросустат (STX64 / 667-Coumate) был использован для изучения возможности того, что STS может быть ответственным за гидролиз сульфаматов эстрогена. Результаты убедительно продемонстрировали, что STS является ферментом, ответственным за удаление сульфамоильной группы из сульфаматов эстрогена и играет решающую роль в регулировании эстрогенности, связанной с этим классом лекарств.[9] Таким образом, ингибирование STS блокирует превращение E2MATE в эстрадиол и тем самым отменяет его эстрогенное действие у людей.[8] Иросустат завершила ряд клинических испытаний в онкологии в качестве ингибитора STS в настоящее время до фазы II.[7]

Было также обнаружено, что ингибирование STS является потенциально новым методом лечения эндометриоза.[10] После этого E2MATE был перепрофилирован как ингибитор STS для лечения эстроген-зависимые состояния подобно эндометриоз.[4][2] По состоянию на 2017 год E2MATE находится в II этап клинические испытания при эндометриозе.[2]

В отличие от эстрадиола и других эфиров эстрадиола, из-за своего уникального эфира сульфамата, E2MATE не гидролизованный во время первого прохода при пероральном приеме, и вместо этого может быть расколотый в эстрадиол системно.[3][4] Сам E2MATE не показывает близость для рецептор эстрогена или же эстрогенный Мероприятия in vitro, требующий гидролиза в эстрадиол для эстрогенности.[3][4] Соответственно, системная эффективность перорального E2MATE в качестве эстрогена у грызунов была повышена примерно в 100 раз по сравнению с пероральным эстрадиолом, тогда как его гепатотропный активность повышается лишь незначительно, примерно в 2–3 раза.[3][11] Таким образом, E2MATE практически не влияет на эстроген-модулируемые печень действует при пероральном приеме в типичных дозах, эквивалентных дозам эстрадиола, и ведет себя так же, как парентерально или же трансдермально вводили эстрадиол, тем самым сочетая преимущества трансдермального эстрадиола с удобством перорального приема.[3] Было установлено, что это происходит из-за связывания E2MATE с карбоангидраза II в эритроциты (красные кровяные тельца), что приводит к тому, что E2MATE быстро поглощается эритроцитами из крови воротная вена и обход печени во время первого прохода при пероральном введении.[8][12] После этого E2MATE медленно высвобождается из эритроцитов в обращение.[8][12] Определена рентгеновская кристаллическая структура EMATE в комплексе с карбоангидразой II.[13]

Однако было обнаружено, что E2MATE без предварительного гидролиза может быть превращен 17β-гидроксистероид дегидрогеназа в эстрон сульфамат (EMATE), аналогично превращению эстрадиола в эстрон.[8] Более того, EMATE является доминирующей фракцией в кровотоке, а EMATE является чрезвычайно мощным ингибитором STS.[8][14] В результате EMATE предотвращает биоактивацию самого себя и E2MATE в эстрон и эстрадиол, соответственно, что эффективно отменяет их эстрогенную активность у людей.[8] В отношении этих результатов, по словам Элджера и его коллег, «Несмотря на высокие уровни [E2MATE] и EMATE в кровотоке, у людей не были вызваны только незначительные уровни [эстрадиола] и никаких эстрогенных эффектов. [...] Кроме того, EMATE является мощным ингибитором STS. Из исследований эстрогенности очевидно, что это свойство ухудшает высвобождение эстрона и [эстрадиола] по-разному. Ингибирование STS у человека, вероятно, было механизмом очень длительного высокого [E2MATE] - и концентрации EMATE в эритроцитах по сравнению с более короткими начальными пиковыми значениями [эстрона] и [эстрадиола] в плазме ».[8] Таким образом, E2MATE и EMATE не эффективны в качестве эстрогенов у людей, и впоследствии исследователи разработали новый C17β. сульфонамид сложноэфирные пролекарства эстрадиола, такие как EC508, которые не могут быть преобразованы в соответствующие эквиваленты эстрона и не являются ингибиторами STS.[8]

СТС - это фермент который отвечает за трансформация гормонально неактивных стероидные сульфаты в их гормонально активные формы, например гидролиз эстрон сульфат в эстрон (который затем может быть преобразован в более мощный эстрадиол).[4] Ингибирование STS является основой для клинической разработки E2MATE при эндометриозе, поскольку STS выражается в эндометрий, и было обнаружено, что тяжесть эндометриоза коррелирует с экспрессией STS.[4] В клиническом исследовании было обнаружено, что E2MATE ингибирует активность STS эндометрия на 91% в пременопаузальный женщины, при этом уровень циркулирующего эстрадиола не изменился, что указывает на то, что E2MATE может иметь тканевый селективный антиэстрогенный эффекты в эндометрии.[4]

E2MATE быстро и почти полностью трансформируется, примерно на 90%, в EMATE в кишечник во время первого прохода при пероральном приеме у женщин.[1] EMATE и E2MATE почти полностью секвестрируются в эритроциты из воротной вены печени во время первого прохождения при пероральном введении, минуя печень.[1] Было обнаружено, что лечение 4 мг E2MATE перорально один раз в неделю приводит к очень высоким максимальным уровням E2MATE 152,1 нг / мл (152 100 пг / мл) и EMATE 2395 нг / мл (2395 000 пг / мл) у женщин.[1] Максимальные уровни E2MATE и EMATE достигаются примерно через 3,5-5,5 дней после приема дозы E2MATE.[1] Существует 4,0-кратное накопление E2MATE и 3,3-кратное накопление EMATE с непрерывным введением E2MATE относительно разовой дозы.[1] В биологический период полураспада Было установлено, что E2MATE при непрерывном введении составляет около 18 дней, а EMATE - около 16 дней у женщин.[1]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Pohl O, Bestel E, Gotteland JP (октябрь 2014 г.). «Синергетические эффекты E2MATE и норэтиндрона ацетата на ингибирование стероидной сульфатазы: рандомизированное клиническое исследование фазы I, подтверждающее принцип действия у женщин репродуктивного возраста». Репродукция науки. 21 (10): 1256–65. Дои:10.1177/1933719114522526. PMID  24604234.
  2. ^ а б c http://adisinsight.springer.com/drugs/800026648
  3. ^ а б c d е ж грамм Элгер В., Барт А., Хедден А., Реддерсен Г., Риттер П., Шнайдер Б., Цюхнер Дж., Краль Е., Мюллер К., Эттель М., Шварц С. (2001). «Сульфаматы эстрогенов: новый подход к пероральной терапии эстрогенами». Репрод. Fertil. Dev. 13 (4): 297–305. Дои:10.1071 / RD01029. PMID  11800168.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k Томас МП, Поттер BVL (2015). «О-сульфаматы эстрогенов и их аналоги: клинические ингибиторы стероидной сульфатазы с широким потенциалом». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 153: 160–9. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID  25843211.
  5. ^ Элгер В., Шварц С., Хедден А., Реддерсен Г., Шнайдер Б. (декабрь 1995 г.). «Сульфаматы различных эстрогенов являются пролекарствами с повышенной системной и пониженной эстрогенностью для печени при пероральном применении». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 55 (3–4): 395–403. Дои:10.1016/0960-0760(95)00214-6. PMID  8541236.
  6. ^ Томас МП, Поттер BVL (2015). «Открытие и развитие арил-О-сульфаматной составляющей для онкологии и женского здоровья». J Med Chem. 58: 7634–7658. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b00386. ЧВК  5159624. PMID  25992880.
  7. ^ а б Поттер, Барри В. Л. (2018). «ПУТИ СУЛЬФАТАЦИИ: Ингибирование стероидной сульфатазы с помощью арилсульфаматов: клинический прогресс, механизм и перспективы на будущее». Журнал молекулярной эндокринологии. 61 (2): T233 – T252. Дои:10.1530 / JME-18-0045. ISSN  1479-6813. PMID  29618488.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k Элгер В., Вирва Р., Ахмед Г., Мис Ф., Наир Х. Б., Сантамма Б., Килин З., Шнайдер Б., Мейстер Р., Шуберт Н., Никиш К. (2017). «Пролекарства эстрадиола (EP) для эффективного перорального лечения эстрогенами и отмены воздействия на функции печени, модулируемые эстрогеном». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 165 (Pt B): 305–311. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818.
  9. ^ Чандер С.К., Пурохит А., Ву LWL, Поттер BVL, Рид MJ (2004). «Роль стероидной сульфатазы в регулировании эстрогенности сульфаматов эстрогена». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 322: 217–222. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.07.108.
  10. ^ Пурохит А., Фузи Л., Бросенс ​​Дж., Приход Д., Фернандес М.С., Ву ЛВЛ, Поттер Б.В.Л., Рид М.Дж. (2008). «Ингибирование активности стероидсульфатазы в эндометриоидных имплантатах с помощью 667COUMATE: потенциальная новая терапия». Репродукция человека. 23: 290–297. Дои:10.1093 / humrep / dem308.
  11. ^ Элгер В., Пальме Г. Дж., Шварц С. (1998). «Новые сульфаматы эстрогена: новый подход к пероральной гормональной терапии». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 7 (4): 575–89. Дои:10.1517/13543784.7.4.575. PMID  15991994.
  12. ^ а б Ахмед Дж., Элджер В., Мис Ф, Наир Х. Б., Шнайдер Б., Вирва Р., Никиш К. (октябрь 2017 г.). «Дизайн пролекарства для улучшения всасывания при пероральном введении и уменьшения взаимодействия с печенью». Биоорг. Med. Chem. 25 (20): 5569–5575. Дои:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  13. ^ Аббат Ф., Винум Дж. Й., Поттер Б. В. Л, Казини А., Монтеро Дж. Л., Скоццафава А., Супуран С. (2004). «Ингибиторы карбоангидразы: рентгеновская кристаллографическая структура аддукта человеческого изофермента II с EMATE, двойным ингибитором углеангидразы и стероидсульфатазы». Биоорг Мед Хем Летт. 14: 231–234. Дои:10.1016 / j.bmcl.2003.09.064.
  14. ^ Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. С. 233–239. ISBN  978-3-642-60107-1.

внешняя ссылка